Immunologia - il sistema del complemento

Il sistema del complemento

Il sistema del complemento è regolato a due livelli: 1) i componenti chiave attivati sono rapidamente inattivati, finché non legano la superficie del patogeno dove era avvenuta la loro attivazione; 2) proteine regolatorie agiscono sui componenti del complemento per prevenire l'improvvisa attivazione del complemento sulla superficie delle cellule ospiti.

Via classica del complemento

La via classica svolge un ruolo importante sia nell'immunità innata che acquisita. C1q unisce il sistema del complemento alla risposta acquisita umorale, legando anticorpi complessati con antigeni. Può legare direttamente la superficie dei patogeni in assenza dei patogeni: C1q lega direttamente alcuni componenti di superficie batterica: proteine, acido lipoteicoico dei Gram+. Si lega alla proteina C-reattiva che a sua volta si lega residui di fosfocolina nei polisaccaridi batterici, come il polisaccaride C del pneumococco.

COMPLEMENTOC1q fa parte del complesso C1, che comprende una molecola C1qa due molecole ciascuna degli zimogeni C1r e C1s.

C1q è una lectina, appartenente alla famiglia delle collectine, proteine che legano zuccheri, in maniera calcio-dipendente, caratterizzate da domini collagene-simili.

C4b2aC4b2aC2bC4b2a C4b2aVIA DELLA LECTINA LEGANTE IL MANNOSIO

La lectina legante il mannosio è molto simile a C1q. È una collectina che lega mannosio e altri zuccheri che si trovano sulla superficie dei patogeni.

La MBL presenta sei teste e lega due zimogeni, MASP-1 e MASP-2 (serin proteasi associate alla lectina che lega il mannosio).

Quando il complesso MBL lega la superficie del patogeno, MASP-2 è attivata e taglia C4 e C2.

La deficienza di MBL -> un aumento di infezioni durante la prima infanzia, cioè prima che le risposte immunitarie acquisite siano completamente mature e dopo che gli anticorpi materni, trasferiti attraverso la placenta e il colostro siano stati perduti.

VIA

DELLA LECTINA LEGANTE IL MANNOSIO

Correlate nella struttura e funzione a C1q e MBL sono le ficoline.

Invece di avere un dominio tipo collagene, ne hanno uno di tipo fibrinogeno.

Si legano ai carboidrati della superficie dei microbi ed attivano il complemento legando MASP-1 e MASP-2.

Nell'uomo ci sono tre ficoline: L (liver), M (monociti) e H (Hakata antigen).

La ficolina L e la H si trovano nel plasma a concentrazioni più elevate della MBL.

L'ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO È CONFINATA SULLA SUPERFICIE DEL PATOGENO

Il taglio di C4b da parte di C1s o di MASP2 espone un legame tioestere altamente reattivo, che le permette di legare covalentemente proteine o carboidrati nelle immediate vicinanze del suo sito di attivazione.

Se C4b non forma rapidamente questo legame, il legame tioestere è idrolizzato da una reazione con l'acqua e tale reazione d'idrolisi inattiva irreversibilmente C4b. Questo previene la diffusione di C4b dal sito di attivazione sulla superficie.

microbica e il suo legame con la cellula ospite. L'ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO E' CONFINATA SULLA SUPERFICIE DEL PATOGENO C2 diventa suscettibile al taglio da parte di C1s solo quando è legato a C4b, quindi anche la proteasi C2a rimane confinata sulla superficie del patogeno. Anche C3b si lega alla stessa maniera sul patogeno. C3b è rapidamente inattivato mediante lo stesso meccanismo di C4b, a meno che non si leghi covalentemente sul patogeno. L'opsonizzazione sarà più efficiente quando gli anticorpi sono legati al patogeno in quanto i fagociti hanno recettori sia per gli anticorpi sia per il complemento.

VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO La via alternativa del complemento è innescata dall'idrolisi spontanea di C3 ed un elevato numero di meccanismi assicura che l'attivazione si svolga sulla superficie del patogeno. C3 è abbondante nel plasma e C3b è prodotto ad una velocità elevata in seguito alla idrolisi spontanea.

del legame tioesterico per formare C3(H₂O), che presenta un'alterata conformazione e permette il legame ²del fattore B. Il legame di B permette il legame di un'altra proteasi plasmatica, il fattore D, e di tagliare il fattore B a Ba e Bb, dei quali l'ultimo rimane associato a C3(H₂O) per formare il complesso ²C3(H₂O)Bb. Questo complesso è una C3 convertasi in fase fluida e può tagliare molte molecole di C3 a C3a e C3b. La maggior parte di C3b è inattivata rapidamente da idrolisi, ma una parte lega in maniera covalente la superficie delle cellule ospiti o del patogeno attraverso il suo gruppo tioesterico. VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO Se C3 ha legato le cellule dell'ospite esiste una serie di meccanismi che limitano o inibiscono il proseguimento dell'attivazione del complemento. CR1 e la proteina di membrana conosciuta come DAF (decay accelerating factor) o CD55 competono con il fattore B per il legame a C3 e possono allontanare Bb da una convertasi.N. lactamica) sono in grado di evadere il sistema del complemento attraverso diversi meccanismi. Ad esempio, producono proteine di legame del fattore H che impediscono al fattore H di legarsi a C3b, consentendo così alla convertasi di persistere. Alcuni patogeni possono anche esporre molecole di superficie che imitano le molecole regolatorie dell'ospite, come l'acido sialico, per evitare l'attivazione del complemento. Inoltre, alcuni patogeni possono sequestrare proteine del complemento sulla loro superficie, come il fattore H, per proteggersi dall'attacco del sistema del complemento. Questi meccanismi di evasione consentono ai patogeni di sopravvivere e proliferare nell'ospite. In conclusione, il sistema del complemento è un importante meccanismo di difesa dell'ospite contro i patogeni, ma alcuni patogeni hanno sviluppato meccanismi per evadere o neutralizzare l'azione del complemento. La comprensione di questi meccanismi di evasione è fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per combattere le infezioni.S.penumoniae, S. pyogenes possono legare il fattore H (FH) Immunol e resistere all'azione del complemento. 2009 VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO Dopo essersi formata, la convertasi C3bBb taglia ancora C3 a C3b, che può legare il patogeno e agire come opsonina oppure iniziare nuovamente la via per formare altra convertasi. Questo meccanismo di amplificazione permette alla via alternativa di contribuire all'attivazione del complemento, inizialmente scatenata attraverso la via classica o la via lectinica. ATTIVAZIONE DELLA C5 CONVERTASI Nella via classica e lectinica la C5 convertasi è formata dal legame di C3b a C4b2b per produrre C4b2a3b. Allo stesso modo, la C5 convertasi della via alternativa è formata dal legame di C3b a C3bBb per formare C3b Bb. 2C5 è catturato da questi complessi C5 convertasi, attraverso il legame a un sito accettore su C3b e così è reso suscettibile all'attività di taglio della serin proteasi C2b o Bb. Questareazione è molto più limitata del taglio di C3, in quanto C5 può essere solo tagliato quando si lega a C3b. C4b2a3bC4b2a3bC4b2aC4b2aC4b2a3bFAGOCITOSI E RECETTORI PER IL COMPLEMENTO L'azione più importante del complemento è di facilitare la captazione e la distruzione dei patogeni da parte di cellule fagocitarie. Questo si verifica in seguito al riconoscimento specifico di componenti del complemento legati da recettori del complemento o CRs sui fagociti. -> opsonizzazione dei patogeni è la funzione principale di C3b e dei suoi derivati proteolitici. Anche C4b può funzionare da opsonina, ma in minor grado poiché prodotto in quantità minore di C3b. FAGOCITOSI E RECETTORI PER IL COMPLEMENTO Il più rappresentato è il recettore per C3b, CR1 o CD35, espresso sia sui macrofagi che sui leucociti polimorfonucleati. Il legame di C3b a CR1 non stimola di per sé la fagocitosi, ma può portare alla fagocitosi in.

Presenza di altri mediatori immunitari, che attivano i macrofagi. Ad es., C5a può attivare i macrofagi ad ingerire batteri legati a CR1. C5a si lega ad un altro recettore che ha sette domini transmembrana. Tali recettori sono accoppiati a proteine intracellulari leganti nucleotidi guanilici, chiamate proteine G. Proteine della matrice extracellulare, come la fibronectina, possono contribuire all'attivazione dei macrofagi, quando questi sono reclutati nel tessuto connettivo.

FAGOCITOSI E RECETTORI PER IL COMPLEMENTO

Altri tre recettori del complemento, CR2 (CD21), CR3 (CD11b:CD18), e CR4 (CD11c:CD18) legano forme inattive di C3b, che rimangono attaccate alla superficie del patogeno. Uno di questi derivati è iC3b. A differenza di quando C3b o iC3b lega CR1, il legame di iC3b a CR3 è sufficiente a stimolare la fagocitosi. Un secondo prodotto di rottura di C3b è C3dg, il quale lega solo CR2. CR2 si trova sulle cellule B come parte del complesso co-recettoriale che

può aumentare il segnale ricevuto attraverso il recettore immunoglobulinico. Una cellula B in cui il recettore per uno specifico patogeno è legato a questo, riceverà un segnale fortemente aumentato in seguito all'aggancio di questo rivestito da C3dg.

FAGOCITOSI E RECETTORI PER IL COMPLEMENTO

L'opsonizzazione da parte di C3b e dei suoi frammenti inattivi gioca un ruolo fondamentale nella distruzione dei patogeni extracellulari. Mentre deficienze di un qualsiasi componente tardivo del complemento non hanno effetti negativi, individui deficienti di C3 o di molecole che catalizzano la formazione di C3b mostrano un'aumentata suscettibilità alle infezioni determinate da un'ampia gamma di batteri extracellulari.

PICCOLI FRAMMENTI DEL COMPLEMENTO E RUOLO NELL'INFIAMMAZIONE

I piccoli frammenti del complemento C3a, C4a e C5a legano specifici recettori per indurre risposte infiammatorie locali. Se sono prodotti in grandi quantità o iniettati

sistematicamente inducono uno stato di shock, detto anafilattico -> questi piccoli frammenti sono indicati come anafilotossine.

Attività biologica: C5a > C3a > C4a

Inducono contrazione del muscolo liscio e aumentata permeabilità vascolare, ma C5a e C3a agiscono anche sulle 1) cellule endoteliali, attivando l'adesione cellulare e sulle 2) mastcellule, che inducono a rilasciare istamina e TNF-α.

I cambiamenti indotti da C5a e C3a reclutano anticorpi, complemento e cellule fagocitarie nel sito d'infezione.