Appunti di tossicologia: Interazioni tra agenti tossici. Esempi di associazioni terapeutiche utili in farmacologia

Interazioni tra agenti tossici

Che cosa intendiamo per interazioni?

Le interazioni, in tossicologia, le possiamo considerare quando parliamo delle abitudini di vita e di quegli agenti che possono influenzare la risposta (l’impatto) nei confronti di un agente tossico a cui siamo contestualmente esposti, cioè: quando contemporaneamente, o in un periodo breve, siamo esposti a più agenti, che possono influenzare la risposta ad un determinato agente nocivo. Degli esempi di "abitudini di vita" che possono influenzare la risposta di un organismo ad un agente nocivo sono: l’esposizione ad agenti presenti nell’ambiente (di vita o professionale), come la dieta (e quindi la presenza di componenti - molecole bioattive, che noi introduciamo attraverso la dieta), l'assunzione di farmaci, integratori, ecc.

Cosa intendiamo per interazione?

Un'interazione è quello che succede quando: esponendoci ad un determinato composto bioattivo, viene modificata l’azione (farmacocinetica e farmacodinamica) di un altro agente a cui noi siamo contestualmente esposti (nello stesso periodo di tempo). Abbiamo già studiato questo concetto in farmacoterapia, quando parlavamo di "assunzione contemporanea" (simultanea) di due farmaci. Ciò non vuol dire che questi due farmaci necessariamente devono essere assunti nello stesso momento (per esempio nella stessa compressa, nella stessa soluzione ecc.) ma che noi assumiamo nello stesso periodo di tempo i due farmaci! Lo stesso concetto vale in tossicologia e quindi: per parlare di interazione tra due o più agenti (non solo farmaci, ma anche tossine/xenobiotici), ci deve essere un'esposizione (somministrazione) simultanea, cioè nello stesso periodo di tempo.

Perché si studia in farmacoterapia?

In farmacoterapia lo abbiamo studiato perché esistono delle associazioni di farmaci clinicamente vantaggiose, cioè: quando l’assunzione di due farmaci permette di migliorare la risposta farmacologica/terapeutica di uno o di entrambi i farmaci. Ovviamente queste associazioni, per essere clinicamente vantaggiose, si devono basare su presupposti consolidati.

Quali associazioni avete studiato?

Alcune delle più comuni associazioni terapeutiche vantaggiose sono:

• Levodopa-carbidopa: La più comune nel morbo di Parkinson si assiste ad una neuro-degenerazione delle cellule nervose dopaminergiche, per cui l’obiettivo terapeutico è quello di aumentare la concentrazione di dopamina cerebrale. Non si può usare direttamente la dopamina come farmaco, perché viene metabolizzata perifericamente ed è troppo polare per attraversare la barriera ematoencefalica (BEE). Allora si preferisce utilizzare il precursore della dopamina: la levodopa. Anche la levodopa è polare, ma è substrato di un trasportatore di carriermembrana, per gli amminoacidi neutri, che consente alla molecola di attraversare la BEE. In seguito, a livello centrale, la L-dopa è convertita in dopamina ad opera di una decarbossilasi (la dopa decarbossilasi). Tuttavia, la levo-dopa ha un altro problema: una biodisponibilità bassa, perché viene metabolizzata a livello periferico e anche a livello della BEE, senza poter essere utilizzata dai neuroni. Questo accade perché la decarbossilasi degli amminoacidi è presente anche a livello periferico (non soltanto nel neurone), quindi la L-dopa può essere metabolizzata e convertita in dopamina anche perifericamente e non nel SNC. Tutto ciò comportava due problemi: effetti collaterali in periferia e una minor quantità di levo-dopa disponibile a livello centrale (circa il 70% è metabolizzato in periferia). Tutto ciò fu risolto associando alla L-dopa un inibitore della L-dopa decarbossilasi. L’associazione con carbidopa serve a migliorare la biodisponibilità della L-dopa, inibendo il metabolismo periferico o a livello della BEE, tramite la somministrazione dell’inibitore dell’enzima che metabolizza la levodopa, quindi impedendo il metabolismo della L-dopa a livello periferico. Ovviamente, la carbidopa non attraversa la BEE, quindi funziona solo a livello periferico e non a livello centrale, altrimenti vanificheremmo il suo utilizzo. Questo è il caso di due farmaci assunti contemporaneamente in cui uno va a migliorare la biodisponibilità dell’altro.
• Paracetamolo e codeina: È un’associazione che si usa nella terapia del dolore. Il paracetamolo è un analgesico antipiretico debole, con debole azione antinfiammatoria, il cui meccanismo è probabilmente legato all'inibizione delle COX (ciclossigenasi). Invece, la codeina è un oppioide, è sempre un analgesico, ma agisce sul sistema degli oppioidi. In questo caso abbiamo un effetto additivo tra i due farmaci perché entrambi i farmaci hanno un effetto analgesico, ma agiscono su due sistemi completamente diversi, con meccanismi completamente diversi: uno mediato “probabilmente” dalla cicloossigenasi COX e uno mediato dai recettori degli oppioidi. Per cui co-somministriamo minore quantità di entrambi; ne segue meno tossicità.
• ACE inibitore e diuretico: Nella terapia dell'ipertensione, un’associazione molto utilizzata è diuretico (ci sono anche delle specialità con associazioni precostituite): l'ACE-inibitore ha un effetto antiipertensivo, perché inibisce l’enzima “enzima di conversione dell'angiotensina” del sistema renina angiotensina. Anche i diuretici hanno un’azione antiipertensiva, ma agiscono su meccanismi diversi: abbassano la pressione perché diminuiscono la quantità dei liquidi corporei. Anche in questo caso: con l’utilizzo di due farmaci che hanno lo stesso effetto farmacologico, ottengo un effetto additivo ma attraverso meccanismi d’azione diversi. Ciò permette di usare dosi più basse di entrambi i farmaci per avere lo stesso o un migliore effetto farmacologico e minor effetti tossici.
• Cocktail degli antineoplastici: Un altro esempio di associazione è quello che riguarda i cocktail degli antineoplastici, soprattutto della prima generazione. Si tratta di farmaci citotossici che aggrediscono la cellula con meccanismi di tipo diverso, cioè che hanno target diversi. Ovviamente, il limite di questi farmaci è la tossicità, e molto spesso si è costretti a non poter arrivare alla dose terapeuticamente utile, perché ad una certa dose compaiono effetti tossici che ci impediscono di proseguire la terapia. L’associazione di questi farmaci ci permette di associare più farmaci antineoplastici che agiscono con meccanismi d’azione diversi. In questo modo la cellula viene aggredita da più punti di vista (con più meccanismi d’azione contemporaneamente) e ciò ci dà la possibilità di usare dosaggi più bassi dei singoli farmaci (senza arrivare alle dosi in cui i singoli farmaci sono tossici) e allo stesso tempo, possiamo ottenere l’effetto farmacologico desiderato, senza avere gli effetti collaterali dei singoli farmaci quando si superano le dosi. (Quindi esempi in farmacoterapia ce ne sono tantissimi!)

A cosa servono queste associazioni?

Queste associazioni servono a migliorare molti aspetti: o a migliorare la biodisponibilità di un farmaco (cioè uno dei farmaci migliora la biodisponibilità dell’altro), o possiamo migliorare l’effetto farmacologico. Per esempio, possiamo raggiungere più facilmente l’effetto farmacologico desiderato, senza avere gli effetti tossici-collaterali che avremmo utilizzando i singoli farmaci. Oppure, c’è un’altra possibilità, cioè: usare un farmaco per impedire gli effetti collaterali dell’altro farmaco. Anche questo caso è molto utilizzato nel campo degli antineoplastici.