Interazioni tra agenti tossici:classificazione delle interazioni ed esempi (carbidopa / levodopa, ace inibitore e diuretico, Metotrexato / ac. folico....) - TOSSICOLOGIA -

IN TUTTI QUESTI ESEMPI DI ASSOCIAZIONI CLINICAMENTE VANTAGGIOSE, il è

che i vari farmaci ( due o più se parliamo dei cocktail dei farmaci

antineoplastici) devono agire con meccanismi diversi , non posso avere farmaci che

agiscono con lo stesso meccanismo(che non vuol dire “effetto”! ) cioè i due farmaci

devono agire su target diversi, es : paracetamolo che è un fans e codeina che è oppioide

entrambi danno analgesia , non avrebbe senso somministrare 2 fans insieme, perché

agiscono con lo stesso meccanismo. I due fans possono avere potenza diversa, o

farmacocinetica diversa, ma agiscono con lo stesso meccanismo d’azione!Paracetamolo e

codeina invece agiscono con due meccanismi diversi!

Ace inibitori e diuretici entrambi danno eff antiipertensivo ma con meccanismo diverso,

come gli altri farmaci accennati sopra.

Quindi ogni volta che parliamo di associazioni razionali clinicamente utili ci troviamo in

presenza di due farmaci o meglio due o più molecole bioattive, che agiscono con

meccanismi d’azione diversi.

Si preferisce parlare di “molecole bioattive” (invece di farmaci) perché se parlo di

levodopa carbidopa, in effetti la carbidopa non si può considerare un farmaco, poiché non

è dotata di azione medicamentosa, ma è bioattivo perché inibisce l’enzima. In

tossicologia il capitolo interazione viene applicato in tossicologia al grande capitolo degli

antidoti ( tutto quello che diremo sugli antidoti si basa sulle interazioni). Tutto cio’ che

studieremo negli antidoti si basa sul concetto di interazioni.

Per esempio: il naloxone è un antidoto e la sua efficacia come antidoto per gli… si basa

proprio su una interazione di tipo “farmacodinamico”.

Classificazione delle interazioni: effetto

Una volta la classificazione avveniva in base al tipo di che si otteneva cioè:

sinergismo, potenziamento, effetto additivo, …. e antagonismo.

Oggi invece è più utile classificarli in base al meccanismo d’azione. cioè : il meccanismo

con il quale avvengono queste interazioni e quindi possiamo parlare di

FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO

INTERAZIONI DI TIPO e .

Nelle interazioni di tipo FARMACOCINETICO vuol dire che : dei 2 composti uno

influenza la farmacocinetica dell’altro , un esempio è quello della levodopa-carbidopa. Se

Uno ne influenza la farmacocinetica dell altro significa che ne influenza anche la

biodisponibilità

Nelle interazioni di tipo FARMACODINAMICO vuol dire che 2 composti vanno ad agire

su dei meccanismi che portano ad uno stesso effetto fisiologico. Essi possono agire sullo

stesso target o su target diversi , che comunque hanno un ruolo nello stesso effetto

naloxone

fisiologico. Per es nel caso del che è antidoto per overdose di eroina, stiamo

parlando di una interazione di tipo farmacodinamica, che coinvolge un unico (lo stesso)

target ovvero il recettore degli oppioidi, in cui il naloxone è antagoniste competitivo.

Ace inibitore con diuretici

Mentre, nell ‘esempio dell associazione utile “ “ il target non è

lo stesso ! In questo caso c’e’ sempre lo stesso effetto di tipo farmacodinamico, ma il

target di questi due farmaci non è lo stesso ! Ace inibitori e diuretici agiscono su

meccanismi diversi , ma che hanno un ruolo uguale , in quel complesso di effetti

fisiologici, che vanno a regolare la pressione sanguigna.

Quindi : In entrambi i due esempi si parla di interazione farmacodinamica(riguarda

soltanto la farmacodinamica), cioè: la contemporanea assunzione dei 2 farmaci modifica

uno la farmacodinamica dell’altro. in

Questi stessi concetti valgono in tossicologia, ma cambiano, pero’, le prospettive:

tossicologia non esiste l’associazione tossicologicamente vantaggiosa!

Qui questi concetti possiamo applicarli , per esempio , per capire perché, in un individuo,

la risposta ad un determinato agente tossico, è maggiore di quanto ci aspetteremmo!

Oppure perché , alle volte la risposta ad un determinato agente tossico è minore!Questo

succede perché , evidentemente ci sarà stata l esposizione ad un altro agente che ha

modificato la biodisponibilità del primo, oppure ne ha modificato l’effetto;

Quindi, ce ne interessiamo in tossicologia , per capire perche’ ci puo’ essere da parte dell

individuo una differente risposta ad una gente tossico, nello stesso individuo, allo stesso

agente, ma in due momenti diversi(cioe’ : un periodo in cui non si assume il secondo

componente e un momento in cui ci si espone all’altro componente

contemporaneamente , per esempio puo’ essere un componente presente in cio’ che

abitualmente mangiamo , o nell ambiente in cui viviamo , o un’ abitudine che abbiamo

(che in un determinato momento c e’ e in un altro no) Un esempio classico è quello del

fumo di sigaretta e dell amianto : il fumo di sigaretta aumenta il rischio di sviluppare il

(mesetelioma??) …pleurico da amianto , mentre se lo stesso soggetto non fuma piu’ tale

rischio diminuisce man mano che il tempo passa. Quindi individui che non fumano sono

meno soggetti a questo pericolo.

Come si analizzano le interazione di tipo farmacocinetiche in tossicologia?

Nello stesso modo in cui si analizzano in farmacoterapia! perché la fisiologia rimane la

stessa.

Quindi : se l’interazione è di tipo farmacocinetico, significa che: dei due composti, uno

modifica la farmacocinetica dell’altro .E nello specifico, significa che uno dei 2 composti

ha influito sui processi di ADME dell’altro (quindi ha influito o sull assorbimento, o sulla

distribuzione, o sul metabolismo, o sull escrezione dell altro composto). Oppure avrebbe

anche influenzato la capacità dell’altro agente di essere assorbito a livello di struttura

chimica (cioè a livello di caratteristiche chimico-fisiche)ne modifica,cioè le caratteristiche

chimico-ficiche-.

Per es, questo concetto lo possiamo vedere quando consideriamo il ruolo che può avere

dieta

la nell’influenzare la biodisponibiltà del farmaco o nel dare degli effetti tossici in un

determinato tipo di terapia. Per es : nella terapia con levodopa che è un aa aromatico,

assorbito tramite trasportatori nell’intestino, si devono evitare alimenti ricchi di aminoacidi

simili, perché possono essere trasportati dagli stessi carrier ed andare a influenzare la

biodisponibilità della levodopa.

Un altro esempio di interazione è quello che potrebbe avvenire nella terapia con

tiramina

inibitori delle MAO ed alimenti ricchi di (formaggio, vino rosso, cioccolato,

ecc…):quando si assume tiramina, questa non viene metabolizzata (e quindi inattivata) e

Pressione endocranica!

cio’ comporta il rischio dell’ aumento della

(( La tiramina stimola la secrezione di catecolamine (dopamina, adrenalina e noradrenalina) ed ha pertanto attività ipertensiva

(aumenta la pressione arteriosa) Nell'organismo umano, la viene metabolizzata dalle monoamminossidasi, enzimi deputati

alla neutralizzazione di neurotrasmettitori come adrenalina, dopamina, noradrenalina e serotonina. I MAO-inibitori, che

esibiscono proprietà antidepressive inibiscono queste monoamminossidasi; pertanto, un elevato apporto alimentare di

tiramina in soggetti trattati con farmaci anti-MAO , non essendo neutralizzate dalle MAO, può produrre sintomi))

alcuni componenti della dieta che assumiamo, possono influenzare : o la

Quindi

biodisponibilità di un determinato farmaco o indurre degli effetti avversi a causa di

interazioni con il farmaco,. di interazioni farmacodinamiche

Quando , invece , parliamo , le interazioni di cui ci

occupiamo di più sono quelle di tipo competitivo. Questo tipo di interazione riguardano

uno stesso recettore, cioè: entrambi i componenti dell’associazione agiscono sullo

stesso recettore.

Quindi distinguiamo : antagonisti recettoriali che possono essere competitivi o non

competitivi. Questa distinzione in competitivo e non competitivo dipende dal tipo di

interazione che c’è, cioè : nell’ interazione di tipo competitivo c’è un’ interazione di tipo

reversibile, nell’ interazione di tipo non competitivo, vuol dire che l interazione non è

reversibile.

Parlando di interazioni di tipo farmacocinetico, è vero che tutte possono avere un

ruolo , ma Alcuni meccanismi sono più frequenti, altri lo sono meno.

il che non fa riferimento alla gravità dell’interazione,cioè: le interazioni che sono più

frequenti, sono quelle che avvengono in fase di metabolismo (cioè , dei due

componenti : uno influenza il metabolismo dell’altro).

Invece, le alterazioni in fase di distribuzione sono molto meno frequenti. Questo però

non vuol dire che queste interazioni, pure se sono meno frequenti , siano meno gravi.

Se, per esempio, penso agli anticoagulanti orali, per es , il warfarin : questi farmaci ,

sono farmaci importanti ,perché regolano una funzione fisiologica, come la coagulazione

del sangue e l’effetto collaterale che è legato ad un sovradosaggio, è particolarmente

grave, tant’è che causa sanguinamento ed emorragie.

Per sovradosaggio intendiamo che :o ne abbiamo assunto di più di quanto era indicato

nello schema terapeutico . oppure per sovradossaggio possiamo anche intendere che: ne

abbiamo un quantitativo plasmatico , disponibile per l’effetto farmacologico , maggiore di

quello che noi volevamo. Infatti sappiamo che: la terapia con warfaRIN, dicumarolici,

hanno il problema che richiede costanti aggiustamenti di dosaggio (questo è uno dei limiti

della terapia con anticoagulanti orali) . Per fare cio’: il dosaggio va continuamente

aggiustato andando a monitorare il tempo di protrombina, cioè : quanto tempo è

necessario per la conversione della protrombina in trombina.

Perché l aggiustamento si deve fare costantemente? Perché questi farmaci sono

antagonisti della vitamina K ed il loro effetto non è solo funzione del quantitativo del

farmaco disponibile, ma è anche in funzione del quantitativo di vit k disponibile. Per cui :

le variazioni della dieta, l’assunzione di antibiotici che sterilizzano l’intestino, determinate

condizioni fisiologiche, potranno causare modifiche della quantità di vit k che è disponibile

per (…. ???).

Tutto questo ci chiarisce perché la terapia con questi farmaci va costantemente

monitorata.

Però C’è un’altra condizione importante, che comunque si verifica meno frequentemente,

che può portare ad una eccessiva azione dell’anticoagulante, e cioè :il fatto che questi

farmaci si legano molto le proteine plasmatiche circa il