Immunologia - regolazione della risposta immunitaria

REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA

Le cellule autoreattive che hanno perso la tolleranza possono essere ancora regolate prima che causino la malattia clinica. Questa regolazione si verifica a due livelli:

1. estrinseco: specifiche cellule T regolatorie esercitano effetti sui linfociti B e T attivati così come sulle APC
2. intrinseco: limiti geneticamente programmati nell'intensità e durata delle risposte immunitarie di cloni linfocitari

Cellule regolatorie

Topi timectomizzati paradossalmente sviluppano una sindrome autoimmune. Questo fu attribuito all'incapacità di un subset di cellule T α regolatrici, riconoscibili per l'espressione di CD25 (la catena del recettore dell'IL-2), di svilupparsi nel topo privato delle funzioni timiche subito dopo la nascita. Il trasferimento nel topo adulto di cellule CD25 dopo quello di cellule T che trasferivano la malattia impediva alla malattia di svilupparsi.

DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA La tolleranza dovuta alla cellule regolatrici è diversa dalle altre forme di tolleranza al self: le cellule regolatrici agiscono su altre cellule. Questo tipo di tolleranza è nota come tolleranza regolatrice o immunosoppressione dominante. Le cellule regolatrici possono sopprimere linfociti autoreattivi che riconoscono una varietà di differenti antigeni self, purché tutti gli antigeni siano espressi sullo stesso tessuto o dalla stessa cellula presentante l'antigene. FORMAZIONE DI CELLULE REGOLATORIE NEL TIMO Uno dei tipi cellulari più potenti e meglio caratterizzati di cellule regolatorie esprime sia il CD4 che il CD25. L'affinità per il self di cellule T CD4 CD25 deve essere moderata, poiché cellule T autoreattive ad alta affinità sarebbero eliminate dal timo. Tuttavia, l'affinità richiesta deve essere più alta di quella necessaria per la selezione positiva. Il loro ruolo protettivoÈ stato dimostrato in topi che presentano delle sindromi autoimmuni (colite, EAE, e il LES). RUOLO DELLE CELLULE REGOLATORIE NELLA PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI Nel diabete murino nel ceppo NOD, il trasferimento di certi cloni di cellule T specifiche per le isole pancreatiche previene la distruzione delle cellule del pancreas da parte delle cellule T citotossiche. Ciò indica che queste cellule possono sopprimere l'attività delle cellule T autoaggressive, mediante la produzione di TGF-β. Nell'uomo la distruzione delle cellule si verifica nel corso di parecchi anni prima che il diabete si renda clinicamente manifesto -> le cellule T regolatorie proteggono le cellule dalla distruzione per cui la malattia procede lentamente. RUOLO DELLE CELLULE REGOLATORIE NELLA PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI L'importanza delle cellule T regolatorie è stata dimostrata anche in alcune malattie autoimmuni dell'uomo: - sclerosi

multipla• sindrome autoimmune polighiandolare di tipo 2

In queste malattie, il numero delle cellule T CD4 CD25 èregnormale, ma la loro funzione è difettosa:

• cellule T del sangue periferico di un paziente in vitroregsopprimono la proliferazione delle cellule T effettrici del paziente stesso
• ma non bloccano la secrezione di citochine IFN-γ e TNF-α daparte di queste cellule

RUOLO DELLE CELLULE REGOLATORIE NELLAPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI

Altre cellule T regolatorie sono CD25-negative:

• T 3: sistema immunitario delle mucoseH-> sopprimono o controllano le risposte immunitarie a livello dellemucose
• T 1 caratterizzate in vitro e generate dopo stimolazione con IL-10R

La mancanza di cellule T 3 è legata alla malattia autoimmuneHdell’intestino, e le cellule T 1 sopprimono la malattia infiammatoriaRintestinale indotta sperimentalmente nei topi.