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Appunti di tossicologia: Interazioni tra agenti tossici. Esempi di associazioni terapeutiche utili in farmacologia

Appunti di tossicologia su Interazioni tra agenti tossici. Esempi di associazioni terapeutiche utili in farmacologia basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Saija dell’università degli Studi di Messina - Unime. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Tossicologia docente Prof. A. Saija

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Interazioni tra agenti tossici

Che cosa intendiamo per interazioni?

Le interazioni, in tossicologia le possiamo considerare quando parliamo delle abitudini di

vita e di quegli agenti che possono influenzare la risposta (l’impatto) nei confronti di un

agente tossico a cui siamo contestualmente esposti, cioè : quando contemporaneamente,

o in un periodo breve siamo esposti a più agenti, che possono influenzare la risposta ad

un determinato agente nocivo.

Degli esempi di "abitudini di vita", che possono inflenzare la risposta di un organismo ad

un agente nocivo sono: l’esposizione ad agenti presenti nell’ambiente ( di vita o

professionale), come la dieta (e quindi la presenza di componenti - molecole bioattive,

che noi introduciamo attraverso la dieta) , assunzione di farmaci, integratori etc.

Cosa intendiamo per interazione?

Un'interazione è quello che succede quando : Esponendoci ad un determinato composto

bioattivo, viene modificata l’azione (farmacocinetica e farmacodinamica) di un altro

agente a cui noi siamo contestualmente esposti (nello stesso periodo di tempo).

Abbiamo già studiato questo concetto in farmacoterapia , quando parlavamo di

“assunzione contemporanea” (simultanea) di due farmaci. Ciò non vuol dire che

questi due farmaci necessariamente devono essere assunti nello stesso momento (per

esempio nella stessa compressa, nella stessa soluzione etc) ma che noi assumiamo nello

stesso periodo di tempo i due farmaci!

Lo stesso concetto vale in tossicologia e quindi: per parlare di interazione tra due o più

agenti (non solo farmaci, ma anche tossine/xenobiotici) , ci deve essere un'esposizione

(somministrazione) simultanea, cioè nello stesso periodo di tempo.

Perché si studia in farmacoterapia, dove ci siamo riferiti all’assunzione contemporanea,

cioè nello stesso momento o in un periodo di tempo abbastanza ristretto?

In farmacoterapia lo abbiamo studiato perché esistono delle associazioni di farmaci

clinicamente vantaggiose, cioè: quando l’assunzione di due farmaci, permette di

migliorare la risposta farmacologica/terapeutica di uno o di entrambi i farmaci.

Ovviamente queste associazioni, per essere clinicamente vantaggiose si devono basare

su presupposti .

Quali associazioni avete studiato?

Alcune delle più comuni associazioni terapeutiche vantaggiose sono:

è levodopa-carbidopa

҉ La più comune : nel morbo di Parkinson si assiste ad una

neuro-degenerazione delle cellule nervose dopaminergiche , per cui l obiettivo terapeutico

è quello di aumentare la concentrazione di Dopamina cerebrale. Non si può usare

direttamente la Dopamina , come farmaco , perché viene metabolizzata perifericamente

ed è troppo polare per attraversare la BEE . Allora si preferisce utilizzare il precursore della

dopamina : la levodopa.

Anche la levodopa è polare , ma la levodopa è substrato di un trasportatore di

carrier

membrana ,un per gli amminoacidi neutri che consente alla molecola d

attraversare la BEE. In seguito a livello centrale L-Dopa è convertita in Dopamina ad opera

di una decarbossilasi( la dopa decarbossilasi). Però la levo-dopa ha un altro problema: una

biodisponibilità bassa,perché viene metabolizzata a livello periferico e anche a livello della

BEE, senza essere poter essere utilizzata dai neuroni.

Questo succede perché la decarbossilasi degli amminoacidi è presente anche a livello

periferico (non soltanto nel neurone) , quindi la L-Dopa può essere metabolizzata e

convertita in dopamina anche perifericamente e non nel SNC. Tutto ciò comportava 2

problemi: effetti collaterali in periferia e una minor quantità di levo dopa

disponibile a livello centrale (circa il 70% è metabolizzato in periferia).

tutto ciò fu risolto associando alla L-dopa un inibitore della L-Dopa decarbossilasi.

A cosa serve l’associazione con carbidopa? L’associazione con carbidopa serve a

la biodisponibilità

migliorare della L-dopa , inibendo il metabolismo periferico o a livello

della BEE, tramite la somministrazione dell’inibitore dell’enzima che metabolizza la

levodopa, quindi impedendo il metabolismo della L-dopa a livello periferico. Ovviamente,

la carbidopa non attraversa la BEE , quindi funziona solo a livello periferico e non a livello

centrale altrimenti vanificheremmo il suo utilizzo.

Quindi, Questo è il caso di 2 farmaci assunti contemporaneamente in cui uno va a

migliorare la biodisponibilità dell’altro.

҉ Paracetamolo e codeina è un’ associazione che si usa nella terapia del dolore. Il

paracetamolo è Analgesico antipireticodebole , con debole azione antinfiammatoria, il cui

meccanismo è probabilmente legato all' inibizione delle cox (ciclossigenasi). Invece la

codeina è 1 oppioide, è sempre un analgesico, ma agisce sul sistema degli oppioidi,quindi

in questo caso abbiamoun effetto additivo tra i due farmaci ! perché entrambi i

farmaci hanno un effetto analgesico, ma agiscono su due sistemi completamente diversi,

con meccanismi completamente diversi: uno mediato “probabilmente” dalla

cicloossigenasi COX e uno mediato dai RECETTORE DEGLI OPPIOIDI. Per cui co-

somministriamo minore quantità di entrambi; ne segue meno tossicità.

Ace inibitore e

҉ Nella terapia dell'ipertensione , un’ associazione molto utilizzata è

diuretico (ci sono anche delle specialità con associazioni precostituite): Ace-inibitore

hanno un effetto antiipertensivo, perché inibisce l’enzima “enzima di conversione

dell'angiotensina” del sistema renina angiotensina. Anche i diuretici hanno un azione

antiipertensiva, ma agiscono su meccanismi diversi : abbassano la pressione perché

diminuiscono la quantità dei liquidi corporei .

Anche in questo caso: con l’ utilizzo di 2 farmaci che hanno stesso effetto farmacologico,

un effetto additivo.

ma meccanismi d’azione diversi, ottengo Ciò permette di usare dosi

più bassedi entrambi i farmaci per avere lo stesso o un migliore effetto farmacologico e

minor effetti tossici.

҉ un altro esempio di associazione è quello che riguarda i cocktail degli

antineoplastici, soprattutto della prima generazione. Si tratta di farmaci citotossici

che aggrediscono la cellula con meccanismi di tipo diverso, cioè che hanno target diversi.

Ovviamente: Il limite di questi farmaci è la tossicità, e molto spesso si è costretti , a non

poter arrivare alla dose terapeuticamente utile, perché ad una certa dose compaiono

effetti tossici che ci impediscono di proseguire la terapia. L’associazione di questi farmaci

ci permettono di associare più farmaci antineoplastici che agiscono con meccanismi d’

azione diversi. In questo modo la cellula viene aggredita da più punti di vista, ( con più

meccanismi d’azione contemporaneamente) e ciò ci da la possibilità di usare dosaggi più

bassi dei singoli farmaci (senza arrivare alle dosi in cui i singoli farmaci sono tossici)e allo

stesso tempo, possiamo ottenere l’effetto farmacologico desiderato, senza avere gli effetti

collaterali dei singoli farmaciquando si superano le dosi.(quindi esempi in farmacoterapia

ce ne sono tantissime!)

A cosa servono , dunque queste associazioni??

Queste associazioni servono a migliorare molti aspetti: o a migliorare la

biodisponibilità di un farmaco,(cioè uno dei farmaci migliora la biodisponibilità

dell’altro), o possiamo migliorare l effetto farmacologico , per esempio: possiamo

raggiungere più facilmente l’effetto farmacologico desiderato, senza avere gli

effetti tossici-collaterali che avremmo utilizzando i singoli farmaci. Oppure, c’e’un’ altra

possibilità, cioè:usare un farmaco per impedire gli effetti collaterali dell’altro

farmaco.Anche questo caso è molto utilizzato nel campo antineoplastici. Infatti con gli

antineoplastici abbiamo tutta una serie di terapie, che servono a minimizzare gli effetti

collateralidell’altro farmaco. L’esempio più banale potrebbe essere:l associazione di

antineoplastici e antiemetici. Infatti, sappiamo che gli antineoplastici producono vari

effetti collaterali tra cui il vomito (il vomito è dovuto sia alla tossicità del farmaco, sia alla

malattia e sia alla produzione di metaboliti tossici dalle cellule cancerose danneggiate dal

farmaco) .L’emesi è un Fattore limitante della terapia perché il paziente non si riesce ad

alimentare.

Un esempio di farmaco antineoplastico è il Metotrexato. Esso agisce perché va a

bloccare l’utilizzazione dei folati nella cellula. Il questo caso, un farmaco utilizzato per

diminuite gli effetti collaterali del Metotrexato, si può usare per ridurre la tossicità ,che

naturalmente bisogna somministrare dopo la somministrazione del Metotrexato è proprio

farmaco da “salvataggio’’

la somministrazione di acido folico ( detto ).

Oppioidi insieme al naloxone

҉ un'altra associazione è quella tra alcuni per via

orale .

(il naloxone è un antagonista recettore oppioide, usato come “antidoto” nel sovradosaggio

da oppioidi, sia dove si tratti di uso voluttuario es. eroina, sia nei rari casi da

sovradosaggio di morfina e altri agenti ad uso terapeutico),

Questa associazione si usa perché gli oppioidi, come effetto collaterale causano stipsi, ed

il naloxone, per via orale non è biodisponibile per l effetto analgesico stupefacente

centrale (,per cui non è attivo per via orale.), ma inibisce l azione degli oppioidi a livello

intestinale (la sua azione non è centrale, ma periferica).

Il naloxone , non è utilizzato in terapia solamente perché’ è un antagonista oppioidi, ma lo

utilizziamo in terapia recentemente, anche perchè negli ultimi anni la terapia con

analgesici oppioidi è molto cambiata!

Negli ultimi anni, infatti, si è scoperto che ci sono dei farmaci analgesici oppioidi che

possiamo usare in modalità terapeutiche intese anche con nuove formulazioni,che

possiamo utilizzare per trattare non solo il dolore di base, ma anche il dolore episodico

intenso, che ha origine diversa del dolore di base che caratterizza certe malattie. Anchein

questo caso : il problema che si incontra sempre è proprio la stipsi. Tanto è vero che, in

genere ,i pazienti ai quali sono somministrati oppioidi vengono , trattati subito con

lassativi.

Più recentemente, il naloxone os è stato introdotto in alcuni schemi di trattamento.

Questa terapia (e il relativo effetto collaterale) si basa sul presupposto che a livello

intestinale ci sono recettori per gli oppioidi e che la stipsi da oppioidi è di origine

periferica e non centrale , poiché sia dovuta all’interazione con tali recettori (mentre la

depressione del centro del respiro è di origine centrale). Quindi, in questo caso,Questa

associazione è usata perché un farmaco può prevenire o minimizzare gli effetti collaterali

di un altro farmaco. razionale

IN TUTTI QUESTI ESEMPI DI ASSOCIAZIONI CLINICAMENTE VANTAGGIOSE, il è

che i vari farmaci ( due o più se parliamo dei cocktail dei farmaci

antineoplastici) devono agire con meccanismi diversi , non posso avere farmaci che

agiscono con lo stesso meccanismo(che non vuol dire “effetto”! ) cioèi due farmaci devono

agire su target diversi, es : paracetamolo che è un fans e codeina che è oppioide entrambi

danno analgesia , non avrebbe senso somministrare 2 fans insieme, perché agiscono con

lo stesso meccanismo. I due fans possono avere potenza diversa, o farmacocinetica

diversa, ma agiscono con lo stesso meccanismo d’azione!Paracetamolo e codeina invece

agiscono con due meccanismi diversi!

Ace inibitori e diuretici entrambi danno eff antiipertensivo ma con meccanismo diverso,

come gli altri farmaci accennati sopra.

Quindi ogni volta che parliamo di associazioni razionali clinicamente utili ci troviamo in

presenza di due farmaci o meglio due o più molecole bioattive, che agiscono con

meccanismi d’azione diversi.

Si preferisce parlare di “molecole bioattive” (invece di farmaci) perché se parlo di

levodopacarbidopa, in effetti la carbidopa non si può considerare un farmaco,poiché non è

dotatadi azione medicamentosa, ma è bioattivo perché inibisce l’enzima. In tossicologia il

capitolo interazione viene applicato in tossicologia algrande capitolo degli antidoti (tutto

quello che diremo sugli antidoti si basa sulle interazioni). Tutto cio’ che studieremo negli

antidoti si basa sul concetto di interazioni.

Per esempio: il naloxone è un antidoto e la sua efficacia come antidoto per gli… si basa

proprio su una interazione di tipo “farmacodinamico”.

Classificazione delle interazioni: effetto

Una voltala classificazione avveniva in base al tipo di che si otteneva cioè:

sinergismo, potenziamento, effetto additivo,…. eantagonismo.

Oggi invece è più utile classificarli in base al meccanismo d’azione.cioè :il meccanismo

con il quale avvengono queste interazioni e quindi possiamo parlare di

FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO

INTERAZIONI DI TIPO e .

Nelle interazioni di tipo FARMACOCINETICO vuol dire che : dei 2 composti uno

influenza la farmacocinetica dell’altro , un esempio è quello dellalevodopa-carbidopa. Se

Uno ne influenza la farmacocinetica dellaltro significa che ne influenza anche la

biodisponibilità

Nelle interazioni di tipo FARMACODINAMICOvuol dire che 2 composti vanno ad agire

su dei meccanismi che portano ad uno stesso effetto fisiologico. Essi possono agire sullo

stesso target o su target diversi ,che comunque hanno un ruolo nello stesso effetto

naloxone

fisiologico. Per es nel caso del che è antidoto per overdose di eroina, stiamo

parlando di una interazione di tipo farmacodinamica, che coinvolge un unico (lo stesso)

target ovvero il recettore degli oppioidi, in cui il naloxone è antagoniste competitivo.

Ace inibitore con diuretici“

Mentre, nell ‘esempio dell associazione utile “ il target non è lo

stesso ! In questo caso c’e’ sempre lo stesso effetto di tipo farmacodinamico, ma il target

di questi due farmaci non è lo stesso ! Ace inibitori e diuretici agiscono su meccanismi

diversi ,ma che hanno un ruolo uguale , in quel complesso di effetti fisiologici, che vanno a

regolare la pressione sanguigna.

Quindi :In entrambi i due esempi si parla di interazione farmacodinamica(riguarda

soltanto la farmacodinamica), cioè: la contemporanea assunzione dei 2 farmaci modifica

uno la farmacodinamica dell’altro. in

Questi stessi concetti valgono in tossicologia, ma cambiano, pero’, le prospettive:

tossicologia non esiste l’associazione tossicologicamentevantaggiosa!


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6 mesi fa


DETTAGLI
Esame: Tossicologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher damico.santina di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Saija Antonina.

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