Appunti di tossicologia: Interazioni tra agenti tossici. Esempi di associazioni terapeutiche utili in farmacologia

FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO

INTERAZIONI DI TIPO e .

Nelle interazioni di tipo FARMACOCINETICO vuol dire che : dei 2 composti uno

influenza la farmacocinetica dell’altro , un esempio è quello dellalevodopa-carbidopa. Se

Uno ne influenza la farmacocinetica dellaltro significa che ne influenza anche la

biodisponibilità

Nelle interazioni di tipo FARMACODINAMICOvuol dire che 2 composti vanno ad agire

su dei meccanismi che portano ad uno stesso effetto fisiologico. Essi possono agire sullo

stesso target o su target diversi ,che comunque hanno un ruolo nello stesso effetto

naloxone

fisiologico. Per es nel caso del che è antidoto per overdose di eroina, stiamo

parlando di una interazione di tipo farmacodinamica, che coinvolge un unico (lo stesso)

target ovvero il recettore degli oppioidi, in cui il naloxone è antagoniste competitivo.

Ace inibitore con diuretici“

Mentre, nell ‘esempio dell associazione utile “ il target non è lo

stesso ! In questo caso c’e’ sempre lo stesso effetto di tipo farmacodinamico, ma il target

di questi due farmaci non è lo stesso ! Ace inibitori e diuretici agiscono su meccanismi

diversi ,ma che hanno un ruolo uguale , in quel complesso di effetti fisiologici, che vanno a

regolare la pressione sanguigna.

Quindi :In entrambi i due esempi si parla di interazione farmacodinamica(riguarda

soltanto la farmacodinamica), cioè: la contemporanea assunzione dei 2 farmaci modifica

uno la farmacodinamica dell’altro. in

Questi stessi concetti valgono in tossicologia, ma cambiano, pero’, le prospettive:

tossicologia non esiste l’associazione tossicologicamentevantaggiosa!

Qui questi concetti possiamo applicarli , per esempio , per capire perché, in un individuo,

la risposta ad un determinato agente tossico, èmaggiore di quanto ci aspetteremmo!

Oppureperché , alle volte la risposta ad un determinato agente tossico è minore!Questo

succede perché , evidentemente ci sarà stata l esposizione ad un altro agente che ha

modificato la biodisponibilità del primo, oppure ne ha modificato l’effetto;

Quindi, ce ne interessiamo in tossicologia , per capire perché ci può essere da parte dell'

individuo una differente risposta ad una gente tossico, nello stesso individuo, allo stesso

agente, ma in due momenti diversi(cioè : un periodo in cui non si assume il secondo

componente e un momento in cui ci si espone all’altro componente

contemporaneamente , per esempio può essere un componente presente in ciò che

abitualmente mangiamo , o nell' ambiente in cui viviamo , o un’ abitudine che abbiamo

(che in un determinato momento c e’ e in un altro no) Un esempio classico è quello del

fumo di sigaretta e dell' amianto : il fumo di sigaretta aumenta il rischio di sviluppare

il (mesetelioma??) …pleurico da amianto , mentre se lo stesso soggetto non fuma più tale

rischio diminuisce man mano che il tempo passa. Quindi individui che non fumano sono

meno soggetti a questo pericolo.

Come si analizzano le interazione di tipo farmacocinetiche in tossicologia?

Nello stesso modo in cui si analizzano in farmacoterapia! perché la fisiologia rimane la

stessa.

Quindi : se l’interazione è di tipo farmacocinetico,significa che: dei due composti, uno

modifica la farmacocinetica dell’altro .E nello specifico, significa che uno dei 2 composti ha

influito sui processi di ADMEdell’altro (quindi ha influito o sull' assorbimento, o sulla

distribuzione, o sul metabolismo, o sull' escrezione dell' altro composto). Oppure avrebbe

anche influenzato la capacità dell’altro agente di essere assorbito a livello di struttura

chimica (cioè a livello di caratteristiche chimico-fisiche)ne modifica,cioè le caratteristiche

chimico-fisiche.

Peres, questo concetto lo possiamo vedere quando consideriamo il ruolo che può avere la

dieta nell’influenzare la biodisponibilità del farmaco o nel dare degli effetti tossici in un

determinato tipo di terapia. Peres :nella terapia con levodopa che è un amminoacido

aromatico, assorbito tramite trasportatori nell’intestino, si devono evitare alimenti ricchi di

aminoacidi simili, perché possono essere trasportati dagli stessi carrier ed andare a

influenzare la biodisponibilità della levodopa.

Un altro esempio di interazione è quello che potrebbe avvenire nella terapia con

tiramina , un' amina attiva che produce un

inibitori delle MAOed alimenti ricchi di

a umento della pressione ematica (formaggio, vino rosso, cioccolato, ecc…): quando si

assume tiramina, questa non viene metabolizzata (e quindi inattivata) e ciò comporta il

Pressione endocranica!

rischio dell’ aumento della

alcuni componenti della dieta che assumiamo, possono influenzare : o

Quindi

labiodisponibilità di un determinato farmacoo indurredegli effetti avversi a causa di

interazioni con il farmaco. di interazioni farmacodinamiche

Quando , invece, parliamo , le interazioni di cui ci

occupiamo di più sono componenti dell’associazione agiscono sullo stesso recettore.

Quindi distinguiamo: antagonisti recettoriali che possono essere competitivi o non

competitivi. Questa distinzione in competitivo e non competitivo dipende dal tipo di

interazione che c’è, cioè : nell’ interazione di tipo competitivo c’è un’ interazione di tipo

reversibile,nell’ interazione di tipo non competitivo, vuol dire che l interazione non è

reversibile.

Parlando di interazioni di tipo farmacocinetico,è vero che tutte possono avere un

ruolo, ma Alcuni meccanismi sono più frequenti, altri lo sono meno.

il che non fa riferimento alla gravità dell’interazione,cioè: le interazioni che sonopiù

frequenti, sono quelle che avvengono in fase di metabolismo(cioè , dei due componenti

: uno influenza il metabolismo dell’altro).

Invece, le alterazioni in fase di distribuzione sono molto meno frequenti. Questo però

non vuol dire che queste interazioni, pure se sono meno frequenti ,siano meno gravi.

Se, per esempio,penso agli anticoagulanti orali, per es, il warfarin: questi farmaci , sono

farmaci importanti ,perché regolano una funzione fisiologica, come la coagulazione del

sangue e l’effetto collaterale che è legato ad un sovradosaggio, è particolarmente grave,

tant’è che causa sanguinamento ed emorragie.

Per sovradosaggio intendiamo che :o ne abbiamo assunto di più di quanto era indicato

nello schema terapeutico . oppure per sovradosaggio possiamo anche intendere che: ne

abbiamo un quantitativo plasmatico , disponibile per l’effetto farmacologico , maggiore di

quello che noi volevamo. Infatti sappiamo che: la terapia con warfarin, dicumarolici, hanno

il problema che richiede costanti aggiustamenti di dosaggio (questo è uno dei limiti della

terapia con anticoagulanti orali) . Per fare ciò: il dosaggio va continuamente aggiustato

andando a monitorare il tempo di protrombina,cioè :quanto tempo è necessario per la

conversione della protrombina in trombina.

Perché l aggiustamento si deve fare costantemente? Perché questi farmaci sono

antagonisti della vitamina K ed il loro effetto non è solo funzione del quantitativo del

farmaco disponibile, ma è anche in funzione del quantitativo di vitamina k disponibile.

Per cui :le variazioni della dieta, l’assunzione di antibiotici che sterilizzano l’intestino,

determinate condizioni fisiologiche, potranno causare modifiche della quantità di vitamina

k che è disponibile per (…. ???).

Tutto questo ci chiarisce perché la terapia con questi farmaci va costantemente

monitorata.

Però C’è un’altra condizione importante, checomunque si verifica meno frequentemente,

che può portare ad una eccessiva azione dell’anticoagulante, e cioè :il fatto che questi

farmaci si legano molto le proteine plasmatiche circa il 99%. Ciò significa che basta

un piccolo spiazzamento dalle proteine plasmatiche perché l effetto farmacologico

aumenti in maniera significativa ,cioè: se ho 100 molecole in circolo e dico che il 99% è

legato alle proteine plasmatiche, vuol dire che 99 sono legate e 1 molecola libera dà

l’effetto farmacologico, e basta un piccolo spiazzamento, anche di 1% e l’effetto

farmacologico raddoppia.

Quindi, come abbiamo detto : le interazione in fase di distribuzione sono rare, meno

frequenti di quelle che avvengono nel metabolismo, ma non per questo sono meno gravi.

A proposito: Parlando di anticoagulanti e parlando di aumento di attività farmacologica di

anticoagulanti, bisogna considerare che questo è un argomento molto importante in tox,

anche per tutto ciò che riguarda le interazioni con la dieta o con gli integratori alimentari,

Perché in genere , questi integratori, contengono delle sostanze che hanno azione

anticoagulante o possono contenere sostanze che possono aumentare l azione degli

anticoagulanti.

Questo succede perché' gli integratori non vengono considerati farmaci , e l’iperico

stesso , per esempio , può interferire producendo un aumento dell azione anticoagulante

del farmaco e pericolo di emorragie, dovuto proprio alla contemporanea assunzione del

farmaco anticoagulante e l integratore.

Le interazioni in fase metabolica, invece, sono dunque le più comunie frequenti ,e

sono dovute ad un loro effetto su enzimi,cioè queste interazioni comportano : o

inibizione di enzimi (e quindi dei 2 componenti uno va a inibire l’azione di enzimi che

metabolizza l’altro composto)oppure di induzione (dei 2 prodotti uno ha aumentare

l’azione di enzimi che metabolizzano l’altro) .

Per cui abbiamo: o meccanismi di inibizione o meccanismi di induzione.

Quando parliamo di induzione e inibizione enzimatica, bisogna considerare che sono

meccanismi molecolari estremamente diversi, ciò è importante perché ci fa capire come

anche dal punto di vista temporale si sviluppa un effetto.

Infatti: L’inibizione enzimatica è un effetto che si può sviluppa in un periodo di tempo

molto breve (anche in 24 h), perché comporta che: una molecola che è capace di inibire

un enzima , vada a bloccare dei siti catalitici su un enzima oppure può interagire con

altri siti il sito allosterico che influenzano la disponibilità del sito catalitico. In questi casi

il metabolismo dell' altro composto viene rallentato!

E’ un meccanismo semplice rispetto all' induzione e ed è un effetto che si sviluppa

rapidamente , avviene in tempi molto brevi.

Invece: Quando parliamo di induzione enzimatica:è un processo in cui gli effetti non