Interazioni tra agenti tossici:classificazione delle interazioni ed esempi (carbidopa / levodopa, ace inibitore e diuretico, Metotrexato / ac. folico....) - TOSSICOLOGIA -

Interazioni tra agenti tossici

Che cosa intendiamo per interazioni? Le interazioni, in tossicologia le abbiamo

accennate a proposito delle abitudini di vita, che possono influenzare la risposta

(l’impatto) di un agente tossico su……. e quindi possono influenzare anche la

risposta ad un determinato agente nocivo .

Tra queste abitudini di vita, ci possono essere : l’esposizione ad agenti presenti

nell’ambiente ( di vita o professionale), ci può essere la dieta (e quindi componenti -

molecole bioattive, che noi introduciamo attraverso la dieta) , assunzione di farmaci,

integratori etc.

Cosa intendiamo per interazione? Un interazione è quello che succede quando :

Esponendoci ad un determinato composto bioattivo, viene modificata l’azione di un altro

agente a cui noi siamo contestualmente esposti (nello stesso periodo di tempo).

Abbiamo già studiato questo concetto in farmacoterapia ,quando parlavamo di

“assunzione contemporanea” (simultanea)di 2 farmaci, ma ciò non vuol dire che

questi due farmaci necessariamente devono essere assunti nello stesso momento(nella

stessa compressa, nella stessa soluzione etc) ma che noi assumiamo nello stesso periodo

di tempo i 2 farmaci!

Lo stesso concetto vale in tossicologia e quindi: per parlare di interazione tra due o piu’

agenti , ci deve essere un ‘ esposizione (somministrazione) simultanea …cioè nello stesso

periodo di tempo.

Perché si studia in farmacoterapia, dove ci siamo riferiti all’assunzione contemporanea,

cioè nello stesso momento o in un periodo di tempo abbastanza ristretto?

In farmacoterapia lo abbiamo studiato perché esistono delle associazioni di farmaci

clinicamente vantaggiose, cioè: quando l’assunzione di 2 farmaci, permette di migliorare

la risposta farmacologica/terapeutica.

Ovviamente queste associazioni per essere clinicamente vantaggiose si devono basare su

presupposti .

Quali associazioni avete studiato?

Alcune delle piu’ comuni associazioni terapeutiche vantaggiose sono:

è levodopa- carbidopa

҉ La più comune : nel morbo di Parkinson si assiste ad una

neurodegenerazione delle cellule nervose dopaminergiche , per cui l obiettivo terapeutico

è quello di aumentare la concentrazione di Dopamina cerebrale. Non si puo’ usare

direttamente la Dopamina , come farmaco , perché viene metabolizzata perifericamente

ed è troppo polare per attraversare la BEE . Allora si preferisce utilizzare il precursore della

dopamina : la levodopa.

Anche la levodopa è polare , ma La levodopa è substrato di un trasportatore di

carrier

membrana ,un per gli amminoacidi neutri che consente alla molecola d

attraversare la BEE. In seguito a livello centrale L-Dopa è convertita in Dopamina ad opera

di una decarbossilasi ( la dopa decarbossilasi). Pero’ la levo-dopa ha un altro problema:

una biodisponibilità bassa,perché viene metabolizzata a livello periferico e anche a livello

della BEE, senza essere poter essere utilizzata dai neuroni.

Questo succede perchè la decarbossilasi degli amminoacidi è presente anche a livello

periferico (non soltanto nel neurone) , quindi la L-Dopa puo’ essere metabolizzata e

convertita in dopamina anche perifericamente e non nel SNC.Tutto cio’ comportava 2

problemi: effetti collaterali in periferia e una minor quantita’ di levo dopa

disponibile a livello centrale (circa il 70% è metabolizzato in periferia).

tutto ciò fu risolto associando alla L-dopa un inibitore della L-Dopa decarbossilasi.

A cosa serve l’associazione con carbidopa? L’associazione con carbidopa serve a

la biodisponibilà

migliorare della L-dopa , inibendo il metabolismo periferico o a livello

della BEE, tramite la somministrazione dell’inibitore dell’enzima che metabolizza la

levodopa, quindi impedendo il metabolismo della L-dopa a livello periferico. Ovviamente,

la carbidopa non attraversa la BEE , quindi funziona solo a livello periferico e non a livello

centrale altrimenti vanificheremmo il suo utilizzo.

Quindi, Questo è il caso di 2 farmaci assunti contemporaneamente in cui uno va a

migliorare la biodisponibiltà dell’altro.

҉ Paracetamolo e codeina è un’ associazione che si usa nella terapia del dolore. Il

paracetamolo è Analgesico antipiretico debole , con debole azione antinfiammatoria, il cui

meccanismo è probabilmente legato all inibizione delle cox. Invece la codeina è 1

oppioide, è sempre un analgesico, ma agisce sul sistema degli oppioidi, quindi in questo

caso abbiamo un effetto additivo tra i 2 farmaci ! perché entrambi i farmaci hanno un

effetto analgesico, ma agiscono su due sistemi completamente diversi, con meccanismi

completamente diversi: uno mediato “probabilmente” dalla cicloossigenasi COX e uno

mediato dai RECETTORE DEGLI OPPIOIDI. Ace inibitore e

҉ Nella terapia dell ipertensione , un’ associazione molto utilizzata è

diuretico (ci sono anche delle specialità con associazioni precostituite) : Ace-inibitore

hanno un effetto antiipertensivo, perche’ inibisce l’enzima “enzima di conversione dell

angiotensina” del sistema renina angiotensina. Anche i diuretici hanno un azione

antiipertensiva, ma agiscono su meccanismi diversi : abbassano la pressione perché

diminuiscono la quantità dei liquidi corporei .

Anche in questo caso: con l’ utilizzo di 2 farmaci che hanno stesso effetto farmacologico,

un effetto additivo.

ma meccanismi d’azione diversi, ottengo Ciò permette di usare dosi

più basse di entrambi i farmaci per avere lo stesso o un migliore effetto farmacologico e

minor effetti tossici.

҉ un altro esempio di associazione è quello che riguarda i cocktail degli

antineoplastici, soprattutto della prima generazione. Si tratta di farmaci citotossici

che aggrediscono la cellula con meccanismi di tipo diverso, cioè che hanno target diversi.

Ovviamente: Il limite di questi farmaci è la tossicità, e molto spesso si è costretti , a non

poter arrivare alla dose terapeuticamente utile, perché ad una certa dose compaiono

effetti tossici che ci impediscono di proseguire la terapia. L’associazione di questi farmaci

ci permettono di associare piu’ farmaci antineoplastici che agiscono con meccanismi d’

azione diversi.In questo modo la cellula viene aggredita da piu’ punti di vista, ( con più

meccanismi d’az contemporaneamente) e ciò ci da la possibilità di usare dosaggi più bassi

dei singoli farmaci (senza arrivare alle dosi in cui i singoli farmaci sono tossici)e allo

stesso tempo, possiamo ottenere l’effetto farmacologico desiderato, senza avere gli effetti

collaterali dei singoli farmaci quando si superano le dosi.(quindi esempi in farmacoterapia

ce ne sono tantissime!)

A cosa servono , dunque queste associazioni??

Queste associazioni servono a mogliorare molti aspetti: o a migliorare la

biodisponibilità di un farmaco,( cioè uno dei farmaci migliora la biodisponibilità

dell’altro), o possiamo migliorare l effetto farmacologico , per esempio: possiamo

raggiungere più facilmente l’effetto farmacologico desiderato, senza avere gli

effetti tossici-collaterali che avremmo utilizzando i singoli farmaci. Oppure, c’e’ un’ altra

possibilità, cioe’: usare un farmaco per impedire gli effetti collaterali dell’altro

farmaco. Anche questo caso è molto utilizzato nel campo antineoplastici. Infatti con gli

antineoplastici abbiamo tutta una serie di terapie, che servono a minimizzare gli effetti

collaterali dell’altro farmaco. L’esempio piu’ banale potrebbe essere: l associazione di

antineoplastici e antiemetici. Infatti, sappiamo che gli antineoplastici producono vari

effetti collaterali tra cui il vomito (il vomito è dovuto sia alla tossicità del farmaco, sia alla

malattia e sia alla produzione di metaboliti tossici dalle cellule cancerose