Appunti di tossicologia: Interazioni tra agenti tossici. Esempi di associazioni terapeutiche utili in farmacologia

Interazioni tra agenti tossici

Che cosa intendiamo per interazioni?

Le interazioni, in tossicologia le possiamo considerare quando parliamo delle abitudini di

vita e di quegli agenti che possono influenzare la risposta (l’impatto) nei confronti di un

agente tossico a cui siamo contestualmente esposti, cioè : quando contemporaneamente,

o in un periodo breve siamo esposti a più agenti, che possono influenzare la risposta ad

un determinato agente nocivo.

Degli esempi di "abitudini di vita", che possono inflenzare la risposta di un organismo ad

un agente nocivo sono: l’esposizione ad agenti presenti nell’ambiente ( di vita o

professionale), come la dieta (e quindi la presenza di componenti - molecole bioattive,

che noi introduciamo attraverso la dieta) , assunzione di farmaci, integratori etc.

Cosa intendiamo per interazione?

Un'interazione è quello che succede quando : Esponendoci ad un determinato composto

bioattivo, viene modificata l’azione (farmacocinetica e farmacodinamica) di un altro

agente a cui noi siamo contestualmente esposti (nello stesso periodo di tempo).

Abbiamo già studiato questo concetto in farmacoterapia , quando parlavamo di

“assunzione contemporanea” (simultanea) di due farmaci. Ciò non vuol dire che

questi due farmaci necessariamente devono essere assunti nello stesso momento (per

esempio nella stessa compressa, nella stessa soluzione etc) ma che noi assumiamo nello

stesso periodo di tempo i due farmaci!

Lo stesso concetto vale in tossicologia e quindi: per parlare di interazione tra due o più

agenti (non solo farmaci, ma anche tossine/xenobiotici) , ci deve essere un'esposizione

(somministrazione) simultanea, cioè nello stesso periodo di tempo.

Perché si studia in farmacoterapia, dove ci siamo riferiti all’assunzione contemporanea,

cioè nello stesso momento o in un periodo di tempo abbastanza ristretto?

In farmacoterapia lo abbiamo studiato perché esistono delle associazioni di farmaci

clinicamente vantaggiose, cioè: quando l’assunzione di due farmaci, permette di

migliorare la risposta farmacologica/terapeutica di uno o di entrambi i farmaci.

Ovviamente queste associazioni, per essere clinicamente vantaggiose si devono basare

su presupposti .

Quali associazioni avete studiato?

Alcune delle più comuni associazioni terapeutiche vantaggiose sono:

è levodopa-carbidopa

҉ La più comune : nel morbo di Parkinson si assiste ad una

neuro-degenerazione delle cellule nervose dopaminergiche , per cui l obiettivo terapeutico

è quello di aumentare la concentrazione di Dopamina cerebrale. Non si può usare

direttamente la Dopamina , come farmaco , perché viene metabolizzata perifericamente

ed è troppo polare per attraversare la BEE . Allora si preferisce utilizzare il precursore della

dopamina : la levodopa.

Anche la levodopa è polare , ma la levodopa è substrato di un trasportatore di

carrier

membrana ,un per gli amminoacidi neutri che consente alla molecola d

attraversare la BEE. In seguito a livello centrale L-Dopa è convertita in Dopamina ad opera

di una decarbossilasi( la dopa decarbossilasi). Però la levo-dopa ha un altro problema: una

biodisponibilità bassa,perché viene metabolizzata a livello periferico e anche a livello della

BEE, senza essere poter essere utilizzata dai neuroni.

Questo succede perché la decarbossilasi degli amminoacidi è presente anche a livello

periferico (non soltanto nel neurone) , quindi la L-Dopa può essere metabolizzata e

convertita in dopamina anche perifericamente e non nel SNC. Tutto ciò comportava 2

problemi: effetti collaterali in periferia e una minor quantità di levo dopa

disponibile a livello centrale (circa il 70% è metabolizzato in periferia).

tutto ciò fu risolto associando alla L-dopa un inibitore della L-Dopa decarbossilasi.

A cosa serve l’associazione con carbidopa? L’associazione con carbidopa serve a

la biodisponibilità

migliorare della L-dopa , inibendo il metabolismo periferico o a livello

della BEE, tramite la somministrazione dell’inibitore dell’enzima che metabolizza la

levodopa, quindi impedendo il metabolismo della L-dopa a livello periferico. Ovviamente,

la carbidopa non attraversa la BEE , quindi funziona solo a livello periferico e non a livello

centrale altrimenti vanificheremmo il suo utilizzo.

Quindi, Questo è il caso di 2 farmaci assunti contemporaneamente in cui uno va a

migliorare la biodisponibilità dell’altro.

҉ Paracetamolo e codeina è un’ associazione che si usa nella terapia del dolore. Il

paracetamolo è Analgesico antipireticodebole , con debole azione antinfiammatoria, il cui

meccanismo è probabilmente legato all' inibizione delle cox (ciclossigenasi). Invece la

codeina è 1 oppioide, è sempre un analgesico, ma agisce sul sistema degli oppioidi,quindi

in questo caso abbiamoun effetto additivo tra i due farmaci ! perché entrambi i

farmaci hanno un effetto analgesico, ma agiscono su due sistemi completamente diversi,

con meccanismi completamente diversi: uno mediato “probabilmente” dalla

cicloossigenasi COX e uno mediato dai RECETTORE DEGLI OPPIOIDI. Per cui co-

somministriamo minore quantità di entrambi; ne segue meno tossicità.

Ace inibitore e

҉ Nella terapia dell'ipertensione , un’ associazione molto utilizzata è

diuretico (ci sono anche delle specialità con associazioni precostituite): Ace-inibitore

hanno un effetto antiipertensivo, perché inibisce l’enzima “enzima di conversione

dell'angiotensina” del sistema renina angiotensina. Anche i diuretici hanno un azione

antiipertensiva, ma agiscono su meccanismi diversi : abbassano la pressione perché

diminuiscono la quantità dei liquidi corporei .

Anche in questo caso: con l’ utilizzo di 2 farmaci che hanno stesso effetto farmacologico,

un effetto additivo.

ma meccanismi d’azione diversi, ottengo Ciò permette di usare dosi

più bassedi entrambi i farmaci per avere lo stesso o un migliore effetto farmacologico e

minor effetti tossici.

҉ un altro esempio di associazione è quello che riguarda i cocktail degli

antineoplastici, soprattutto della prima generazione. Si tratta di farmaci citotossici

che aggrediscono la cellula con meccanismi di tipo diverso, cioè che hanno target diversi.

Ovviamente: Il limite di questi farmaci è la tossicità, e molto spesso si è costretti , a non

poter arrivare alla dose terapeuticamente utile, perché ad una certa dose compaiono

effetti tossici che ci impediscono di proseguire la terapia. L’associazione di questi farmaci

ci permettono di associare più farmaci antineoplastici che agiscono con meccanismi d’

azione diversi. In questo modo la cellula viene aggredita da più punti di vista, ( con più

meccanismi d’azione contemporaneamente) e ciò ci da la possibilità di usare dosaggi più

bassi dei singoli farmaci (senza arrivare alle dosi in cui i singoli farmaci sono tossici)e allo

stesso tempo, possiamo ottenere l’effetto farmacologico desiderato, senza avere gli effetti

collaterali dei singoli farmaciquando si superano le dosi.(quindi esempi in farmacoterapia

ce ne sono tantissime!)

A cosa servono , dunque queste associazioni??

Queste associazioni servono a migliorare molti aspetti: o a migliorare la

biodisponibilità di un farmaco,(cioè uno dei farmaci migliora la biodisponibilità

dell’altro), o possiamo migliorare l effetto farmacologico , per esempio: possiamo

raggiungere più facilmente l’effetto farmacologico desiderato, senza avere gli

effetti tossici-collaterali che avremmo utilizzando i singoli farmaci. Oppure, c’e’un’ altra

possibilità, cioè:usare un farmaco per impedire gli effetti collaterali dell’altro

farmaco.Anche questo caso è molto utilizzato nel campo antineoplastici.