Immunologia

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i CTLs (l'attività dei T 2 verrà trattata quando parleremo di immunità umorale).

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DIFFERENZIAMENTO ED ATTIVITÀ DEI LINFOCITI T HELPER

Cosa succede nel linfocita T helper dopo che una cellula APC gli ha presentato un antigene:

Le cellule T attivate da questo circuito

auto-propagante si dividono attivamente

nell'arco di alcuni giorni.

Fattori che influenzano il differenziarsi delle cellule T H

Il destino di una cellula T attivata dipende da segnali forniti dall’ambiente locale, perlopiù

citochine, liberati soprattutto dalle cellule presentanti l’antigene. Parliamo di segnale 3.

I linfociti T helper possono differenziarsi in cellule dal profilo funzionale diverso:

T 1

• H

T 2

• H

Cellule T = cellule T follicolari heper, specializzate nel fornire aiuto alle cellule B

• FH

T 17

• H

Altri su cui non ci soffermeremo

•

RICORDA: il segnale 1 è l'MHC-II-peptide riconosciuto dal TCR, mentre il segnale 2 è dato dal

riconoscimento delle molecole co-stimolatorie presenti sulla dendritica CD80 e CD86 (forme

alleliche di B7) e il partner CD28 dei linfociti T.

Il fenotipo funzionale di una cellula T attivata dipende da segnali forniti dall'ambiente locale,

perlopiù citochine, liberati soprattutto dalle cellule presentanti l'antigene (segnale 3). Il tipo di

citochina (o citochine) che la cellula dendritica rilascia è a sua volta funzione del tipo di

microrganismo (più in dettaglio, del PAMP di quest'ultimo che ingaggia uno specifico Toll-like

receptor della cellula dendritica).

Il profilo definitivo delle cellule T helper può essere acquisito nel linfonodo ma anche nel tessuto

milieu

dove arrivano, in virtù di mediatori locali che concorrono nel determinare un particolare

citochinico (contesto citochinico).

Le attività effettrici dei linfociti T, dopo che essi sono entrati nelle sedi di infezione, non sono

definite semplicemente dai segnali che hanno ricevuto nei tessuti linfoidi; anche a livello locale vi è

una regolazione continua dell'espansione e delle attività effettrici delle cellule CD4 differenziate.

Le cellule figlie hanno bisogno del mantenimento del segnale adeguato durante la proliferazione

per mantenere il fenotipo funzionale adatto per l'eliminazione dell'agente causale a livello locale.

Fonte dei segnali 3

IL-12: prodotta dalle cellule dendritiche a seguito dell'ingaggio di un TLR da parte di un

• PAMP. Prodotta anche dai macrofagi: i linfociti T effettori trovano un contesto citochinico

anche localmente per mantenere il profilo.

Funge da segnale 3 per determinare il profilo T 1.

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RICORDA: i T helper che differenziano grazie alle citochine che costituiscono il segnale 3

stanno proliferando con il sistema autocrino IL-2/recettore per IL-2 ad alta affinità.

IFN-γ: prodotta dalle cellule NK (natural killer, componenti dell’immunità innata, attivate da

• IL-12) e dai linfociti T 1 che, una volta attivati attraverso il rilascio di questa citochina

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contribuiscono a rinforzare il segnale di differenziamento di altri T 1.

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IL-4: prodotta da eosinofili, basofili e mastociti.

• Funge da segnale 3 per determinare il profilo T 2.

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TGF-β (linfotossina A) e IL-6: prodotti da macrofagi.

• IL-23: prodotta da cellule dendritiche e macrofagi.

•

Le cellule T 1 producono interferone γ (IFN-γ), una citochina che ha diversi effetti completamente

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disgiunti da quelli esercitati dalle citochine prodotte dai T 2. IFN-γ è un pro-T 1, nonostante il

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segnale 3 prevalentemente necessario per avere il profilo T 1 è IL-12.

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IFN-γ impedisce che si sviluppi il profilo T 2. Parimenti, IL-4 e IL-5 prodotte ha T 2 impedisconoche

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si sviluppi il profilo T 1.

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Le T 1 favoriscono:

H La produzione di IgG2a opsonizzanti da parte dei linfociti B. La parte costante degli

• anticorpi è riconosciuta dall'Fc receptor delle cellule ad attività fagocitaria.

La produzione di anticorpi rientrerebbe nel filone dell'immunità umorale, ma di fatto sono

essenziali per promuovere un evento cellulare: la fagocitosi. È comunque intendibile come

immunità cellulo mediata.

NOTA: vengono stimolati i linfociti B che presentano un complesso MHC-II+peptide identico

a quello che la cellula dendritica aveva presentato al linfocita T helper naïve.

La produzione di anticorpi che attivano il complemento.

• Avevamo detto che si può attivare per la via alternativa (quella che parte da C3 di cui

abbiamo già discusso) che non richiede il coinvolgimento dell'immunità adattativa. La via

classica di attivazione del complemento, invece, si avvia solo se la risposta immunitaria

adattativa è stata attivata. Richiede che siano presenti gli anticorpi (esistono solo due classi

di anticorpi che avviano la via classica del complemento: IgG e IgM). C3b è un'opsonina

(viene prodotta anche nella via classica).

La cascata del complemento può essere intesa come immunità cellulo mediata, nonostante

siano coinvolti anticorpi.

L’attivazione dei macrofagi (tramite IFN-γ e perché favoriscono IgG e proteine del

• complemento che sono opsonine), che comporta l'aumento del loro potere microbicida. I

macrofagi sono APC, bersaglio dei T effettori.

M. tubercolosis è un esempio di batterio molto resistente all'attività dei macrofagi (è un

batterio intracellulare). L'attivazione consiste in una risposta efficace contro microbi

intracellulari.

Sia linfociti B che macrofagi sono bersaglio dei T effettori, e vengono riconosciuti tramite TCR per

MHC-II+peptide riconoscibile dai T effettori.

1. Un po' dei linfociti T attivati restano negli organi linfoidi secondari: se intercettano un

linfocita B con MHC-II+peptide identici a quelli della cellula dendritica che aveva attivato il

T, ciò causa l'attivazione delle cellule B.

Le cellule B vengono a contatto con l'antigene perché viene trasportato nell'organo linfoide

secondario dal sistema linfatico.

2. Una parte più grande di cellule T si allontana dal linfonodo. Il T 1 effettore andrà a formare

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la sinapsi immunologica solo con i macrofagi che presentano MHC-II+peptide identici a

quelli della cellula dendritica che nel linfonodo aveva attivato il T.

I macrofagi e i linfociti sono bersaglio dei T, ma è anche vero che i T 1 nel momento in cui entrano

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in contatto con macrofagi e linfociti B instaurando la sinapsi immunologica provocano la

proliferazione dei linfociti T effettori (T 1): in questa fase di proliferazione locale è necessaria la

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presenza del corretto segnale 3.

Le cellule T 2:

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Forniscono un valido aiuto nelle risposte immunitarie umorali (anticorpi) e sono

• responsabili della produzione della classe anticorpale IgE (prevalente nelle reazioni

allergiche e in caso di presenza di vermi parassiti) in quanto producono IL-4 che determina

lo switch IgE.

Stimolano la crescita e la differenziazione degli eosinofili (grazie alla produzione di IL-5),

• abbondanti nelle reazioni allergiche e contro i vermi.

Stimolano la sintesi di IgA (che hanno un ruolo essenziale nella protezione delle mucose e

• nel garantire l'immunità neonatale. Sono la classe anticorpale più abbondante del latte

materno e del colostro. Il latte contiene anche IgG e IgM. È il motivo per cui i bambini che

vengono allattati sono meno soggetti a gastroenteriti).

Le cellule T 1 sono associate alle reazioni infiammatorie cellulo-mediate, mentre le cellule T 2 sono

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associate a potenti risposte anticorpali ed allergiche.

Il sistema immunitario divide il mondo dei patogeni in patogeni extracellulari ed intracellulari

I virus sono extracellulari solo quando si muovono da una cellula all’altra (i virus non replicano

fuori dalle cellule)

L’attivazione dei macrofagi da parte delle cellule T 1 è importante nella eliminazione di alcuni

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Pneumocystis carinii;

patogeni extracellulari, quale per es. tuttavia in molti casi questi ultimi sono

eliminati agevolmente anche senza attivazione dei macrofagi. Ma soprattutto il ruolo dei macrofagi

(Mycobacterium tuberculosis

attivati dai T 1 è chiave nella eliminazione di patogeni intracellulari e

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lepreae) che crescono nei fagosomi dei macrofagi impedendone la fusione con i lisosomi. Sono tra

l'altro particolarmente resistenti ai meccanismi microbicidi dei macrofagi. Le cellule T 1 aiutano i

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lisosomi a fondere con le vescicole contenti i batteri e potenziano il burst respiratorio; aumentano

anche la produzione di proteasi.

L’attivazione da parte delle cellule T 1 dei macrofagi richiede che questi presentino in MHC-II

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l’epitopo per cui il T ha TCR specifico; fa da co-stimolo il legame CD40 del macrofago e CD40L del

linfocita.

A questo punto i linfociti T 1 rilasciano IFN-γ che attiva i macrofagi, cioè stimola la fusione

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lisosomi-fagosomi (a dispetto del fatto che in caso di infezione da micobatterio è un evento che si

verifica difficilmente) e potenzia l'attività microbicida, amplificando i meccanismi sia ossigeno-

dipendenti che indipendenti.

Mycobacterium tubercolosis

Tramite aerosol un infetta un individuo: si trova a livello

• polmonare. I macrofagi locali lo fagocitano ed iniziano a produrre citochine avviando così il

processo infiammatorio. Localmente giungono altre cellule (neutrofili prima e monociti

poi).

L'aumento di permeabilità dei vasi permette la fuoriuscita di liquido dal circolo, e quindi dei

componenti del complemento in esso disciolti.

C3a e C5a fanno aumentare la permeabilità vasale direttamente e indirettamente

attraverso il coinvolgimento delle mast-cells; stimolano l'adesione (contribuiscono al

reclutamento dei linfociti, sono chemotattiche).

Viene prodotta in cascata anche l'opsonina C3b. Si forma il complesso di attacco alla

membrana, cui sono particolarmente sensibili i Gram-negativi.

Le cellule dendritiche che hanno fagocitato il microrganismo maturano (in virtù dei PAMPs

del microrganismo) ed arrivano tramite il sistema circolatorio linfatico ad un organo

linfoide secondario. Hanno le molecole MHC-II+peptide e le molecole co-stimolatorie:

possono attivare più linfociti T dotati di TCR specifico. Le cellule dendritiche possiedono fino

a 6 molecole MHC-II, ognuno dotato di una cerca promiscuità per quanto riguarda la

presentazione di epitopi diversi.

In virtù del segnale 3 che dipende dall'infezione a monte, il profilo funzionale dei linfociti T

sarà specifico (in questo caso proliferano e differenziano in T 1). Una piccola quota parte