Immunologia - sistema del complemento

Sistema del Complemento: principali meccanismi effettori dell'immunità umorale

Il sistema del complemento è uno dei componenti principali dell'immunità innata. È costituito da numerose proteine plasmatiche e membrana che complementano l'azione degli anticorpi, lisando la cellula bersaglio e richiamando altre cellule immunitarie come i fagociti, i linfociti B e T, con lo scopo di eliminare i microrganismi.

Gli anticorpi possono attivare il sistema del complemento, il quale può:

• Distruggere direttamente i batteri (ciò succede solo in alcune infezioni batteriche), anche se in modo limitato.
• Legare il batterio favorendone la sua cattura e distruzione da parte dei fagociti.
• Il complemento marca i patogeni e i loro prodotti, complementando la funzione degli anticorpi.

Quindi, la maggior parte delle proteine plasmatiche che costituiscono il sistema del complemento sono enzimi presenti in circolo sotto forma di precursori inattivi, instabili e termolabili.

diproteasizimogenidetti. Attivazione del complemento confinata sulla superficie del patogeno. L'attivazione avviene attraverso via classica, via alternativa e via lectinica, stimolate da meccanismi diversi. La via terminale, con la formazione del complesso di attacco alla membrana, converge tutte le vie. L'attivazione del complemento si deve alla formazione di 2 complessi proteolitici o serin-proteasi, la C3 convertasi e la C5 convertasi, che attivano la cascata enzimatica del complemento. Questo porta al taglio degli zimogeni inattivi in 2 frammenti: uno di piccole dimensioni rilasciato nel plasma, che agisce come mediatore solubile stimolando l'infiammazione causando shock anafilattico (anafilotossine), e uno di grandi dimensioni che lega covalentemente alla superficie del microrganismo o degli IC, causando proteolisi e attivazione dei.

componenti favorendo la, consentendo l'attivazione del sistema del complemento solo nel sito di infezione evitando l'interessamento di altri tessuti e la disseminazione in circolo.

Il frammento b viene trattenuto sulla superficie del patogeno precursore, assicurando che il successivo inattivo tagliato e attivato sulla superficie del patogeno sia.

L'attivazione può essere dovuta a 2 meccanismi principali:

• Attivazione della Via Classica: legame tra la subunità C1q complesso Ag-Ab o immunocomplesso IC e il Ab di classe IgG o IgM e un Ag multivalente.
• L'IC si forma in seguito al legame tra C1q e i domini C 2 delle IgG1 e IgG3 complessate all'Ag, infatti la via classica può essere attivata dal legame tra C1q e i domini C 3 delle IgM complessate all'Ag oppure dal legame tra la subunità C1q superficie del patogeno in assenza di Ab C1q può legare e la, infatti direttamente alcuni componenti.

della superficie batterica proteine acido lipoteicoico, come PCR dei Gram proteina C-reattiva residui di fosfocolina oppure si lega alla polisaccaride C del pneumococco nei polisaccaridi batterici, come il via classica svolge un ruolo importante sia nell'immunità innata che acquisita. Per cui la complesso proteico multimerico di grandi dimensioni. Il componente C1 del complemento (C1q,r,s) è un deputata al legame dimensioni composto da 1 subunità C1q con l'Ab attività, 2 subunità C1r e 2 subunità C1s dotate di proteasica assemblano formando il tetramero, che si C1r2-C1s2. La subunità C1q rappresenta la prima proteina della cascata del complemento: si tratta di una lectina 6 catene disposte radialmente ad ombrello (famiglia delle collectine), composta da testa globulare connesse a uno stelo centrale contenente domini collagene-simili di una testa globulare della subunità C1q certa specificità.

di legame per le regioni Fc

Ogni ha una delle catene delle IgM regioni Fc delle catene μ γ e per le delle IgG1 e IgG3.

IgG e IgM non possono attivare C1q in soluzione. Il legame avviene solo quando gli Ab sono legati alla superficie del patogeno, per cui C1q viene attivata quando una o più unità globulari delle Ig legano il dominio Fc.

La subunità C1q è capace di legare con bassa affinità alcune sottoclassi di IgG in soluzione, ma l’attivazione di C1q richiede il legame con 2 frammenti Fc complessati ad un Ag.

IgG presentano solo 1 frammento Fc, ma per l’attivazione di C1q si deve al legame con 2 frammenti Fc, cioè al legame tra C1q e gli Ab, al multivalente complessati ad un Ag.

Dato che le molecole IgG possono legare numerose molecole IgG devono aggregarsi tra loro.

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necessariamente in modo che l'Ag multivalente subunità C1q per attivare la via classica del complemento e la .IgM presenti in circolo pentameriche 5 frammenti Fc formaLe sono costituite da , ma nellalibera non legata all'Ag impedire il legame con, , presentano una conformazione planare tale daC1q legame con l'Ag sulla superficie batterica IgM subiscono un, mentre in seguito al lecambiamento conformazionale assumendo una forma a stampella, gruccia o graffetta, per cui leIgM espongono le porzioni Fc legano a 2 molecole C1q IgM sono più efficientie si , per cui lenell'attivare il complemento . attivatalegame tra C1q e l'IgM o IgG serin-proteasi C1rIn seguito al viene la che a sua voltataglia il componenteattiva frammento rimane inserin-proteasi C1sla che C4 in un C4a chefase fluida libero nel plasma stimola l'infiammazione, , doveframmento lega(anafilotossina) e un C4b che sitaglia ilcovalentemente alla superficie microbica ecomponente

frammento solubile unicoche è l'&C2 in un C2b,frammento di tipo b che rimane libero nel plasma , e unframmento rimane associato a C4bC2a (serin-proteasi) che ,dando origine alla C3 convertasi della via classicalega covalentemente alla superficie(complesso C4b2a) che sidel patogeno capace di tagliare fino a 1000 molecoledove èdi frammento rimane in faseC3, dando origine al C3a chefluida mediatore dell'infiammazioneagendo da frammento(anafilotossina) e a grandi quantità del C3b chemolecola effettrice principale del sistema delrappresenta lacomplemento svolgendo 2 funzioni importanti, :C3b agisce da opsonina legandosi covalentemente alla superficie batterica– la , .C3b lega la C3 convertasi– la per formare la (complessoC5 convertasi della via classicataglia frammento mediatoreC4bC2a-C3b o C4b2a3b) che il C5 dando origine al C5a che è unframmentodell'infiammazione inizia gli eventi tardivi(anafilotossina) e al C5b

La via dell'attivazione del complemento MBL (Mannose-Binding Lectin, via della lectina legante il mannosio) si attiva grazie alla presenza di MBL, una lectina che si lega al mannosio o ad altri polisaccaridi presenti sulla superficie di alcuni batteri o virus come il meningococco e il pneumococco. MBL ha 6 teste che si legano a due zimogeni, MASP-1 e MASP-2, che sono serin-proteasi associate alla lectina. MASP-2 taglia il componente C4, che si divide in un frammento C4a che rimane in fase fluida e un frammento C4b che si lega covalentemente alla membrana batterica. MASP-2 taglia anche il componente C2, che si divide in un frammento C2a che rimane in fase fluida e un frammento C2b che si lega a C4b formando la C3 convertasi. La C3 convertasi taglia il componente C3, che si divide in un frammento C3a che rimane in fase fluida e un frammento C3b che si lega alla C3 convertasi (C4b2b) formando il complesso C5 convertasi.

convertasiC3b che si forma, dando origine alla (C4b2a3b).C5 convertasi deficit di MBL > di infezioni durante la prima infanzia prima che leUn si accompagna ad un ,risposte acquisite siano completamente mature dopo che gli Ab materni trasferiti attraverso la placenta e il colostro sono stati perduti . legame tra il dominio fibrinogeno-Inoltre, l' attivazione della via lectinica può essere dovuta al simile della ficolina N-acetil-glucosamina acido lipo-teicoico parete e i carboidrati e presenti nella dei batteri Gram legano a MASP-1 e MASP-2 attivando il complemento+, che si .ficoline L M HNell'uomo sono state identificate le (liver: fegato), (monociti) e (Hakata antigen): le ficoline L e H si trovano nel plasma a [ ] più elevate della MBL .taglio di C4b da parte di C1s MASP-2Bisogna ricordare che il nella via classica o di nella via espone un legame tioestere altamente reattivo permette di legare lectinica, che le covalentemente proteine o carboidrati nelle immediatevicinanze del suo sito di attivazione. C4b non forma rapidamente questo legame legame tioestere, è idrolizzato da una Se, ilreazione con l'acqua. Tale reazione di idrolisi inattiva irreversibilmente C4b, prevenendo la diffusione di C4b dal sito di attivazione sulla superficie microbica, suo legame con la cellula ospite. La componente C2 diventa suscettibile al taglio da parte di C1s solo quando è legato a C4b. Il proteasi C2a rimane confinata sulla superficie del patogeno, cui anche la C3b si lega alla stessa maniera sul patogeno. C3b viene rapidamente inattivato mediante lo stesso meccanismo di C4b, a meno che non si leghi covalentemente sul patogeno. L'opsonizzazione sarà più efficiente quando gli Ab sono legati al patogeno, in quanto i fagociti hanno recettori sia per gli Ab sia per il complemento. Il meccanismo Ab-indipendente avviene attraverso un conAttivazione della Via Alternativa, attivazione spontanea del componente C3 del.Il complemento nel plasma lega alla superficie dei patogeni in assenza di IC (immunocomplessi) complessati alla superficie microbica, cioè batteri, virus, miceti e cellule tumorali. Questo meccanismo può essere attivato da via classica, via lectinica o via alternativa. La via alternativa del complemento è innescata dall'idrolisi spontanea di C3.