Fisiologia 2 ed endocrinologia- Insulina e glucagone

Regolazione dell'espressione genica attraverso i recettori dell'insulina

Questi recettori danno luogo ad una catena di eventi che interessano il comparto citosolico, specificatamente l'espressione genica. L'aumento dell'espressione del recettore dell'insulina porta all'entrata di GLUT4, che favorisce il consumo di glucosio all'interno della cellula. Il glucosio viene poi convertito in piruvato e successivamente in ATP, oppure può essere stoccato sotto forma di glicogeno in minima parte e sotto forma di acidi grassi in maggioranza.

Ovviamente, nel momento in cui il glucosio deve essere mobilizzato, la glicogenolisi o la β-ossidazione demoliscono le riserve e danno luogo alla liberazione di glucosio in forma monomerica che poi abbandona il sistema e ripristina la glicemia.

All'azione dell'insulina consegue l'aumento della presenza di GLUT4 e ciò porta ad un aumento di glucosio a livello citosolico. Questo può essere stoccato come glicogeno (nel fegato e nel muscolo) o rimaneggiato per dare acetil-CoA per la sintesi di acidi grassi.

Nel sangue, l'insulina ha una emivita di pochi...

minuti (4-6) perché dovendo regolare un evento molto delicato per la sopravvivenza dell'organismo e dovendolo fare in tempo reale in base alle sue esigenze, deve adattarsi in maniera rapida alle variazioni di glicemia. Se l'emivita fosse di ore, non ci sarebbe un adattamento dinamico perché ci sarebbe un accumulo e quindi, ci sarebbero delle difficoltà nella risposta regolatoria rispetto all'oscillazione dello stimolo!

La rimozione avviene sia tramite meccanismi enzimatici a livello epatico, dove ci sono i recettori per l'insulina, il complesso viene inglobato nella cellula e degradato. Altrimenti avendo un peso molecolare basso, viene eliminato tramite filtro renale.

EFFETTI METABOLICI (ha anche altri effetti, non solo metabolici!); nel complesso IPOGLICEMIZZANTE!

• Controllo assunzione di glucosio in fegato, tessuto muscolare e adiposo. Questi tessuti dovrebbero rappresentare i 2/3 della massa corporea, quindi possono assorbire e processare

una gran quantità di glucosio. Nel momento in cui entrano in contatto con l'insulina, aumenteranno la capacità di captazione del glucosio, abbassando la glicemia! La cinetica d'azione dell'insulina dipende da vari fattori. Quella endogena ci mette pochi minuti ad essere efficace. L'insulina esogena ha dei tempi di azione diversi.

• Aumento della sintesi di DNA e sintesi proteica (a lungo termine); dirige la sintesi proteica aumentando l'uptake (captazione) degli amminoacidi e, in generale, la sintesi proteica del DNA. La sintesi proteica richiede almeno 45 minuti per essere completata, quindi capiamo quanto questa funzione valga a lungo termine, non immediatamente.
• Modifica dell'attività (grado di fosforilazione) di numerosi enzimi target, inibendo alcune vie metaboliche e attivandone altre.

VIE METABOLICHE COINVOLTE

• Incremento vie che stoccano glucosio
• Decremento della gliconeogenesi

(glicogenosintesi) Riduzione della mobilitazione dei lipidi (che possono essere convertiti in glucosio) nel tessuto adiposo. Diminuzione proteolisi (perché c'è l'induzione di proteolisi e aumenta la sintesi proteica). Incremento uptake aminoacidi (diminuisce la sintesi proteica a livello epatico, perché le proteine servono per il metabolismo epatico). Nel doping si usa anche l'insulina perché ha effetto anabolico! Incremento uptake del K e Na: la riduzione dell'insulina porta ad una riduzione della pressione perché aumenta l'escrezione del Na per gestire il self-renewal, l'auto-mantenimento. Aumento della secrezione gastrica di acido cloridrico. Rilassamento pareti arteriose (se aumenta la glicemia vuol dire che inizia ad esserci qualcosa a livello intestinale, decremento della escrezione renale del sodio).quindi, vuoldire che lo stomaco è abbastanza pieno, devogestire il contenuto)
Storicamente sono state identificate delle SINDROMI (insieme di patologie caratterizzate da unasintomatologia comune). In particolare, si è notato che uno dei sintomi che corrispondeva a una di questesindromi era l'espansione del volume urinario. Animali mangiavano e bevevano di più ma soprattuttourinavano di più.
Aumento espansione volume urinario per 2 motivi in genere:
1. Riduzione ADH (Diabete Insipito, perché non contengono glucosio le urine. Hanno anche un bassopeso specifico.)
2. Diabete mellito, alterazione della funzione dell'insulina, per cui a lungo termine l'animale è iniperglicemia. Questa non ha conseguenze sulla composizione dell'urina, fino ad un certo puntoperché il glucosio viene ricaptato a livello del tubulo prossimale. Se però le concentrazioni ematichedi insulina superano la capacità di riassorbimento renale.inizia ad accumularsi glucosio nelle urine, richiamase si supera la soglia renale, avremo glucosio nelle urine acqua e quindi aumento del volume delle urine. Il PILASTRO CHE DEFINISCE IL DIABETE È IL CONCETTO DELLE 3P: - POLIURIA, POLIDIPSIA, POLIFAGIA. Poliuria perché c'è il passaggio di glucosio nelle urine, che aumenta il volume per osmosi. Polidipsia, come risposta compensativa. Polifagia perché a fronte del problema riguardante insulina, il glucosio non entra nelle cellule di fegato, adipe e muscolo. Il cervello (Sistema nervoso) usa maggiormente i corpi chetonici, non il glucosio; grazie a questo è capace di funzionare bene anche in condizioni di digiuno. Non tutto il cervello funziona così; ci sono un insieme di centri "centro della fame e centro della sazietà" che necessitano di insulina perché sono in grado di leggerne la concentrazione. Se è poca o non funziona, evoca la fame. Se è tanta, lolegge come “c'è tanto glucosio” quindi non c'è bisogno di mangiare. Scambiano la scarsa presenza di insulina per ipoglicemia, ma nel sangue c'è iperglicemia! E quindi ci sarà anche la polifagia. Esistono in sintesi, 2 TIPI DI DIABETE: 1 → DIABETE INSULINO DIPENDENTE. La cura si basa sulla somministrazione di insulina esogena. È dovuto alla perdita di cellule β del pancreas. In genere questo si verifica per una risposta autoimmunitaria che distrugge le cellule; oppure può essere di natura idiopatica. Nell'uomo rappresenta circa il 10% delle forme di diabete. Spesso affligge pazienti giovani (diabete giovanile). La risposta all'insulina è normale, perché il problema è che questa non viene prodotta. Spesso è accompagnato da infezioni, gastropatie, endocrinopatie ed altre patologie. 2 → INSULINO INDIPENDENTE. Sono le varie condizioni per le quali a fronte della somministrazione di insulina,

non si ottiene l'abbassamento di glicemia che dovrebbe verificarsi. In questo caso l'insulina non è patologica, ma lo è la risposta ad essa. Magari non ci sono recettori, o non funzionano bene, magari funzionano ma non trasducono bene il segnale. In realtà, col passare del tempo si è definita una nuova condizione detta INSULINO RESISTENZA; ci sono animali non diabetici, senza sintomi diabetici, ma che non controllano bene la glicemia. Quindi abbiamo una ridotta risposta all'insulina che provoca un picco più elevato, una discesa più rapida, una salita più rapida ed un picco di nuovo più alto. Nel momento in cui facciamo una curva glicemica, vediamo che il picco di glicemia è eccessivo rispetto al normale, precipita più del dovuto e risale più del dovuto. Il secondo picco spesso dura di più di quello normale. Questa condizione è pericolosa perché la concentrazione

comporta un aumento della glicemia e può comportare degli abbassamenti di essa, abbastanza violenti.

insulina

Animale in stato fisiologico

eglucosio diabetico

ematica insulina

Concentrazione

Animale con insulino resistenza. In questo caso, la soglia renale non viene raggiunta, di conseguenza insulina, non avremo dei sintomi classici di diabete. Avrò un’altra patologia che risente dell’aumento/diminuzione della glicemia durante la giornata.

Animale con insulino resistenza

Diabete 1 2

Compare velocemente, perché le cellule β si distruggono nell’arco di poco tempo.

Soprattutto nei giovani

Soprattutto negli adulti

Età di insorgenza

Normale

Spesso obesi

Stili di vita

Comune

Rara

Chetoacidosi

Spesso presenti (perché patologia spesso autoimmune)

Assenti

Autoanticorpi

Bassa o assente

Normale, aumentata o diminuita

Insulina endogena

50%

90%

Incidenza sui gemelli identici

Circa 10%

Circa 90%

Incidenza INSULINO RESISTENZA (IR)

In fisiologia e

clinica medica, hanno 2 concetti di diversi.Per il fisiologo: condizione patologica che si verifica nel momento in cui l'insulina presente nell'animale non è in grado di controllare in maniera adeguata la glicemia. È una condizione che riguarda l'assetto naturale del sistema; come si struttura in maniera autonoma e come è in grado di controllare la glicemia.Per il clinico: condizione in cui l'animale al quale viene somministrata insulina esogena e non ha l'effetto atteso. Siamo davanti ad un animale trattato in cui non si verifica l'effetto dell'insulina esogena. Bisogna considerare il tipo di insulina e la sua via di somministrazione. La forma "clinica" è sospettata quando nel momento in cui somministro insulina (in genere 1-1.5 U/kg), l'iperglicemia persiste; servono più prelievi seriali a 2h di distanza per 10/12h. Cane diabetico IRCane diabetico NON IRPerché il diabete è pericoloso?1.

Se ho iperglicemia, le cellule non hanno glucosio a disposizione, in particolare le cellule muscolari, epatiche e adipose. L'organismo sarà in uno stato carenziale. Gli sforzi fisici saranno compromessi e il metabolismo dei tessuti sarà compromesso. 2. Quantità di glucosio eccessiva nel sangue; questo lega le proteine e quindi ci saranno delle problematiche a livello di tante funzioni cellulari. Per esempio, effetti osmotici, perché richiama l'acqua danni al microcircolo; abbiamo danni al cristallino per denaturazione delle proteine e rigonfiamento dovuto all'entrata di acqua: cataratta diabetica. Patologie retiniche che comportano cecità. Ritardo nella cicatrizzazione dei tessuti, coagulopatie. Ulcere profonde per danno del microcircolo. È l'"antagonista" dell'insulina, ma a volte funziona anche da agonista con essa. Prodotto a livello delle cellule α; polipept