Immunologia - proteine di controllo del complemento

PROTEINE DI CONTROLLO DEL COMPLEMENTO

Due caratteristiche dell'attivazione del complemento salvaguardano contro l'attivazione incontrollata della cascata del complemento:

• L'attivazione degli zimogeni avviene sulla superficie del patogeno
• I frammenti del complemento attivati legano la superficie microbica o sono rapidamente inattivati per idrolisi.

Ciò nonostante, tutti i componenti del complemento sono attivati spontaneamente a bassa velocità nel plasma e alcuni di essi si possono legare a proteine presenti su cellule dell'ospite. Questo è possibile grazie a proteine di controllo che agiscono a vari livelli, le quali permettono di distinguere il self dal non self.

PROTEINE DI CONTROLLO DEL COMPLEMENTO VIA CLASSICA

Inibizione di C1

L'inibitore di C1 (C1 INH) lega l'enzima attivo C1r:C1s e provoca la sua dissociazione da C1q, che invece rimane legato al patogeno. Ciò limita il tempo durante cui C1s attivo è in grado di tagliare C4 e C2.

CONTROLLO DEL COMPLEMENTO

Deficienza di C1 INH: edema angioneurotico ereditario

L'attivazione cronica del complemento porta alla produzione in eccesso di frammenti di C4 e C2.

C2a è ulteriormente tagliato in un peptide, la chinina C2, che causa edemi estesi alla cute e alle mucose (con diarrea, dolori addominali, vomito e ingrossamento della glottide -> soffocamento.

A questa patologia contribuisce la bradichina, prodotta dalla callicreina o dal fattore XII della coagulazione, che vengono inibite da C1 INH.

PROTEINE DI CONTROLLO DEL COMPLEMENTO

VIA CLASSICA E ALTERNATIVA

Prevenzione di formazione della C3 convertasi

C3b viene legato sia in fase fluida che a livello di membrane cellulari da un cofattore chiamato fattore H. Il fattore H ha forte affinità per i residui di acido sialico delle glicoproteine delle cellule ospiti e ciò aumenta il legame del fattore H a qualsiasi C3b depositato sulla cellula ospite.

A livello di parete cellulare di molti batteri, il fattore H ha

affinità molto ridotta per C3b, a cui si lega preferenzialmente il fattore B. Anche DAF, MCP e CR1 competono con il fattore B per il legame a C3b sulla membrana delle cellule eucariotiche.

PROTEINE DI CONTROLLO DEL COMPLEMENTO VIA CLASSICA E ALTERNATIVA

Prevenzione di formazione della C3 convertasi. C4b associato alla superficie cellulare può essere legato da DAF, CR1 e da una proteina chiamata C4BP (C4 binding protein). In questa maniera viene impedito il legame di C2a, bloccandola prosecuzione della cascata complementare.

PROTEINE DI CONTROLLO DEL COMPLEMENTO

La proteina responsabile è la VIA CLASSICA E ALTERNATIVA serin proteasi plasmatica. Taglio di C4b e C3b fattore I attiva che taglia C4b e C3b quando sono legati ad un cofattore. Le due proteine di membrana C3b C4b che possono legare C4b e C3b e hanno attività di cofattore per il fattore I sono FATTORE I CR1 e MCP. iC3b C4c Deficienza di fattore I: attivazione incontrollata del complemento con C3dg C4d riduzione dei

livelli delle proteine del complemento -> infezioni batteriche ricorrenti.

PROTEINE DI CONTROLLO DEL COMPLEMENTO VIA CLASSICA E ALTERNATIVA

Mutazioni in proteine regolatrici come MCP o fattori plasmatici I e H -> l'equilibrio è a favore dell'attivazione del complemento e c'è predisposizione per la sindrome uremico-emolitica, una condizione patologica caratterizzata da danno alle piastrine e agli eritrociti e da infiammazione renale.