Immunologia

Introduzione all'immunologia

Immunità e immunologia

Immunità: resistenza alle malattie infettive.

Immunologia: studio del sistema immunitario (un insieme di cellule, tessuti e molecole, organi che agiscono in maniera concertata in modo da resistere alle infezioni, che non è l’unica funzione. Un’altra funzione è di mantenere l’omeostasi dei tessuti).

Sistema immunitario

Sistema immunitario: insieme di cellule, tessuti e molecole che mediano la resistenza alle infezioni.

Risposta immune: reazione coordinata delle cellule del sistema immunitario nei confronti dell’agente infettivo. La risposta immunitaria può essere scaturata da infezioni, ma anche da protesi ecc.

Funzioni del sistema immunitario

• Protezione contro agenti infettivi
• Mantenere l’omeostasi dei tessuti (le cellule del sistema immunitario rimuovono cellule morte o danneggiate)
• Partecipa nella riparazione delle ferite
• Rimuove cellule che hanno subito delle trasformazioni (cellule tumorali)
• Il sistema immunitario riconosce tutto ciò che è estraneo ed elimina (o confina) qualsiasi sostanza estranea

Il sistema immunitario è quello che mantiene l’immunità dell’individuo e consente di mantenere gli equilibri quando l’organismo viene colpito da agenti esterni. La risposta immunitaria è anche coinvolta nei meccanismi di rimozione delle cellule morte e nelle fasi iniziali dei meccanismi di riparo tissutale.

Ruolo del sistema immunitario e implicazioni

• Difesa contro le infezioni: un’immunità poco efficiente aumenta la suscettibilità alle infezioni, come testimoniato dall’AIDS. La vaccinazione potenzia le difese immunitarie e protegge dalle infezioni.
• Difesa contro i tumori: potenziale immunoterapia dei tumori.
• Trapianti e proteine di nuova sintesi: il sistema immunitario riconosce e risponde ai trapianti di tessuto e alle proteine di nuova sintesi. Le risposte immunitarie costituiscono delle barriere ai trapianti e alla terapia genica.
• Patologie infiammatorie: il sistema immunitario può essere causa di patologia su base infiammatoria. Le risposte immunitarie sono la causa di risposte allergiche, autoimmuni e di altre malattie infiammatorie. Nonostante gli effetti benefici, l’eccessiva attivazione del sistema immunitario è responsabile di molte malattie su base infiammatoria e causa di morbosità e mortalità.

Origini dell'immunologia

Edward Jenner (1796) fece esperimenti di vaccinazione (vaccino contro il vaiolo). Aveva osservato che le mungitrici difficilmente sviluppavano il vaiolo. Pensò che probabilmente il contatto con gli animali malati le proteggeva dall’ammalarsi loro stesse. Prese il liquido dalle lesioni provocate dal vaiolo della vacca, le essiccò e le iniettò in un ragazzino. Prelevò anche il materiale essiccato da ferite di una persona e le iniettò sempre nel ragazzino, il quale non si ammalò. Jenner aveva preso il virus, che infetta la vacca, che non è infettivo per l’uomo, e iniettandolo nel bambino, l’organismo del ragazzino aveva prodotto anticorpi contro il virus che infettava l’uomo. L’ultimo caso di vaiolo è stato alla fine degli anni ‘70. Dagli anni ‘80 la malattia “non esiste più”. Si vaccina ancora contro il vaiolo nei paesi dove ci sono le scimmie.

Storia dell'immunologia

• Robert Koch scoprì gli agenti infettivi, ossia che le malattie erano trasmesse dai microrganismi.
• Louis Pasteur sviluppò il vaccino contro il colera e contro la rabbia.
• Emil von Behring e Shibasaburo Kitasano scoprirono l’attività antitossica che si sviluppa negli animali che sono in grado di riconoscere in maniera molto specifica molecole che appartengono ai microrganismi.

Organizzazione del sistema immunitario

Difese esterne

Difese esterne: cute, mucose, ciglia, lacrime (contengono lisozimi che digeriscono le pareti dei batteri e presentano anticorpi), funghi commensali (flora) che proteggono dalle infezioni, basso ph a livello vaginale, che protegge dalle infezioni, muco a livello intestinale e nei bronchi. Finché un corpo estraneo può essere tenuto fuori dall’organismo, il sistema immunitario non si attiva.

Difese interne

• Immunità innata (immunità naturale): fanno parte i fagociti, proteine che vengono prodotte a seguito dell’attivazione del sistema immunitario, proteine della fase acuta ecc. È la risposta precoce nei confronti dei microbi, che si basa su meccanismi ripetitivi e aspecifici. Rappresenta la prima linea di difesa del sistema immunitario. È una forma di immunità che è conservata nell’evoluzione. Alcuni meccanismi sono conservati dai vertebrati all’uomo.
• Immunità adattativa (immunità acquisita o antigene specifica): risposta più tardiva, capace di distinguere in maniera straordinariamente specifica le diverse molecole estranee, e in grado di rispondere in modo sempre più potente ad esse dopo contatti ripetuti (memoria di immunità altamente specifica nei confronti dell’agente). È una forma di immunità che reagisce ai vaccini e compare con i vertebrati.
  • Immunità umorale: data dagli anticorpi prodotti dai linfociti B. Gli anticorpi sono rilasciati nel circolo nelle secrezioni delle mucose e neutralizzano ed eliminano i microbi e le loro tossine presenti nel sangue e nel lume di organi rivestiti da mucose. Una delle funzioni più importanti degli anticorpi è quella di impedire ai microbi presenti a livello delle mucose e del sangue di colonizzare le cellule e i tessuti connettivi dell’ospite.
  • Immunità cellula mediata: è esercitata dai linfociti T. Gli anticorpi prodotti dai linfociti T riconoscono gli antigeni prodotti dai microbi intracellulari.

Tutto il secolo scorso si è concentrato sullo studio dell’immunità adattativa. Dalla fine del secolo scorso si è incominciato a studiare l’immunità innata. L’immunità può essere attivata in seguito a infezione o vaccinazione in ciascun individuo (immunità attiva) oppure può essere trasferita attraverso la somministrazione di anticorpi o linfociti provenienti da un individuo immunizzato (immunità passiva).

Immunità attiva e passiva

• Immunità attiva: un individuo esposto agli agenti microbici monta una risposta immunitaria attiva volta a eradicare l’infezione, sviluppando contemporaneamente la resistenza a una futura infezione da parte dello stesso microbo. Tale individuo viene definito immune a quel microbo.
• Immunità passiva: un individuo naive (o vergine) riceve anticorpi o cellule da un altro soggetto già immune all’infezione e acquisisce a sua volta la capacità di combattere l’infezione per tutto il periodo di sopravvivenza degli anticorpi o delle cellule trasferite. Ciò però non induce una resistenza duratura all’infezione. L’unico esempio fisiologico di immunità passiva si osserva nei neonati, in quanto la loro protezione contro le infezioni deriva dagli anticorpi ricevuti dalla madre attraverso la placenta e l’allattamento al seno.

Definizione di antigene

Antigeni: tutte quelle sostanze che il sistema immunitario riconosce come estranee. Possono essere delle proteine estranee, virus, batteri, parassiti, funghi. Alcuni antigeni sono patogeni, altri no. L’immunità riconosce in maniera molto specifica l’antigene. L’immunità innata ha delle forme di discriminazioni non altamente specifiche a livello antigene-specifica.

Tipi di patogeni

• Batteri: crescono all’interno delle cellule che infettano (intracellulari) o batteri che crescono tra gli interstizi delle cellule (extracellulari). → immunità di tipo 1
• Virus: infetta le cellule (parassita intracellulare).
• Patogeni pluricellulari: come nel caso dei vermi. → immunità di tipo 2. L’aspetto patologico dell’immunità di tipo 2 sono le allergie.

Il sistema immunitario

Organi e cellule

• Sistema circolatorio ematico
• Sistema circolatorio linfatico

Gli organi del sistema immunitario si dividono in:

• Organi linfoidi primari: timo e midollo osseo. In questi organi linfoidi avviene lo sviluppo e il differenziamento delle cellule del sistema immunitario.
• Organi linfoidi secondari: linfonodi (piccoli organi spugnosi), appendice, placche del Peyer, la milza. I liquidi che si formano tra gli interstizi delle cellule vengono trasportati dai vasi linfatici ai linfonodi, che hanno funzione di stazione di controllo. Negli organi linfoidi secondari si attiva la risposta immunitaria. Se un’infezione arriva in circolo, essa viene controllata dalla milza.

Il midollo osseo

È un tessuto da cui hanno origine le cellule del sangue. Le cellule del sangue, che vengono prodotte nel midollo e poi immesse in circolo, originano da cellule progenitrici: le cellule staminali ematopoietiche. Tali cellule hanno la capacità di dividersi e di autorinnovarsi. Possono andare incontro a processi di differenziamento diversi dando origine a cellule diverse. Da una cellula staminale midollare pluripotente derivano tutte le cellule del sistema immunitario. Si trovano nelle cavità delle ossa, in particolare in quelle “brevi” come il bacino, le coste, lo sterno ecc.

• Cellule della linea linfoide: linfociti.
• Cellule della linea mieloide: il progenitore della linea mieloide darà origine al precursore dei granulociti e dei monociti e macrofagi e i progenitori dei megacariociti.

Il primo step di differenziamento avviene nel midollo, per questo troviamo i progenitori della linea linfoide e quelli della linea mieloide. Dal precursore comune linfoide originano i linfociti: linfociti T, linfociti B e cellule natural killer. Dal precursore dei granulociti macrofagi derivano le cellule dendritiche, i granulociti (neutrofili, basofili e eosinofili) e i monociti. Le cellule B e le cellule natural killer differenziano nel midollo osseo, mentre le cellule T si differenziano nel timo.

• I granulociti, monociti e i precursori dei mastociti si differenziano nel midollo osseo.
• I linfociti ricircolano e si troveranno nei linfonodi e associati a vari tessuti a seconda del loro stadio di differenziamento.
• I granulociti si trovano nel sangue e vengono richiamati nei tessuti quando necessario.
• I mastociti e i macrofagi sono localizzati nei tessuti.

Le cellule B e T sono le cellule dell’immunità adattativa. Le cellule natural killer sono state classificate come cellule dell’immunità naturale/innata. Neutrofili, eosinofili, basofili, monociti e macrofagi sono classificati come cellule dell’immunità innata. I linfociti in genere non funzionano in maniera indipendente ma devono essere attivati da cellule accessorie, a differenza delle cellule dell’immunità innata che funzionano in maniera indipendente.

Cellule della linea mieloide

Granulociti, cellule circolanti che sono richiamate nei tessuti in condizioni infiammatorie:

1. Neutrofili (polimorfonucleati= nuclei plurilobati) costituiscono circa il 50-70% dei globuli bianchi e intervengono in quasi tutti i tipi di infezione. Sono stati chiamati neutrofili in quanto venivano colorati con coloranti neutri.
2. Eosinofili (polimorfonucleato) costituiscono l’1-4% delle cellule del sangue e assieme ai basofili sono importanti nella risposta da infezioni causate da parassiti pluricellulari e nelle reazioni infiammatorie allergiche, nelle quali i loro effetti sono dannosi piuttosto che protettivi. Sono stati chiamati eosinofili perché si coloravano con eosina molto più velocemente che altre cellule.
3. Basofili costituiscono meno dell’1% delle cellule del sangue. Sono stati chiamati basofili perché si colorano con coloranti basici e sono implicati nelle reazioni allergiche.

Mastociti: si differenziano nei tessuti e i loro precursori hanno origine nel sangue e non sono ben definiti. Sono importanti nell’orchestrare le risposte allergiche, ma giocano un ruolo importante nella protezione delle superfici interne del corpo dai patogeni e anche nella risposta ai vermi parassiti. Essi nel citoplasma hanno dei grossi granuli, che sono rilasciati quando il mastocita è attivato; questi aiutano ad indurre l’infiammazione.

Monociti: si trovano nel sangue e costituiscono il 2-8% delle cellule del sangue. È una cellula circolante che viene richiamata nel tessuto se c’è uno stato infiammatorio. Quando entra nel tessuto, il monocita va incontro al suo differenziamento terminale e diventa un macrofago. I macrofagi mantengono l’omeostasi dei tessuti. A ciascun organo e a ciascun tessuto è associato un tipo di macrofago. I macrofagi del sistema nervoso centrale si chiamano microglia, quelli del fegato si chiamano cellule di Kupfer, quelli nella cute cellule di Langhernas. Ci sono dei macrofagi associati a tessuti che originano dal sacco vitellino o dal fegato fetale e inoltre i macrofagi possono derivare dai monociti per estravasazione.

Cellule della linea linfoide

• Linfociti T (immunità adattativa): originano dal precursore comune midollare che migrano nel timo. Queste cellule partecipano attivamente alla risposta immunitaria e fanno parte dell’immunità cellula mediata.
• Linfociti B (immunità adattativa): tali cellule si differenziano nel midollo osseo. Queste cellule producono gli anticorpi e fanno parte dell’immunità umorale.
• Cellule natural killer (immunità innata): cellule dotate di attività killer naturale (innata) fanno parte dell’immunità cellula mediata.

Il sistema linfatico

Funzioni del sistema linfatico

Lo scopo del sistema linfatico è quello di drenare il liquido interstiziale che si accumula nei tessuti e di portarlo ai linfonodi. Vi è sempre un drenaggio basale che fa parte del mantenimento dell’omeostasi dei tessuti. Il drenaggio aumenta se vi è un processo infiammatorio.

Presenta due funzioni principali:

• Il ritorno dei fluidi tissutali alla circolazione
• Combattere le infezioni, sia con la resistenza specifica che aspecifica

I vasi linfatici

I vasi linfatici sono dei vasi a fondo cieco che decorrono parallelamente ai vasi arteriosi e ai vasi venosi. Raccolgono il liquido interstiziale (linfa) che è presente nei tessuti, in modo da non accumularlo. La composizione della linfa è diversa a seconda del tessuto che viene drenato. Le cellule che entrano nella linfa sono le cellule del sistema immunitario (cellule dendritiche, cellule T, cellule B). Le interazioni tra le cellule dei vasi linfatici sono abbastanza lasse. In caso di infezione, il fenomeno di drenaggio aumenta. La linfa si muove in una sola direzione, perché i vasi hanno delle valvole, dato dal movimento dei muscoli e non dà alcun movimento peristaltico. Il liquido entra nel linfonodo attraverso i vasi linfatici afferenti, dove il liquido viene vagliato nel linfonodo, e la linfa fuoriesce dai linfonodi attraverso i vasi linfatici efferenti. Il liquido che arriva nel sistema circolatorio ematico è “pulito”. I linfonodi sono una delle vie principali della diffusione dei tumori.

Il sistema linfatico origina con i capillari linfatici presenti nell’interstizio tissutale con estremità a fondo cieco; essi drenano l’eccesso di liquidi che ristagna nell’interstizio per riportarlo al sistema sanguigno attraverso il sistema venoso; inoltre diverse sostanze penetrano nei capillari linfatici, variabili in relazione all’organo da cui ha inizio la rete capillare linfatica. La linfa è il risultato di quanto penetra nei vasi linfatici, oltre ad elementi corpuscolati i linfociti.

I linfonodi

Sono dei piccoli organi rotondi spugnosi, ai quali arriva la linfa tramite i vasi linfatici afferenti. Sono circondati da una capsula e una parte parenchimatosa. Nel parenchima si distinguono una parte corticale e una parte midollare. La funzione dei linfonodi è quella di drenare la linfa, ma anche di attivare la risposta immunitaria adattativa. A livello della capsula arrivano i vasi linfatici afferenti. Nella regione midollare si originano i vasi linfatici efferenti da cui la linfa esce dopo che è stata vagliata dalle cellule. A ridosso della capsula si trovano i macrofagi, detti macrofagi subcapsulari.

Nella zona gialla (corteccia superiore) sono localizzate le cellule B, sono i centri germinativi; nell’area paracorticale ci sono le cellule T. Nei linfonodi i linfociti sono localizzati in follicoli, che formano la corticale esterna del linfonodo, con le cellule T che sono distribuite più diffusamente nelle aree paracorticali circostanti, dette anche corticale profonda, zone delle cellule T. Alcuni dei follicoli delle cellule B hanno centri germinativi, dove le cellule B attivate vanno incontro a intensa proliferazione e differenziamento in plasmacellule.

I linfonodi sono delle strutture ad altissima densità cellulare, altamente specializzate in modo tale che le cellule possano incontrarsi tra di loro e incontrare l’antigene. Dalla circolazione sanguigna, le cellule T e B entrano nei linfonodi attraverso le venule ad endotelio alto. La corticale è composta da una zona esterna di linfociti B organizzati in follicoli linfoidi, mentre, più all’interno, le aree paracorticali sono composte prevalentemente di linfociti T e da cellule dendritiche. Quando è in corso una risposta immunitaria, vi son alcuni follicoli che presentano delle aree centrali in cui vi è un’attiva proliferazione dei linfociti.