Imprinting genetico, Genetica

essere collocato, come solitamente fanno gli isolatori cromatinici, subito prima dell’enhancer e subito dopo

il gene, si trova collocato tra questi due. Questo isolatore cromatinico funziona solo quanto è legato alla

proteina CTCF. Se però l’isolatore cromatinico è metilato, non gli si può legare la proteina, e risulta pertanto

non funzionante: l’enhancher può così regolare la trascrizione del gene per l’IGF2.

Gli zigoti che hanno ricevuto le due copie del gene dal padre e dalla madre, si presenteranno come

eterozigoti per la metilazione dell’isolatore, in quanto urante la spermatogenesi questo isolatore

cromatinico è metilato, mentre nella ovogenesi non è metilato. In tal modo la proteina CTCF può legarsi

solamente al gene (o meglio enhancer + gene) non metilato, cioè ricevuto dalla madre, potendo così

funzionare inibendo l’azione dell’enhancer, e quindi la trascrizione del gene.

La disomia uniparentale (UPD) è quel fenomeno piuttosto raro, per il quale, in uno zigote, contrariamente

a quanto normalmente avviene, i due cromosomi di una coppia di omologhi non vengono ereditati uno da

un genitore e uno dall’altro genitore, ma sorprendentemente essi sono entrambi ereditate da uno solo dei

genitori. L’individuo ha comunque un corredo cromosomico numericamente corretto e può essere 46,XX o

46,XY. Alla base di questo fenomeno vi possono essere diversi meccanismi, fra cui: (1) eventi di non

disgiunzione che si verificano in entrambi i genitori e unioni di gameti sbilanciati; (2) la presenza di due

cromosomi di origine paterna o materna, identici fra di loro (isodisomia), che si può originare se, in uno

zigote monosemico (proprio per evitare la monosomia), si ripristina il corredo diploide mediante

duplicazione selettiva del cromosoma presente in singola copia; (3) la perdita di una copia di un cromosoma

alla prima divisione dello zigote, seguita dalla duplicazione di quello rimasto; (4) il “recupero” di una

trisomia.

Quest’ultima condizione è certamente la più frequente e si determina quando dopo la fecondazione uno

zigote trisomico inizia le divisioni dei primi stadi embrionali, ma poi, occasionalmente, in una cellula si

perde uno dei cromosomi per non disgiunzione mitotica o ritardo anafasico. Ne consegue che mentre le

cellule aneuploidi muoiono, la cellula euploide continua lo sviluppo e, se lo stadio di sviluppo è precoce,

riesce a formare l’embrione (condizione detta “recupero” di trisomia). Questa perdita di uno dei tre

cromosomi avviene casualmente e può portare ad un assetto cromosomico normale (una coppia di

omologhi di cui un cromosoma è di origine paterna ed uno di origine materna) o ad una disomia

uniparentale (eterodisomia; i cromosomi della coppia sono gli omologhi di uno dei genitori).

Queste condizioni comportano la nascita di individui affetti da malattie autosomiche recessive anche da

genitori di cui uno solo è eterozigote per la stessa malattia, contrariamente a quanto generalmente ci si

aspetta per questi tipi di caratteri che si manifestano in individui figli di genitori entrambi eterozigoti. La

presenza della disomia può determinare l’insorgenza di fenotipi anomali, diversi a seconda dell’origine

parentale del relativo cromosoma.

La UPD è stata evidenziata studiando alcune patologie, tra queste, per la prima volta, la sindrome di Prader-

Willi/Angelman (PWS/AS). Nel 20-30% dei casi di soggetti affetti da sindrome Prader-Willi è presente una

disomia uniparentale materna e cioè i cromosomi numero 15 sono entrambi di origine materna. Se invece

la disomia è di origine paterna, cioè i cromosomi 15 sono entrambi di origine paterna, si manifesta la

sindrome di Angelman.

Nel 70% circa dei casi studiati, le due patologie sono da attribuirsi alla microdelezione di una piccola

regione pedicentromerica del braccio lungo del cromosoma 15: se la delezione è a carico del cromosoma 15

materno (e la compensazione proviene dal padre), la patologia è detta sindrome di Angelman (AS); se del

15 paterno (e la compensazione proviene dalla madre), si ha la sindrome di Prader-Willi (PWS).

Il gene UBE3A, presente all’interno della regione che può subire microdelezione, è espresso se il

cromosoma proviene dall’ovogenesi (quindi dalle madri); la restante parte della regione microdeleta

contiene due geni che sono invece attivi se il cromosoma proviene dalla spermatogenesi (quindi dal padre).