Immunologia e patologia generale

Adattamenti: fenomeni reversibili delle cellule in risposta a uno stimolo

Fenomeni reversibili: una volta cessato lo stimolo che determina l’alterata attività cellulare, la cellula torna allo stato normale.

Ipertrofia

Ingrassamento delle cellule, non cambia il numero delle cellule ma solo le dimensioni. L’organo aumenta di dimensione per un’aumentata richiesta funzionale. Ad esempio, il tessuto muscolare ipertrofico oppure il muscolo cardiaco, che è in grado di aumentare le proprie dimensioni durante l’esercizio fisico prolungato nel tempo (cuore d’atleta). L’ingrossamento del cuore può essere fisiologico o patologico: lo stile di vita va sempre considerato, il cuore ingrossato è fisiologico in un atleta, ma patologico in un individuo sedentario. Lo stesso parametro va interpretato in base al contesto: non va mai preso in termini assoluti. L’ingrossamento del cuore patologico può essere associato all’ipertensione, all’infarto del miocardio (necrosi di una parte del tessuto che non viene ossigenato che verrà sostituito da una cicatrice, che aumenta le dimensioni del cuore). L’aumento del volume cellulare non è legato all’osmosi, ma a un aumento di sintesi intracellulare che crea un accumulo di componenti strutturali (es. nel tessuto muscolare aumenta la componente citoscheletrica).

Ipertrofia cardiaca: può presentarsi come fisiologico per quanto riguarda la crescita post-natale (eutrofia) oppure dato dall’iperlavoro da elevata attività fisica, ma può anche essere segnale di condizioni patologiche come l’ipertensione. Bisogna valutare anche l’estensione dell’ipertrofia: se essa si estende per tutto il miocardio oppure segmentaria, come accade per i vizi valvolari.

Atrofia

Riduzione delle dimensioni della cellula per perdita di elementi cellulari. Aumento dei processi catabolici della cellula e aumento dei fenomeni autofagici. Es. atrofia della massa cerebrale, che avviene con l’età in cui le attività metaboliche diminuiscono; muscolo atrofico: in seguito ad una immobilizzazione di un arto.

Meccanismo di atrofia: probabile equilibrio fra sintesi e degradazione proteica, aumento dei vacuoli autofagici.

Cause di atrofia: diminuzione del carico funzionale o disuso (es. immobilizzazione forzata; inadeguata nutrizione delle cellule (es. digiuno prolungato o ridotto apporto sanguigno); denervazione muscolare; invecchiamento; osteoporosi.

Iperplasia

Aumento numerico delle cellule di un tessuto, dato dalla regolazione dei fattori di crescita che vengono aumentati da stimoli ormonali (gravidanza, proliferazione cellulare per riparare) oppure da un’aumentata espressione dei recettori e attivazione di vie di segnalazione. Ci possono essere anche delle casistiche patologiche, se le cellule stimolate sono state alterate si può generare un tumore: inizia come iperplasia, poi ha un decorso per diventare tumore. Anche l’iperplasia è un adattamento reversibile, ma può rappresentare un substrato favorevole per l’incidenza del tumore.

Metaplasia

Modificazione reversibile in cui il tipo cellulare differenziato viene sostituito da un altro tipo cellulare differenziato. Vengono riprogrammate le cellule staminali presenti nei tessuti normali o di cellule mesenchimali indifferenziate presenti nel tessuto connettivo. Le cellule cambiano di aspetto e di caratteristiche. Può rappresentare un substrato per l’incidenza di tumori. Nell’epitelio polmonare lo stimolo irritativo (fumo) può determinare una modificazione delle cellule dell’epitelio polmonare: il primo adattamento è la perdita delle cilia, poi diventano cubiche, poi piatte; in questo modo il muco scende negli alveoli e la respirazione diventa più difficile, il catarro si accumula e se sono presenti batteri possono presentarsi malattie.

Displasia

Non è un adattamento.

Immunità

Somma di tutti i meccanismi di difesa che proteggono l’organismo da agenti estranei, che possono essere dannosi. Contaminazione, Virus, Tossine, Parassiti, Batteri, Agenti Cancerogeni, Difetti genetici. Varia con l’età e non rimane costante per tutta la vita dell’individuo: i neonati non hanno un sistema immuno competente complesso, hanno solo quello conferito dalla madre, mentre gli anziani hanno un abbassamento fisiologico delle difese immunitarie.

Meccanismi di difesa

Storicamente l’immunità significa protezione dalle malattie, ma in realtà è una risposta a sostanze estranee anche di natura non infettiva. Gli stessi meccanismi di difesa sono anche in grado di causare in certe circostanze un danno tissutale (allergie, lupus, artrite reumatoide) e la comparsa di malattia. C’è sempre un confine sottile tra condizione normale e patologica: c’è sempre un equilibrio, dato da un corretto funzionamento del sistema immuno-competente.

• Salute - Distruzione di patogeni, distruzione di cellule cancerogene.
• Patologia - Rigetti di trapianto, malattie autoimmuni (AIDS: perdita di popolazioni di cellule immunitarie in seguito ad una infezione virale), ipersensibilità e allergia, immunodeficienza (date da un difetto genetico).

Cellule del sistema immunitario

• Granulociti (basofili, neutrofili, eosinofili): contengono delle molecole per la difesa contenuto in granuli intracellulari. Sono circolanti.
• Monociti: cellule dal grande nucleo, i monociti sono circolanti, mentre i macrofagi sono nei tessuti.
• Eritrociti: indispensabili nella cooperazione tra cellule.
• Piastrine: coinvolte nella coagulazione e nella comunicazione tra cellule.
• Megacariociti: produzione di piastrine.
• Linfociti (T o B): morfologicamente simili.
• Plasmacellule: differenziamento dai linfociti B, hanno molto reticolo endoplasmatico e il citoplasma è eccentrico.
• Cellule Natural Killer (NK) e NKT: hanno maggior quantità di citoplasma rispetto ai linfociti; hanno attività citotossica.
• Cellule Dendritiche: fagocitosi.
• Mast cell: l’equivalente tissutale dei granulociti basofili; hanno grossi granuli.

Immunità innata (naturale o aspecifica)

Meccanismi di difesa che si hanno dalla nascita, sono conservate anche in termini evolutivi; sono difese ASPECIFICHE in quanto non dipendono dal riconoscimento dell’agente estraneo:

• Elementi meccanici: integrità della cute, cilia, lacrime, urina, vomito.
• Secrezioni organiche: muco, saliva (effetto meccanico), secrezioni vaginali, pH, enzimi, flora batterica intestinale (batteri commensali del tratto intestinale).
• Fattori fisiologici: temperatura (febbre=vasodilatazione facilita la circolazione delle cellule immunitarie), tensione dell’ossigeno, ormoni, età.
• Sistema del complemento: insieme di proteine che si attivano a cascata, ed è coinvolto nella maggior parte delle risposte infiammatorie.

Vengono definiti "meccanismi innati non indotti" tutte le barriere (cute, mucose) lisozimi presenti nelle secrezioni mucose e i microorganismi commensali che proteggono le vie intestinali.

Cute

Integrità della cute composta da:

• Epidermide superficiale
• Strato corneo soprastante - rinnovamento dell’epidermide, esfoliazione cellule morte
• Derma reticolare sottostante
• Derma papillare
• Ghiandole sebacee
• Bulbi piliferi
• Tessuto muscolare

Lo spessore dello strato corneo può variare in corrispondenza di zone dove occorre più resistenza meccanica: le lesioni per sanguinare devono raggiungere i vasi capillari. Nella cute ci sono molti tipi cellulari che concorrono alla difesa, comunicazione e stimolazione delle difese immunitarie.

Immunità innata è completamente aspecifica?

In realtà, anche nell’immunità innata sono presenti dei recettori che sono responsabili dello scatenamento delle risposte immunitarie più efficaci verso una categoria di patogeni: quali la febbre, le secrezioni organiche e attivazione del complemento. Esistono dei recettori PRR (Recettori di riconoscimento di pattern) sui leucociti (NEUTROFILI, MACROFAGI, CELLULE DENDRITICHE, NK e NKT) in grado di riconoscere i PAMP cioè i pattern molecolari associati al patogeno altamente conservati, ripetitivi e comuni ad un’ampia varietà di patogeni. Essi sono in grado di attivare:

• Fagocitosi
• Lisi di cellule bersaglio: attraverso il rilascio di enzimi litici, che sono aspecifici e lisano anche cellule “buone”
• Risposta infiammatoria (flogosi)

Vengono definiti "meccanismi innati indotti": deve avvenire un riconoscimento in modo da scatenare una risposta immunitaria. I leucociti (NEUTROFILI, MACROFAGI, CELLULE DENDRITICHE, NK) hanno recettori PAMP riconoscono il pattern molecolari, non una sequenza specifica ma delle macromolecole associate a un patogeno generico e tali macromolecole appartengono a un’ampia gamma di patogeni. Ci sono diversi tipi di recettori PAMP, a seconda del tipo di recettore vengono attivate delle cellule efficaci per tale tipo di patogeno riconosciuto: non c’è specificità, perché non è riconosciuto il tipo di patogeno, ma viene segnalata la presenza di un patogeno.

Tool-Like Receptor (TLR)

• TLR2 riconosce acidi batterici
• TLR3 riconosce RNA virale
• TLR5 riconosce la flagellina batterica

I macrofagi, monociti, neutrofili hanno almeno 9 tipologie di recettori TLR, essi rispondono attivando dei fagociti e la produzione di citochine. La TLR4 riconosce la fibronectina plasmatica (glicoproteina adesiva solubile) la quale segnala un danno a un vaso: il sangue che esce da un tessuto danneggiato si espande anche nel tessuto circostante creando un gradiente decrescente dalla sorgente alla periferia, la fibronectina plasmatica (in gradiente) richiama i macrofagi i quali seguono il gradiente chemiotattico fino alla ferita; viene attivato il sistema della coagulazione, si forma il tappo piastrinico e si crea un’area di necrosi che verrà eliminata dai macrofagi.

Inoltre, il TLR4 riconosce le Heat Shock Protein (HSP): essa è rilasciata in caso di stress meccanico e termico del tessuto (formazione delle vesciche), il calore localizzato creato dall’attrito attiva le cellule a produrre HSP e viene generata la risposta infiammatoria; può essere scatenata la risposta immunitaria innata ma anche adattativa.

• I recettori NK riconoscono gli antigeni di cellule infette o stressate o cancerose: inducono la lisi della cellula bersaglio e/o la secrezione di citochine. Le cellule NK e NKT hanno un meccanismo d’azione simile ai linfociti T citotossici, che però appartengono alla difesa specifica, quindi le NK forniscono una difesa aspecifica immediata verso le cellule riconosciute dai recettori PRR prima della maturazione dei linfociti T citotossici.
• PRM solubili: non sono associati a una membrana cellulare ma sono circolanti, si legano a un patogeno e sono a loro volta riconosciuti da altri recettori; spesso riconoscono polisaccaridi microbici ai quali si legano e stimolano l’attivazione del complemento, attivazione dell’infiammazione e la produzione di citochine.

Tutti i vari tipi di recettori, in grado di riconoscere ligandi diversi, hanno però una cascata di attivazione di fattori di trascrizione nella cellula che porta il recettore come NF-kB (interruttore generale della trasduzione del segnale) in grado di attivare la fagocitosi: vengono liberati fattori di trascrizione per la produzione di citochine pro-infiammatorie che verranno secrete (la cellula produce delle citochine che stimolano le altre cellule immunitarie), attivazione dell’interleuchina-beta (IL-Ibeta) cioè il mediatore fondamentale dell’immunità innata che richiama e induce la proliferazione di altri macrofagi, produzione di interferone tipo I cioè un’altra citochina per l’attivazione della risposta flogistica che per l’attivazione della risposta immunitaria.

Alcuni TLR sono presenti all’interno della cellula sulla membrana di endosomi per riconoscere i pattern virali: le infezioni virali danneggiano la cellula entrando in essa, per cui gli endosomi riconoscono i virus entrati nella cellula e stimolano la produzione di citochine.

Cooperazione tra le cellule dell’immunità

L’immunità innata è in grado di comunicare e attivare l’immunità adattativa in quanto le cellule dendritiche che hanno riconosciuto un pattern e fagocitato un patogeno sono in grado di presentare una sequenza specifica dello stesso sulla membrana tramite MHC classe I e MHC classe II in grado di attivare rispettivamente linfociti T citotossici per la lisi specifica delle cellule target e linfociti T helper secernono citochine che aiutano linfociti B e T nel differenziamento: c’è quindi una grande cooperazione tra le cellule del sistema immunitario, dove ognuna ha un compito ben preciso e può anche comunicare con le altre. I linfociti B, fanno parte dell’immunità specifica, non sono in grado di produrre direttamente anticorpi, infatti essi riconoscono il patogeno e differenziarsi in plasmacellule e in seguito produrre anticorpi: il processo di differenziamento in plasmacellule è anche indotto dalle citochine secrete dai T-helper attivati. Il patogeno riconosciuto e fagocitato dalle cellule dendritiche, immunità innata, viene presentato dalle stesse ai T-helper e T citotossici: l’immunità specifica potenzia quindi la risposta immunitaria innata. La riposta immediata è data dall’immunità innata, se questa non basta a distruggere il patogeno vengono attivate a cascata le vie di attivazione dell’immunità adattativa.

Il sistema del complemento

È una risposta tipica della immunità innata, ma contribuisce a collegare l’immunità innata e specifica. È composto da 30 proteine sieriche ad azione enzimatica che si attivano a cascata. Il meccanismo a cascata non è sempre attivo ma ci sono 3 vie che convergono nell’attivazione della componente C3b (innesco) per:

• Assemblaggio del complesso di attacco alla membrana (MAC): formazione di pori sulla membrana che induce a morte la cellula patogena inducendo la lisi cellulare (effetto citotossico).
• Azione opsonizzante: alcune componenti del complemento si legano alla superficie del patogeno rendendolo riconoscibile dai fagociti; viene quindi stimolata la fagocitosi.
• Blocco della formazione di reti AG-AC (antigene-anticorpo) per favorine l’eliminazione anche attraverso il legame con eritrociti che veicolano al fegato e milza i quali li elimineranno. Gli eritrociti vengono degradati ogni 4 mesi circa nel fegato e milza quando non sono più in grado di legare l’ossigeno: è indispensabile la degradazione dei globuli rossi in un organo che sia in grado di recuperare il ferro dell’emoglobina.
• Neutralizzazione dei virus: l’inattivazione dei virus avviene attraverso il riconoscimento intracellulare da parte dei TLR degli endosomi, i quali creano una serie di reazioni che portano alla formazione dell’interferone: IFN-1 è un fattore di crescita che agisce sulle cellule immunitarie, in particolare cellule NK e le proteine del complemento, stimolandone proliferazione e attivazione per la lisi delle cellule infettate dal virus. Il virus attiva anche il C3b che si lega ad esso e lo rende più fagocitabile. L’interferone può essere anche somministrato per via farmacologica per curare infezioni virali amplificando l’azione dell’interferone prodotto naturalmente.

L’attivazione della C3b può avvenire da 3 vie differenti:

1. Via classica: attiva il complemento attraverso il riconoscimento del complesso AG-AC che a cascata porta all’attivazione del C3b.
2. Via della lectina: permette di arrivare subito all’attivazione del C3b attraverso il legame tra i polisaccaridi presenti sui microbi e le lectine in circolo. I polisaccaridi che legano le lectine sono presenti solo sulle superfici delle membrane dei patogeni.
3. Via alternativa: porta all’idrolisi spontanea di una componente del C3, senza contributo di anticorpi, con formazione e attivazione del C3b che attiva la cascata.

Anafilotossine: sono dei frammenti di piccole dimensioni (C3a, C4a e C5a) tagliati durante la fase di attivazione del complemento che attivano la risposta infiammatoria locale provocando la degranulazione dei mastociti e hanno un’attività chemiotattica richiamando le cellule immunitarie dai vasi ai tessuti. I segnali delle anafilotossine sono molto precisi e creano un gradiente per cui la diapedesi leucocitaria avviene in modo preciso in corrispondenza della lesione. La degranulazione dei mastociti, cioè il rilascio dei granuli cellulari che contengono istamina, permettono l’immediato aumento della permeabilità endoteliale. In caso di una lesione di un tessuto che non includa la rottura di un vaso, i polimorfonucleati vengono comunque richiamati fuori dai vasi per iniziare la risposta infiammatoria e riescono ad uscire perché aumenta la permeabilità delle cellule endoteliali dei vasi capillari vicino alla lesione. In caso di reazioni allergiche la permeabilità endoteliale avviene in modo sistemico nelle vie cardiovascolari e respiratorie, creando delle reazioni di rigonfiamento gravi: ipersensibilità gravi.

Meccanismi di internalizzazione cellulare

• Macropinocitosi: frammenti di materiale extracellulare inglobati nel citoplasma in una struttura della macropinosoma. La membrana cellulare si ripiega a circondare i frammenti.
• Endocitosi mediata da clatrina: clatrina è una proteina che media l’endocitosi; la clatrina costituisce una struttura che permette il ripiegamento all’interno della membrana.