Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
Scarica il documento per vederlo tutto.
vuoi
o PayPal
tutte le volte che vuoi
Oncogeni e Oncosoppressori
Gli oncogeni sono tantissimi geni normalmente espressi che a seguito di mutazione sono coinvolti nella cancerogenesi. Essi sono geni che contribuiscono alla cancerogenesi con un guadagno di funzione: possono esprimersi di più oppure possono anche non essere mai spenti. Gli oncogeni controllano la proliferazione cellulare e il differenziamento: possono controllare direttamente o indirettamente, possono esprimere cose diverse coinvolte però in questi due processi (proteine, fattori, molecole, checkpoint). Gli oncogeni sono molti e cambiano nel corso di una patologia.
Gli oncosoppressori sono i geni normalmente espressi che hanno una perdita di funzione, per cui non vengono più espressi o si esprimono molto meno in seguito a una mutazione: essi controllano classicamente la morte cellulare. Le cellule muoiono meno, di conseguenza ne abbiamo di più. Considerando un gene qualsiasi, possiamo avere amplificazione o mutazione:
crescita può portare ad una maggiore attivazione delle vie di segnalazione e quindi ad una proliferazione cellulare incontrollata.- oncogeni che codificano per proteine di segnalazione intracellulare: mutazioni in queste proteine possono portare ad una costitutiva attivazione delle vie di segnalazione e quindi ad una proliferazione cellulare incontrollata.- oncogeni che codificano per proteine di trascrizione: mutazioni in queste proteine possono alterare la regolazione dell'espressione genica e quindi portare ad una proliferazione cellulare incontrollata.- oncogeni che codificano per proteine coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare: mutazioni in queste proteine possono alterare il controllo del ciclo cellulare e quindi portare ad una proliferazione cellulare incontrollata.- oncogeni che codificano per proteine coinvolte nella regolazione dell'apoptosi: mutazioni in queste proteine possono alterare il processo di morte cellulare programmata e quindi favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali.crescita rendono le cellule sono molto più responsive allo stimolo fattori di crescita, per questo motivo proliferano molto più attivamente.
- oncogeni che codificano per proteine coinvolte nella trasduzione del segnale: essendo oncogeni danno sempre segnale di attivazione, la via di trasduzione è sempre accesa.
- oncogeni che codificano per fattori di trascrizione
- oncogeni che codificano per regolatori del ciclo cellulare: ad esempio le cicline.
Non possono essere utilizzate queste informazioni a scopo diagnostico, ma è utile per identificare nel caso dell'ereditarietà l'aumento dei fattori di rischio.
Relazione tra oncogeni e fattori di crescita
Se l'oncogene codifica per un fattore di crescita o un recettore per esso, il risultato è sempre quello che viene accesa la segnalazione di proliferazione e differenziamento. Si può intervenire andando a competere con il recettore o con il fattore di crescita andando a impedire
l'attivazione della via di segnalazione utilizzando delle immunoterapie: sono anticorpi monoclonali prodotti in laboratorio (es. Cetuximab) possono andare a legare il recettore coprendolo e andando così a impedire il legame per il fattore crescita, con l'effetto di spegnere la via di segnalazione che portano a differenziamento, proliferazione, angiogenesi, metastasi, inibizione dell'apoptosi. Sono terapie molto efficaci in quanto gli anticorpi agiscono legandosi in modo specifico al recettore ed sono stati creati moltissimi farmaci con anticorpi specifici: si utilizzano gli anticorpi monoclonali in quanto vengono prodotti da un unico clone che ha riconosciuto un specifico epitopo. Possono avere delle controindicazioni, ma sono in generale molto più blande rispetto agli effetti della chemioterapia. Oncogeni e vie di segnale: il fattore KRAS Arrivano i fattori crescita (TGF oppure EGF) che attivano una via di segnalazione intracellulare che provocano una trascrizione dip-53: è uno dei geni che viene attivato nell'attivazione della via apoptotica; in realtà imeccanismi che regolano l'apoptosi sono tanti, per cui la cellula è in grado anche direcuperare e continuare a vivere. Ad esempio in caso di un danno al DNA: p53 vieneattivato in modo da andare a legarsi al DNA e attivare dei geni che possono portare adue vie diverse una porta al recupero della cellula, mentre l'altra all'apoptosi.
via del recupero: p53 attiva due geni-➡p21: gene che codifica per un inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti; le cicline sonole molecole che controllano il ciclo cellulare, per cui il p21 rallenta il ciclo
cellulare (arresto in G1) per permettere la riparazione del DNA da parte di GADD45 e recuperare la cellula.
GADD45: codifica per la proteina che ripara il DNA che agisce durante l'arresto del ciclo cellulare.
via dell'apoptosi: viene attivato il gene- bax che porta all'apoptosi; anche in caso in cui GADD45 non riesca a riparare il DNA.
In caso in cui p53 subisca una mutazione o perdita in caso di danno al DNA non vengono attivate né la via apoptotica, né la via del riparo del DNA per il recupero della cellula: si ha l'espansione della cellula danneggiata con l'insorgenza di un tumore.
Carcinoma colon-retto: La perdita o la mutazione delle APC dell'epitelio intestinale che porta alla formazione di un'iperplasia con foci displasici, cioè con alterazioni morfologiche cellulari che indicano l'inizio dell'insorgenza di una forma tumorale. Si ha una iperproliferazione del tessuto in quanto si ha la mutazione di RAS, che controlla il
cellulare è controllato principalmente dalla ciclina D e dalla ciclina E. La ciclina D si lega al complesso CDK4/6, che fosforila il retinoblastoma (RB), inattivandolo. Questo permette la liberazione dei fattori di trascrizione E2F, che attivano l'espressione dei geni necessari per la progressione del ciclo cellulare. La ciclina E si lega al complesso CDK2, che fosforila ulteriormente il RB, favorendo la progressione verso la fase S. Durante il ciclo cellulare, sono presenti anche altre cicline, come la ciclina A e la ciclina B, che regolano la progressione nelle fasi S e M, rispettivamente. Inoltre, sono presenti anche i checkpoint del ciclo cellulare, che controllano l'integrità del DNA e la corretta progressione del ciclo. Le mutazioni che coinvolgono le cicline o i loro regolatori possono portare a un'alterata regolazione del ciclo cellulare e alla formazione di tumori. Ad esempio, la mutazione del gene RB può portare all'iperattivazione dei fattori di trascrizione E2F e alla proliferazione cellulare incontrollata. In conclusione, il ciclo cellulare è un processo complesso regolato da molteplici fattori, tra cui le cicline. Le mutazioni che coinvolgono questi fattori possono portare alla formazione di tumori maligni.Il cellulare è sotto il controllo di RB (il gene del retinoblastoma) la quale, nel normale funzionamento, viene iperfosforilata per permettere l'attivazione della trascrizione dei geni della fase S; se RB viene mutato, non viene iperfosforilato ma ipofosforilato per questo non avviene l'attivazione della trascrizione dei geni della fase S e si ha il blocco trascrizionale.
La mutazione di RB è associata all'insorgenza del retinoblastoma solo quando entrambi i geni sono mutati (cioè in entrambi i cromosomi): essere portatore sano può portare alla formazione di figli con eritroblastoma solo a seguito di una mutazione; mentre i figli di individui sani e non portatori possono formare l'eritroblastoma solo in seguito a due mutazioni consecutive del gene RB su entrambi i cromosomi. Chiaramente l'incidenza di retinoblastoma è più alta nei portatori sani, ma la stessa cosa vale per qualsiasi mutazione: per questo si parla di
famigliarità di tumori, basta una sola mutazione performare la malattia. 86Tumori e infezioni viraliLinfoma di Burkitt: È stata osservata la relazione che intercorre tra l'insorgenza di tumori e l'infezione virale nel linfoma di Burkitt associato al virus della mononucleosi infettiva. Il virus che è rimasto all'interno delle cellule può dare luogo al linfoma di Burkitt.
HPV (Human Papilloma Virus): questo virus è associato allo sviluppo dei tumori della cervice uterina dimostrato in maniera inequivocabile attraverso l'efficacia del vaccino contro HPV. La vaccinazione ha portato a una drastica diminuzione delle patologie tumorali in generale. L'infezione da HPV fa si che vengano prodotte le proteine virali E6 ed E7 che vanno ad agire sui due oncosoppressori p53 ed RB: E6 promuove la distruzione di p53, per cui le cellule non vanno in apoptosi e proseguono nella loro prosecuzione maligna, mentre E7 si lega ad RB per cui
impedisce il passaggio della cellula alla fase S. Si creava così un substrato fertile per l'incidenza di tumori.
Geni caretaker e geni gatekeeper
Geni caretaker: sono geni che hanno il controllo sulla stabilità della cellula; mutazioni dei geni caretaker non generano direttamente la neoplasia, ma la loro perdita produce un aumento delle mutazioni su tutti i geni; la cellula si predispone alle mutazioni. Ad esempio BRCA1 e BRCA2: sono anche legati alla familiarità dei tumori, sono legati al carcinoma alla mammella e se una madre trasmette alla figlia questo gene viene trasmessa l'instabilità genetica ma non viene trasmesso un gene che determina l'insorgenza di un tumore.
Accedi a tutti gli appunti
Tutor AI: studia meglio e in meno tempo
