Che materia stai cercando?

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

regioni variabili conferiscono SPECIFICITÀ agli anticorpi regioni variabili

 

diverse legano antigeni diversi distinguo pezzi diversi di uno stesso

patogeno distinguo un patogeno da un altro.

DIVERSIFICAZIONE: tantissimi bersagli che posso riconoscere.

Le caratteristiche correlate alle regioni costanti sono la loro funzione effettrice.

COMPLESSO RECETTORIALE DEI LINFOCITI B (BCR)

Un anticorpo può essere secreto ma può anche essere di membrana e costituisce

il recettore delle cellule B. Il recettore delle cellule B in realtà è un complesso

recettoriale fatto da un numero molto elevato di molecole.

Anticorpo

 Molecola accessoria

COMPLESSO RECETTORIALE Un recettore serve a tradurre qualcosa che c’è fuori

dalla cellula con qualcosa che c’è dentro la cellula, perché dentro dovrò

informare il nucleo di cominciare a trascrivere le proteine. Perché non è sufficiente

che ci sia l’immunoglobulina di membrana? Perché la codina con cui il recettore

è incastrato in membrana è molto corto: serve solo ad ancorarlo, non riesce a

tradurre nessun messaggio dentro la cellula. Quindi si attacca ad altre molecole in

grado di svolgere questa funzione. Un segnale viene trasmesso dall’esterno

all’interno della cellula mediante delle reazioni a cascata.

3° lezione

RICONOSCIMENTO DELL’ANTIGENE DA PARTE DEI LINFOCITI T

Nelle immunoglobuline esiste la forma secreta e quella di membrana. Invece il recettore

dei linfociti T esiste solo in membrana quindi non viene secreto. Anche il recettore delle

cellule T riconosce in maniera specifica antigeni. IMPORTANTE: il recettore delle cellule B

legano l’antigene tale e quale, mentre il recettore delle cellule T lega l’antigene solo

quando questo è complessato/legato ad alcune molecole particolari chiamate MHC

(complesso maggiore di istocompatibilità). Il recettore delle cellule T è ristretto per MHC

a differenza delle immunoglobuline, il recettore delle cellule T riconosce l’antigene

SOLO quando è insieme alle molecole MHC restrizione per MHC. Il TCR è molto più

piccolo dell’immunoglobulina. Ma come l’immunoglobulina il TCR comprende dei domini

variabili, dove ci sono i siti che legheranno l’antigene, e dei domini costanti.

 Complesso recettoriale dei linfociti t (TRC)

Il TCR è un etero-dimero alfa-beta perché formato da due catene: beta a sinistra e alfa a

destra. Possiede poi una piccola parte transmembrana che gli permette di incastrarsi in

membrana idrofobica. al centro distinguiamo l etero- dimero il recettore dei linfociti T si

associa ad altre immunoglobuline e ad altre che gli permettono di trasdurre il segnale

all’interno della cellula.

 Ruolo dei recettori CD4 e CD8

CD4 e CD8 sono corecettori espressi dai linfociti T. Il CD4 è un monomero perché formato

da una sola catena, il CD8 è un eterodimero perché formato da due catene diverse.

 TRC e riconoscimento dell’antigene

I domini variabili del TCR: alfa in viola, beta in verde. Tutto quello che c’è sotto in blu è

una molecola MHC I. nella parte alta ha delle alfa-eliche della molecola MHC che

delimitano una tasca in cui si colloca l’antigene i domini variabili del TCR non

prendono contatto solo con l’antigene ma anche con siti localizzati sulla molecola MHC.

Nelle regioni determinanti la complementarietà (dati dalla giustapposizione dei due

domini variabili) degli anticorpi, il TCR prende contatto con l’antigene ed è qui che

avvengono le mutazioni.

 Classi MHC I e MHC II

Tutte le cellule nucleate hanno molecole MHC di classe I, mentre le molecole MHC II

stanno solo sulla superficie di una cellula presentante l’antigene professionista (macrofagi,

cellule dendritiche e linfociti B). Un macrofago ha entrambe le classi di MHC perché è una

cellula nucleata.

 MHC di classe I: eterodimero α-β2

STRUTTURA: ha 3 domini: α 1, α 2, α 3 ai quali si associa una proteina completamente

diversa che si chiama β-2 microglobulina. α 1 e α 2 sono i domini che costruiscono la tasca,

dove si localizzeranno le mutazioni responsabili del legame con l’antigene. Il dominio α 3

è conservato cioè abbastanza costante. Le MHC I appartengono alla super famiglia delle

immunoglobuline. Dove si incastra il peptide? Nella tasca delimitata da due α eliche come

pareti laterali e un pavimento di β foglietti.

 MHC di classe II: eterodimero α-β

Diversa la struttura dell’MHC II che è un eterodimero α-β: due domini variabili (α 1 e β 1

che costruiscono la tasca) e due domini più costanti (α 2 e β 2). Nelle molecole MHC II la

tasca è costruita dai domini α 1 e β 1, nelle MHC I da α 1 e α 2.

Le due tasche non sono uguali nel senso che la tasta della molecola MHC II è un po’ più

grande della molecola MHC I. Le molecole MHC I potranno allocare dei peptidi più

piccoli (8-10-12 amminoacidi) quelle di classe II possono allocare/presentare antigeni un

po’ più grandi (20-30 amminoacidi).

 Segnali costimolatori CD4 e CD8

In basso abbiamo una cellula che presenta l’antigene e in alto la superficie di un linfocita B;

a sinistra CD4 tipico dei linfociti T helper, a destra CD8 tipico dei linfociti T citotossici. Il

CD4 prende contatto col dominio beta 2 e quindi è utile che questo dominio che il dominio

non vari continuamente ma sia costante. Il CD8 si lega al dominio alfa 3 ed è per questo

che resta conservato.

 Geni MHC

Come sono organizzati i geni che codificano per le MHC umane (chiamate anche HLA) 

stanno sul cromosoma 6 in due raggruppamenti: MHC I tre gruppi di geni (A, B, C), MHC

II DP, DQ, DR.

 Distribuzione MHC

stanno su tutte le cellule nucleate --> MHC I;

sulle cellule presentanti l’antigene --> MHC II e sono assenti su cellule non professioniste

 APC professioniste

La cellula dendritica con MHC II serve per presentare antigeni ai linfociti T nativi, che non

hanno mai incontrato l’antigene. Macrofagi e linfociti B hanno MHC II per presentare

antigeni ai linfociti T effettori. Tutti gli antigeni che queste cellule presentano vengono da

fuori la cellula. Come fa la cellula dendritica e il macrofago a procurarsi gli antigeni? Usa i

recettori dell’immunità innata PRR per portarli dentro, lo smonta in pezzi e lo mette fuori

sull’MHC II. Come fa un linfocita B a procurarsi questi pezzi? Lo riconosce usando le

immunoglobuline di membrana. Ultima riga linfocita B che ha delle immunoglobuline

di membrana specifiche per alcuni antigeni. Ha riconosciuto un antigene presente su una

proteina e l ha legata, la porta dentro, la smonta in pezzi, li mette su MHC II e poi se esiste

un T effettore specifico per l’antigene esso riconosce i pezzettini su MHC II, il T effettore

attiverà il linfocita B che prolifera trasformandosi in plasmacellula che rilascia

immunoglobuline che hanno la stessa specificità antigenica di quelle che in membrana

avevano riconosciuto l’antigene.

 Espressione delle molecole MHC

È vero che le APC professioniste hanno MHC II in condizioni normali, ma il numero delle

MHC II sulle cellule che presentano l’antigene aumenta durante l’infiammazione e grazie

alla risposta dell’immunità innata. L’immunità innata quindi è anche importante perché

scatena l’infiammazione che fa aumentare le MHC II sulla superficie delle APC (cellule

presentanti l’antigene). Nella figura: da una parte la cellula dendritica dall’altra una NK,

producono citochine che stimolano l’aumentata esposizione di MHC II sulla cellula

dendritica quindi più favorevole attivazione dei linfociti T.

 Legame dei peptidi alle molecole MHC

Diversi peptidi possono trovare posto in entrambe le MHC il legame non è così

specifico. La specificità del legamento antigenico è definita dal TCR che riconoscerà il

complesso MHC+peptide. Le MHC possono allocare peptidi diversi ma solo uno alla

volta. Nella figura: in verde MHC in cui ha trovato posto un peptide (marrone), in rosso

recettore delle cellule T. Il TCR ha zone in cui riconosce l’antigene e zone lateralmente in

cui sono presenti amminoacidi che servono per il legame con l’MHC il TCR è ristretto

per MHC. Le tasche ospitano peptidi di dimensioni diverse: più grandi MHC II, più

piccoli MHC I.

RIARRANGIAMENTO DEL RECETTORE PER L’ANTIGENE

 Organizzazione dei loci genici per le Ig

Tre cromosomi: 14, 2 e 22 in cui troviamo i geni che codificano per le catene pesanti e per

le catene leggere K e lamba delle immunoglobuline. Per entrambe le catene ci sono gruppi

di geni segmenti V, H (catena pesante), D, J, C. Di segmenti D ce ne sono circa 100. Di

segmenti V circa 23. Anche nelle catene leggere ci sono tanti segmenti ma mancano i

segmenti D. A livello germinale, nel DNA, l’organismo per formare tutti questi recettori

diversi combina uno dei tanti segmenti V con uno dei tanti segmenti D con uno dei tanti

segmenti J e C. Ne sceglie uno a caso. Quando un linfocita matura ne sceglie casualmente

uno ed elimina tutti gli altri è una via senza ritorno li combina casualmente.

 

Il TCR non è diverso: ha tanti segmenti V, D, J e ne verrà scelto uno solo durante la

maturazione dei linfociti T.

Per codificare un’immunoglobulina servono i segmenti V, D, J e C per la catena pesante,

mentre per la catena leggera servono solo V,J e C non i D. Anche il TCR ha due catene alfa

e beta: nelle alfa solo V, J e C, nelle beta ci sono anche i segmenti D.

 Ricombinazione somatica V(D)J per Ig e maturazione dei linfociti B

È la scelta di combinare in maniera opportuna solo i segmenti e avviene nel midollo osseo,

durante la maturazione dei linfociti B. Le immunoglobuline di membrana non sono

presenti fin dall’inizio ma solo quando è avvenuta la ricombinazione somatica che quindi

avviene solo a certi stadi maturativi. A diversi stadi maturativi le cellule esprimono

molecole diverse sulla loro superficie e studiandole in laboratorio questo ci permette di

capire che cellule esattamente abbiamo davanti: se sono mature e a che livello di

maturazione. Ad esempio le IgM appaiono solo quando sarà avvenuta la ricombinazione

somatica sia delle catene pesanti sia delle catene leggere. La piena maturazione viene

raggiunta negli organi linfoidi secondari.

Il DNA della linea germinativa può generare qualsiasi immunoglobulina. I segmenti D ci

sono nei geni per le catene pesanti (V, D, J) ma non in quelle per le catene leggere (V, J).

COME SI ARRIVA DAL DNA GERMINALE ALLE IG: in alto vediamo un linfocita

immaturo con DNA nella conformazione germinativa, che potenzialmente può generare

qualsiasi immunoglobulina. Avviene il ri-arrangiamento del DNA, viene scelto uno

qualsiasi dei D dei V e dei J e poi vengono scelte le regioni costanti che codificheranno per

le IgF. Il DNA ri-arrangiato sarà trascritto in un RNA primario, processato in vario modo

per ottenere un mRNA tradotto in proteina e le catene pesanti vengono assemblate

insieme alle catene leggere.

 Generazione del repertorio di Ig

Ricombinazione VDJ:

 ♣ diversità combinatoria (uno dei tanti V, tanti D, tanti J) scelta di uno dei

tanti segmenti secondo calcolo combinatorio.

♣ diversità giunzionale posso combinare due stessi segmenti pur essendoci

tanti modi diversi perché posso variare il modo in cui li congiungo 

aumento il numero dei recettori congiungendo i diversi recettori in diversi

modi.

Differenti combinazioni regioni V di catene leggere e pesanti coniugare le

 

diverse catene leggere con le catene pesanti

Ipermutazione somatica meccanismo che avviene a livello dei linfonodi

 

durante la piena attivazione del linfociti B. Quando un linfocita B si attiva in un

linfonodo va in contro a proliferazione e a livello delle regioni variabili si creano

tantissime mutazioni variabili.

Quando il linfocita B si attiva va in contro al processo di ipermutazione somatica mentre

sta proliferando si crea un’enorme numero di mutazioni a livello del DNA in particolare al

livello di quei geni che codificano per la regione variabile e se li avranno potranno

verificarsi tre cose: le mutazioni non alterano il legame con l’antigene, lo peggiorano o

aumento il riconoscimento antigenico. Una volta avvenute le mutazioni, i linfociti che non

avranno aumentato la loro attività o che non riconosceranno più l’antigene andranno in

contro a morte e vengono selezionati i linfociti che hanno migliorato i riconoscimento con

gli antigeni. Questo ci spiega perché quando l individuo incontrerà di nuovo quell’Ag i

linfociti saranno più preparati perché lo riconoscono.

 Variazioni delle regioni costanti

♣ Meccanismo che ci permette di passare da un’immunoglobulina di membrana a un

immunoglobulina secreta. A parità di ricombinamento VDJ quando io trascrivo il DNA

in RNA posso trascrivere cose diverse, quindi ad esempio una sequenza più lunga o

posso non avere gli amminoacidi idrofobici per cui l’immunoglobulina sarà secreta. La

scelta del tipo di immunoglobulina dipende da come trascrivo il DNA.

♣ Scambio di classe-scambio isotipico - switch isotipico: consiste nel fatto che cambiando

le regioni costanti cambio la classe di quell’anticorpo. Prima era un IgM adesso

diventerà un IgA, IgE ecc..

 Modificazioni della struttura anticorpale durante la risposta immunitaria

domanda sul compito a sinistra immunoglobulina. Tre cose che possono succedere

all’immunoglobulina: 1° maturazione d’affinità, 2° cambio di membrana e passaggio dalla

forma di membrana a quella secreta, 3° passaggio da un isotipo ad un altro isotipo cioè

scambio isotipico. Cosa comporta l’ipermutazione somatica e la maturazione d’affinità?

Cambia il riconoscimento dell’antigene, ma lascia inalterate le funzione effettrici

dell’anticorpo perché dipendono dalle regioni costanti e non da quelle variabili. Cosa

comporta il passaggio dalla forma di membrana a quella secreta? Non cambia il

riconoscimento dell’antigene ma cambia la funzione effettrice. Cosa comporta lo scambio

isotipico? Lo scambio isotipico cambia le funzioni effettrici perché non cambia le regioni

variabili. GENERAZIONE DELLA DIVERSITÀ DEL TCR

 Ricombinazione V(D)J per TCR

La ricombinazione somatica funziona anche per il TCR: per le catene beta c’è VDJ per le

catene alfa solo VJ. L’ipermutazione somatica è solo tipica dei linfociti T nel TCR non si

verifica ipermutazione somatica. Come viene sintetizzato il TCR? Linfocita T che non ha

ancora scelto. Il DNA viene riarrangiato, vengono eliminati i segmenti non scelti, viene

trascritto in RNA primario, mRNA e l’eterodimero viene assemblato.

PROCESSAZIONE E PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE

 Espressione delle molecole MHC

- Le molecole MHC I sono espresse costitutivamente su quasi tutte le cellule nucleate. - Le

molecole MHC II sono normalmente espresse solo su cellule dendritiche, linfociti B e

macrofagi. - I linfociti T CD8+ e CD4+ sono ristretti per molecole MHC rispettivamente di

classe I e II

 Processazione degli Ag proteici

Le vie di processazione ci fanno vedere come i peptidi sono arrivati sulle molecole MHC.

Il legame tra MHC e peptide avviene prima che la molecola MHC arrivi alla superficie.

Quindi alla superficie arriva già il complesso peptide + MHC. Domanda nel compito

 

Le proteine che sono all’interno del citosol verranno messe nella tasca delle MHC I e

serviranno per attivare i linfociti CD8. Proteine citosol MHC di classe I linfociti T

 

CD8+. Le proteine cellulari andranno invece nelle MHC II e saranno riconosciute dai

linfociti T CD4. Proteine ambiente extracellulare internalizzate nelle vescicole delle APC 

MHC di classe II linfociti T CD4+. Via dell’MHC I: ho una proteina citosolica che viene

rotta in pezzi dal proteosoma, da questa proteina si generano pezzettini (peptidi) entrano

nel RE (che serve alla cellula per sintetizzare proteine) si inseriscono nella tasca dell’MHC

I e il complesso attraverso un sistema di vescicole arriva alla superficie. Via dell’MHC II:

ho una proteina proveniente dall’ambiente extracellulare, è stata fagocitata quindi si trova

nel fagosoma, una vescicola contenente MHC II si fonde col fagosoma e in questo modo si

forma il complesso che si avvia verso la superficie e potrà essere riconosciuta da linfociti T

CD4.

 MHC I: Processazione e presentazione

Cosa posso trovare nel citosol? Da dove vengono le proteine citosoliche? Può essere una

proteina normale della nostra cellula normalmente molte nostre proteine sono tagliate

in pezzi entrano nel RE si inseriscono nelle MHC e arrivano in superficie. Queste proteine

non verranno conosciute da CD4. Nel citosol possono esserci anche proteine geniche che

normalmente non ci sono, come nei casi dei tumori. All’interno del citosol posso trovare

proteine virali, proteine extracellulari di patogeni fagocitati che sono riuscite a scappare

dai fagosomi. Nella figura: a sinistra vediamo proteine che derivano da un virus: molte

proteine cellulari quando è ora di eliminarle, il nostro sistema ha un modo per marchiarle

aggiungendole una piccola sequenza da proteina diventa ubiquitimata. Le proteine

ubiquitinate vengono riconosciute dal fagosoma, le prende e le taglia in piccoli pezzi.

Escono peptidi che attraverso uno specifico trasportatore entrano nel RE dove trovano

MHC I. il peptide entra nella tasca dell’ MHC I e il complesso antigene + MHC viene

trasportato attraverso il sistema delle vescicole in superficie. Perché si lega

prevalentemente a MHC I e non a MHC II? Le MHC I nel RE si associano al trasportatore

che fa entrare i peptidi derivati dal citosol e mentre il peptide entra il primo che trova è

l’MHC I. 4° lezione

 MHC II: Processazione e presentazione

Si occupa di processare e presentare peptidi derivati dall’ambiente extracellulare (proteine

fagocitate o derivanti da patogeni fagocitati). Nella figura: proteina che è stata fagocitata,

si forma il fagosoma, il fagosoma si fonda col lisosoma e il complesso porta il fagolisosoma

che serve a fagocitare tutto quello che è stato trasportato. Grazie agli enzimi lisosomiali e

al basso PH la proteina viene frammentata in peptidi. Nel frattempo, nel RE, ci sono le

MHC II sintetizzate. L’MHC II nel RE non ha la tasca libera, ma in essa è presente una

piccola proteina che blocca il legame con i peptidi (questo è il 2° motivo per cui i peptidi

che derivano dal citosol non possono essere messi nelle MHC II). Questa piccola proteina

si chiama catena invariante. Come tutte le proteine destinate alla membrana in ambiente

extracellulare, le MHC II passa prima dal Golgi , poi attraverso il sistema vescicolare

arriva in superficie. Nella strada verso la membrana si fonde con il fagolisosoma che

conteneva i peptidi della proteina proveniente dall’ambiente extracellulare. All’interno del

fagolisosoma la catena invariante viene degradata la MHC II viene liberata e i peptidi si

inseriscono nella tasca. Il complesso MHC II + peptide adesso è stabile e può quindi

avviarsi in superficie, essere inserita in membrana dove potrà essere riconosciuta da

linfociti T helper.

 Natura delle risposte t

Cellula dendritica, cioè cellula presentante un antigene professionista che essendo

nucleata presenterà MHC I ed essendo professionista avrà anche MHC II. Ha riconosciuto

il patogeno e l’ha fagocitato questo è come ha messo i pezzettini del patogeno nell’MHC

II. Avrà seguito la 2° via di processazione e conterrà tante molecole MHC II sulla propria

superficie contenente peptidi derivati dall’ambiente extracellulare. Potrà quindi essere

riconosciuta da linfociti T nativi = che non hanno mai incontrato l’antigene.

Nella parte A qualsiasi cellula nucleata che aveva una proteina intracellulare e ha

seguito la 1° via di processazione e presentazione: quella del proteosoma. Alla fine ci

saranno peptidi nella MHC I e presenterà i peptidi al linfocita 8 citotossico.

Nella parte B 2 cellule professioniste: il macrofago, che seguirà la via dell’MHC II, che

presenterà l’antigene ai linfociti effettori, e il Linfocita B che riconosce l’antigene attraverso

un’immunoglobulina di membrana.

3 cellule professioniste: cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B presentano MHC II. Tra

le 3 cellule c’è una grande differenza: macrofagi e cellule dendritiche riconoscono

l’antigene grazie ai recettori dell’immunità innata i PRR, la fagocita e segue la via di

processazione dell’MHC II, il macrofago però a differenza della cellula dendritica, non

presenta antigeni al linfocita T nativo ma al linfocita T effettore. La cellula dendritica

presenta l’antigene ai linfociti T nativi. Invece il linfocita B riconosce gli antigeni attraverso

un’immunoglobulina di membrana e come il macrofago presenta l’antigene ai linfociti T

effettori. LINFOCITI T - FUNZIONI E REGOLAZIONE

Sottopopolazioni dei linfociti T:

  Linfociti T citotossici

 T helper 1

 T helper 2

 T helper 17

 T helper follicolari (servono per far differenziare e attivare completamente i

linfociti T)

 T regolatori o soppressori

 Maturazione dei linfociti t

La maturazione avviene: nelle sue primissimi fasi sta nel midollo ma poi passa nel timo

dove va incontro a tutti gli step maturativi (ricombinazione somatica..). I linfociti T in

diverse fasi maturative espongono sulla propria superficie molecole diverse e tramite

questo possiamo capire a che livello di maturazione si trova il linfocita T. In un certo

punto del timo (durante la maturazione del linfocita T) il linfocita T immaturo va in contro

a 2 processi di selezione: negativa e positiva. Superati questi processi il linfocita T diventa

maturo e va in periferia.

 Selezione positiva e negativa dei linfociti t

A sinistra: cellula molto immatura presente nel midollo. Passa nel timo e quando il

linfocita T arriva nel timo sulla sua superficie ha sia molecole CD4 che molecole CD8 

sono doppi positivi, ovvero che esprimo sia CD4 che CD8. La cellula doppio positiva va in

contro a 2 processi: un primo processo di selezione negativa, in cui il linfocita T doppio

positivo viene testato/screenato contro tutti gli antigeni self cioè se un linfocita doppio

positivo riconosce ad alta affinità e si lega all’antigene, viene eliminato perché se io lo

lasciassi andare potrebbe riconoscere nel circolo una mia proteina e attaccarmi elimino

tutto ciò che è auto-negativo. Il linfocita doppio positivo va in contro anche al meccanismo

di selezione positiva: in questo processo viene testato verso le mie molecole MHC. Se le

riconosce viene selezionato positivamente (in questo processo vengono eliminati coloro

che non riconoscono le MHC e vanno avanti chi li riconosce). Dopo il processo di selezione

positiva il doppio positivo diventa singolo positivo formazione dei CD8 singoli positivi

e dei CD4 singoli positivi. Ci sono anche i doppi negativi che sono linfociti intraepiteliali

che non hanno né CD4 né CD8. I linfociti CD8 positivi e CD4 positivi vanno in contro ad

un’ulteriore selezione negativa e vengono confrontati ancora con i linfociti miei e se

riconosciuti, vengono eliminati. La selezione negativa (=eliminare quelli che reagiscono

contro gli antigeni miei) conferisce TOLLERANZA IMMUNOLOGICA e avviene sia nei

doppi positivi sia nei doppi negativi, la selezione positiva conferisce RESTRIZIONE PER

MHC e avviene solo nei doppi positivi. Dal timo usciranno linfociti T singoli positivi che

riconoscono antigeni non miei quando sono presentati su MHC mie. Nel timo non ci sono

tutti gli antigeni dell’organismo e quindi potenzialmente dal timo escono linfociti T che

riconoscono cose mie.

 Ri-circolazione dei linfociti T nativi

Il linfocita T dopo esser diventato maturo passa in periferia ed entra in un linfonodo

attraverso delle venule particolari che favoriscono la sua uscita venule a endotelio alto.

Il linfocita dopo esser entrato nel linfonodo non viene attivato e se ne esce continuando a

ricircolare in un da un linfoide secondario a un linfoide secondario. Nel frattempo (a

destra della figura) un patogeno supera le cellule di barriera immunologiche. È stato

riconosciuto da una cellula dendritica che l’ha fagocitata e messo su MHC II dove scappa

nel linfonodo. Nel linfonodo può trovare il linfocita T che se incontra un linfocita T che ha

il TCR specifico per quel peptide il linfocita T si attiva. Una volta attivano non rimane

confinato nel linfonodo ma uscirà da esso e andrà verso il tessuto da cui derivava il

patogeno dal quale esce ed andrà ad attaccare le cellule infettate da quel patogeno.

 Fasi della risposta T

Dopo che il linfocita T è stato attivato da una cellula dendritica può essere attivato sia il

CD4 nativo sia il CD8 nativo. Attivazione di un linfocita vuol dire che il linfocita prolifera.

Va in contro all’espansione clonale da quel singolo linfocita che ha riconosciuto quel

peptide si forma tutta una progenie di linfociti uguali a lui. È importante che si formino

uguali tra loro perché avranno la sua stessa specificità di recettore. Questo avviene sia per

i T CD4 sia per i T CD8. Dall’attivazione di un linfocita T possono derivare cellule effettrici

o cellule memoria, da parte di un CD4, cellule memoria o CD8 citotossici (molecole

effettrici), da parte di un CD8.

 Segnali di attivazione: costimolazione

Come avviene l’attivazione del linfocita T? Il riconoscimento del TCR e del peptide

presentato da MHC II non è sufficiente, rappresentano solo uno dei segnali che servono

per l’attivazione. Il linfocita T poi o non risponde o va in contro ad uno stato che si chiama

di anergia = non è capace a fare niente. Quindi quando la cellula dendritica entra in un

linfonodo, affinché un linfocita T si ci leghi, sono necessari altri segnali 

molecole/segnale costimolatorie/costimolatorio. Un esempio è quello rappresentato dalla

coppia CD28 (sta sui linfociti T) e B7 (sta sulle cellule dendritiche). Questi 2 segnali

insieme attivano il linfocita T. Dopo aver ricevuto i segnali, il linfocita T comincia a

trascrivere dei geni. Quindi vuol dire che il segnale da fuori è arrivato al nucleo. I geni che

trascrive sono principalmente 2: il gene per IL-2 e il gene per il recettore dell’IL-2. Sulla sua

membrana mette il recettore dell’IL-2 e comincia a liberare IL-2. In questo modo l’IL-2 che

esce dalla membrana trova subito il suo recettore la cellula si sta auto-stimolando.

Questo gli permette di sopravvivere, di proliferare e di differenziarsi. Quest’ultima cosa è

possibile sulla base di un terzo segnale che il linfocita T riceve dalla cellula dendritica la

cellula dendritica libera varie citochine sulla base delle quali il linfocita T differenzia in

varie sottopopolazioni.

 CD40: meccanismi di amplificazione

Sistema CD40 + CD40 ligando. (nella figura) sotto c’è un linfocita T e sopra c’è una cellula

dendritica con un MHCII e dentro il peptide. La cellula dendritica ha già trovato il

linfocita T con il TCR complementare. Il riconoscimento di MHC II da parte del TCR ha

generato il 1° segnale che attiva in qualche modo il linfocita T il quale mette sulla sua

superficie il ligando del CD40. Il CD40L può trovare sulla cellula dendritica il suo ligando

complementare, CD40. Se lo trova si genera un segnale di attivazione della cellula

dendritica che aumenta il n° di molecole costimolatorie sulla cellula dendritica: compare

B7. Ecco allora che ci può essere segnale costimolatorio, B7 CD28, e ulteriore stimolazione

delle citochine che permetteranno la differenziazione. Il sistema CD40+CD40L viene

chiamato segnale di amplificazione perché può ulteriormente aumentare la stimolazione

dei linfociti T.

 CTLA-4: meccanismi di regolazione negativa

(nella figura) La molecola CTLA-4 è messa solo sui linfociti T attivati. B7 si lega a CTLA-4,

la stessa che si legava a CD28 e quindi CTLA-4 compete con il segnale costimolatorio

cercando di limitare la sua attivazione.

 Sottopopolazioni dei linfociti T CD4+

T 1 produce IFN gamma. Il compito più importante è attivare i macrofagi e

 

h

favorire la loro capacità fagocitica. Un’altra funzione è quella di stimolare i

linfociti B a fare switch isotipico. Tutto questo serve per la difesa dei patogeni

intracellulari.

T 2 produce IL-4, IL-5 e IL-13. Sono coinvolti nelle reazioni allergiche perché

 

h

dicono ai linfociti B di produrre IgE facendo switch isotipico. Le IgE sono

importanti anche contro la difesa dei parassiti.

T 17 funzione: attivare e stimolare i neutrofili che sono le cellule più

 

h

importanti per la difesa dei batteri extracellulari e dai funghi.

T (follicolari) rimarranno nei follicoli dei linfonodi per attivare i linfociti T.

 

FH

 Differenziamento dei linfociti T citotossici

Oltre a tutti i segnali di attivazione visti finora, per l’attivazione dei linfociti CD8 c’è

bisogno di un ulteriore segnale che glielo fornisce o un linfocita T helper attivato

producendo citochine, o tramite l’attivazione della cellula dendritica che è stata attivata da

un linfocita T helper.

 Funzioni dei linfociti T 1

H

Va in periferia dove incontra un macrofago che presenta sempre gli stessi

 peptidi su MHC II, si lega, produce IFN gamma la quale stimola la fagocitosi e

la digestione del macrofago potenzia la capacità digestiva e fagocitica del

macrofago;

Va dal linfocita B e induce lo switch isotipico verso la classe IgG perché gli

 anticorpi della classe IgG sono i migliori per opsonizzare i batteri rendendolo

più evidente ai macrofagi, ma le immunoglobuline G sono anche le migliori

per l’attivazione del complemento.

 Funzioni dei T 2

H

inducono switch isotipico nelle cellule T verso la produzione di sottoclassi di

 IgG come nell’uomo di IL-4;

induce lo switch verso le IgE importante per le allergie;

 

aumentano le difese dell’immunità innata, soprattutto a livello intestinale;

 stimolano gli eosinofili, cellule più importanti per la difesa contro i parassiti;

 stimolano i macrofagi a produrre citochine utili per la riparazione dei tessuti;

Svolgeranno queste funzioni attraverso le citochine quali Il-4, IL-5 e IL-13.

 Funzioni dei T 17

H

Potenziano le difese dell’immunità innata ad esempio stimolando le cellule

 epiteliali a produrre peptidi antimicrobici;

Attivano i neutrofili, attraverso l’IL-17, utili per difenderci da patogeni

 extracellulare e funghi.

 Fasi di attivazione dei linfociti T CTL

CD8 citotossico è stato attivato, che non rimane confinato in un linfonodo, ma ve nel

tessuto in cui c’è stata un’invasione del patogeno, dove incontra una cellula nucleata che

esprime sulla sua superficie MHC I col peptide che non può riconoscere. Se lo riconosce

prima si lega e poi produce dei granuli tossici e scappa la cellula viene uccisa.

 Meccanismi di uccisione dei linfociti T CTL

Il linfocita citotossico uccide la cellula attraverso l’apoptosi che può agire in due modi:

Uccisione della cellula da parte dei complessi perforina/granzimi si avvicina, si

 

lega e libera granuli tossici che contengono sostanze molto tossiche, come la

perforina, che stimolano dei segnali che portano alla morte della cellula;

Uccisione della cellula da parte di Fas/FasL il linfocita CD8 citotossico presenta

 

un particolare recettore che si chiama Fas ligando che trova il suo corrispettivo sulla

cellula nucleata: FasL+Fas funzionano come la perforina e inducono la morte della

cellula. Questi recettori si chiamano recettori di morte.

5° lezione

LINFOCITI B – FUNZIONI E REGOLAZIONI

 Maturazione dei linfociti B

I linfociti B maturano nel midollo osseo. Il recettore per le cellule B non è presente fin da

subito sulla superficie delle cellule l’immunoglobulina di membrana compare solo da

un certo punto maturativo in poi. Compare da quando c’è stato il ri-arrangiamento VDJ.

Cosa succede di importante a livello del midollo osseo per i precursori dei linfociti B? I

linfociti B vanno in contro solo al processo di selezione negativa (conferisce la tolleranza

verso gli antigeni self) che però funziona nello stesso modo dei linfociti T, solo che qui

siamo nel midollo dove vengono testati per il riconoscimento verso gli antigeni self

dell’organismo. Se il linfocita B riconosce gli antigeni self presenti a livello midollare, quel

linfocita B verrà messo a morte.. Se non riconosce antigeni self può sopravvive e può

continuare a maturare. In questo modo ci assicuriamo che dal midollo escono solo linfociti

B che non reagiscono e che non riconoscono cellule dell’organismo. L’unico problema è

che nel midollo e nel timo non ci sono tutti gli antigeni dell’organismo e quindi possono

uscire linfociti B che sono potenzialmente auto-reattivi perché non sono mai stati testati.

Per questo ci sono dei meccanismi di tolleranza periferica: sono dei meccanismi che bloccano

le cellule potenzialmente auto-reattive anche in periferia.

 Fasi della risposta dei linfociti B

Questi linfociti grazie alle immunoglobuline di membrana (classe T e classe M) il linfocita

B potrà riconoscere degli antigeni. Se lo porta dentro attivazione del linfocita B che va

in contro a proliferazione (=espansione clonale da un linfocita verranno fuori altri

linfociti tutti uguali fra di loro quindi con la stessa specificità dell’immunoglobulina). Si

può differenziare in plasmacellula (linfocita B che secerne immunoglobuline solubili), può

succedere che il linfocita va in contro ad un processo di switch isotipico (=scambio della

classe), l’immunoglobulina cambia nella sua regione variabile attraverso l’ipermutazione

somatica, può diventare una cellula memoria e al successivo contatto con l’antigene il

linfocita B sarà più pronto a reagire, sia come intensità sia come velocità.

 Risposta primaria e secondaria

Curva azzurra linfocita B nativo, si attiva a contatto con l’antigene, va in contro ad

espansione clonale, si differenzia in plasmacellula. In genere la classe di anticorpi più

rappresentata sono le IgM che sono in grado di debellare l’infezione. A quel punto i

linfociti B che avevano proliferato non servono più e vengono uccisi vanno in contro a

morte. Ma nel frattempo si sono generati i linfociti B della memoria, più pronti a reagire.

Curva marrone il linfocita B della memoria va in contro a nuova espansione clonale, e a

seguito di una seconda esposizione, si differenzia in plasmacellula e il tipo di

immunoglobulina che prevale nelle successive esposizioni con l’antigene sono le

immunoglobuline di classe G (c’è stato switch isotipico). Se le IgG sono riuscite a

sconfiggere l’infezione i linfociti B vengono uccisi e si ritorna allo stato iniziale. Se le

immunoglobuline M sono elevate l’infezione è recente ed è in corso invece quelle G se

sono elevate sono indice che c’è stata un infezione in passato.

 Vie di penetrazione degli antigeni

Nella figura ci troviamo all’interno di un linfonodo ed in particolare nei follicoli ricchi di

linfociti B. Come arrivano i linfociti B all’Ag? O arrivano antigeni in forma solubile o

possono essere fagocitati dai macrofagi o dalle cellule dendritiche che porteranno gli Ag

dentro il follicolo. Gli Ag penetrati all’interno dell’organismo arrivano in un linfonodo.

Che effetti avrà il riconoscimento di un Ag per un linfocita B? Un effetto è un’aumentata

sopravvivenza e la proliferazione, il fatto di aver fagocitato un Ag induce una maggiore

espressione delle molecole costimolatorie. Inoltre c’è un’aumentata espressione di recettori

per le citochine e la comparsa sulla superficie dei linfociti B di particolari molecole di

adesione che gli permettono di muoversi all’interno dei linfonodi e di rimanere in alcune

aree particolari.

 Attivazione dei linfociti B

A sinistra una cellula dendritica che ha fagocitato il patogene , l’ha presentata al T

 H

nativo, avendo il recettore per quell’antigene, si sono stimolati e il linfocita T si è attivato

espansione clonale. A destra all’interno del linfonodo sono arrivati degli antigeni; il

 

linfocita B lo riconosce attraverso il suo recettore di superficie, lo porta dentro, lo

frammenta e mette i frammenti su molecole MHC II e grazie al riconoscimento antigenico,

il linfocita B esce dal follicolo e si muove verso le zone del linfonodo ricche di linfociti T e

qui incontra un T che era stato attivato. Il linfocita B esce dal follicolo e si sposta nelle

H

zone ricche di linfociti T in cui provvede e aiuta in maniera necessaria il linfocita B per la

sua attivazione. In seguito all’attivazione, cominciano a formarsi in queste zone linfociti B

i linfociti B cominciano a proliferare e costituiscono i foci extra-follicolari, cioè punti caldi

di proliferazione fuori dal follicolo. In questo momento cominciano a formarsi sia

plasmacellule sia cellule memoria. Alcuni dei linfociti B e T si muovono e vanno verso i

follicoli ritornano nei follicoli dove danno luogo ad una intensa proliferazione dei

linfociti B formazione del centro germinativo.

 Presentazione degli antigeni ai linfociti T

1° step: il linfocita B riconosce l’antigene. Il linfocita B con le immunoglobuline di

membrana riconosce l’antigene riconoscimento specifico. L’Ag viene portato dentro,

frammentato e messo su MHC II. A questo punto si muove verso le zone ricche di linfocita

T e può ricevere aiuto.

 Meccanismi di attivazione dei linfociti B

2° step. Il portare dentro l’antigene ed esprimerlo su MHC II attiva un po’ il linfocita B. Il

linfocita B mette fuori CD40 che può trovare il CD40L che può indurre un aumento delle

molecole di costimolazione e indurre la liberazione di citochine dai T che provvedono

H

con un ulteriore aiuto per la liberazione dei linfociti B. I linfociti B vanno in contro ad

intensa proliferazione fuori dal follicolo e si generano delle plasmacellule chiamate

plasmacellule a bassa sopravvivenza

 Reazione del centro germinativo

Si sono già generati i foci extra-follicolari. Si sono già generate le plasmacellule a bassa

sopravvivenza e alcuni linfociti B e T ritornano all’interno del follicolo e vanno in contro

ad intensa proliferazione, scambio di classe e maturazione dell’affinità. Si produrranno

plasmacellule ad ultra sopravvivenza e cellule memoria.

 Scambio isotipico

Il linfocita B può essere stimolato grazie ad opportune citochine a cambiare la sua classe

anticorpale. Uno volta avvenuto lo scambio isotipico non si può tornare indietro. I geni

sono ordinati secondo la sequenza MDGEA e se ad esempio con switch isotipico passo

dalle M alle E vuol dire che ho buttato via tutto quello che c’è in mezzo.

A livello del DNA si forma un’ansa fra il segmento J e il primo segmento epsilon. Si forma

una specie di forcina in cui sono contenuti gli M, D e G. Il primo degli epsilon viene fuso

con la J e tutto quello che c’era nella forcina viene buttato via e quindi quel linfocita B non

potrà più fare IgM, IgD, IgG. Questo verrà trascritto in RNA e si potrà formare IgE. Questo

avviene in seguito alla stimolazione con opportune citochine.

 Ipermutazione somatica e maturazione di affinità

Nei foci intra follicolari succede il processo di ipermutazione somatica avviene nelle

cellule B mature. Durante l’espansione clonale al livello del DNA si formano tante

mutazioni nelle zone che codificavano per la regione variabile. Questo accade perché le

mutazioni nelle regioni variabili possono avere tre effetti: 1) non codificano il legame con

l’antigene, 2) l’anticorpo perderà il riconoscimento dell’antigene, 3) le mutazioni

aumentano l’affinità per l’antigene. Tra i 3 tipi di cellule che vengono fuori, nel centro

germinativo verranno selezionate solo le cellule in cui le mutazioni hanno indotto un

guadagno di affinità. Per questo alle successive infezioni siamo più bravi a riconoscere

l’antigene.

 Maturazione di affinità

Qual è la differenza che c’è tra lo switch isotipico e la maturazione di affinità? Lo switch

isotipico modifica le regioni costanti cambierà la funzione effettrice dell’Ag. Mentre

l’ipermutazione somatica siccome agisce al livello delle regioni variabili cambia il

riconoscimento dell’antigene ma non cambia la funzione effettrice.

 Funzioni effettrici degli anticorpi

Perché per il linfocita B è importante portare dentro un antigene attraverso

l’immunoglobulina di membrana? Il linfocita B riconosce l’antigene in modo specifico e

quando si attiverà grazie all’aiuto del linfocita T e diventerà plasmacellula, produrrà

immunoglobuline secrete che avranno la stessa specificità delle immunoglobuline di

membrana. Quindi un anticorpo ha un enorme numero di funzioni:

 Neutralizzazione di microbiotossine: come fa un patogeno a fare danno nella

cellula? Il patogeno e la tossina si legano a dei recettori che stanno sulla superficie

della cellula e in questo modo riescono ad entrate. La tossina e il patogeno vengono

circondati da anticorpi e in questo modo non può più attaccarsi alle cellule;

 Opsonizzazione: il patogeno viene ricoperto da anticorpi e aiuta i macrofagi a

mangiarlo, quindi l’anticorpo favorisce la fagocitosi;

 ADCC: citotossicità cellulare anticorpo dipendente quello che fanno le NK che

hanno il recettore per il frammento cristallizzabile e quando vede un patogeno

rivestito di anticorpi si attacca e libera dei granuli tossici e la uccide non la

mangia;

 attivazione del complemento grazie alla via classica: se c’è un patogeno sulla cui

superficie sono attaccati degli anticorpi si attaccano le proteine dell’antigene al

complemento e si attivano. In questo modo si generano dei frammenti pro-

infiammatori e altri ulteriormente opsonizzanti.

 Opsonizzazione e fagocitosi

La fagocitosi è stimolata dagli anticorpi (il patogeno rivestito da immunoglobuline): le

classi anticorpali che favoriscono di più l’opsonizzazione sono di più le IgG. (vedi figura)

 Attivazione del complemento

Via classica c’è un patogeno rivestito da anticorpo, gli zimogeni si attaccano agli

anticorpi attivando il complemento. I frammenti più importanti che vengono generati

sono C3A che ha un ruolo pro-infiammatorio e C3B che opsonizza. Successivamente si

attiva anche C5 (a e b) e B attiva tutta la cascata di complemento a valle.

 Funzioni biologiche del complemento

Grazie ai frammenti B ho un’ulteriore opsonizzazione dei patogeni quindi

 ulteriore stimolo alla fagocitosi;

Attraverso i frammenti A stimolo infiammatorio, cioè aumento della

 

permeabilità, vasodilatazione e richiamo di ulteriori cellule;

lisi diretta della cellula tramite la formazione del complesso di attacco della

 membrana. IMMUNOPATOLOGIA

Tolleranza e autoimmunità

 Tolleranza

È una mancata responsività ad un antigene indotta da una precedente esposizione a

quell’antigene. L’organismo è tollerante verso i propri antigeni. Infatti a livello del timo,

per i linfociti T, sono esposti ai miei antigeni self e diventano tolleranti verso quegli

antigeni. Questo perché quando i linfociti incontrano l’Ag possono attivarsi o fermarsi e si

fermano quando i linfociti sono tolleranti verso quell’Ag. Chiamiamo gli antigeni:

 Immunogeni: quando sono antigeni che inducono immunità

 Tollerogeni: quando sono antigeni che inducono tolleranza

La tolleranza immunologica è fondamentale per il nostro organismo affinché non attacchi

se stesso. Ogni sistema immunitario è in grado di discriminare fra quello che è suo (self) e

quello che non è suo (non-self). Verso il suo deve essere tollerante. Verso l’estraneo deve

attaccare. Se non c’è tolleranza immunologica, l’organismo attacca se stesso reazioni

autoimmunitarie (linfociti B e T che riconoscono le mie strutture e attaccano me stesso) 

malattie autoimmunitarie.

In che modo il mio organismo si protegge dall’attacco verso se stesso? Lo fa in due modi:

1) Tolleranza centrale nel timo per i linfociti T nel midollo per i linfociti B;

2) Tolleranza periferica non tutti gli antigeni dell’organismo passano dal timo o dal

midollo. Per uccidere o impedire l’attivazione degli antigeni non-self.

Il meccanismo più importante di tolleranza per i linfociti B è l’assenza di linfociti T in grado

di stimolarli. Nella figura: sopra tolleranza centrale, sotto tolleranza periferica. a

 

sinistra: cosa succede quando un linfocita riconosce un antigene self? Viene messo a morte

apoptosi. Per i linfociti B a livello centrale c’è un ulteriore meccanismo: editing

recettoriale/modificazione dei recettori nel midollo osseo i linfociti B che riconoscono

antigeni self vengono selezionati negativamente. Ma in realtà, prima di essere selezionati,

si prova a salvarli cambiando i geni delle regioni variabili cambiando quindi la specificità

anticorpale. Se continua a riconoscere un antigene self vengono uccisi, altrimenti no. Un

altro meccanismo di tolleranza centrale è data dai linfociti T regolatori che sono linfociti che

potranno fermare le cellule auto-reattive. A livello periferico: una cellula può essere

soppressa dai T regolatori, può non attivarsi per anergia o può essere uccisa per apoptosi.

 Tolleranza CENTRALE dei linfociti T

 Selezione negativa: il T riconosce antigeni self a morte;

 Sviluppo dei linfociti T regolatori: quando un linfocita T riconosce antigeni self

viene trasformato e fatto differenziare in una cellula T helper regolatrice.

 Tolleranza PERIFERICA dei linfociti T

 Risposta normale dei linfociti T: quando il linfocita T riconosce un Ag estraneo;

 Anergia: cioè la mancata risposta che di solito avviene quando mancano

molecole costimolatorie;

 Soppressione: grazie ai T regolatori che si sono differenziati a livello del timo

che ci aiutano a tenere sotto controllo le reazioni autoimmunitarie;

 Delezione: quando la cellula non viene costimolata e al posto di andare in

contro ad anergia riceve il segnale di morte e viene cancellata.

 Anergia

In generale si può affermare che la cellula va in contro ad anergia quando non viene

stimolata in maniera opportuna. Alcuni modi per andare in contro ad anergia sono:

 Risposta normale

 Anergia del linfocita T: perché c’è un blocco di segnale, ad esempio che non

riceve la costimolazione o perché riceve un segnale da CTLA-4 quindi un

segnale inibitorio.

 Sviluppo di linfociti T regolatori

I linfociti T regolatori, generati a livello del timo grazie a meccanismi di tolleranza

centrale, possono impedire l’attivazione dei T auto-reattivi o possono bloccare i T auto-

reattivi effettori bloccando le loro funzioni.

 Delezione dei linfociti T mediante apoptosi

La cellula può essere uccisa diventa anergica o viene uccisa quando manca la

costimolazione.

I linfociti T che riconoscono gli Ag self in assenza di un contesto infiammatorio o che sono

ripetutamente stimolati da Ag persistenti muoiono per apoptosi.

 Tolleranza periferica dei linfociti T CD8+

Il principale meccanismo per bloccare l’attivazione di CD8 è l’assenza di molecole

costimolatorie. Questo vuol dire che se non c’è infiammazione il nostro sistema

immunitario non è attivato ma tiene sotto controllo tutto.

 Tolleranza CENTRALE dei linfociti B

Il meccanismo principale è la selezione negativa (però prima di uccidere un linfocita B

potenzialmente auto-reattivo a livello del midollo, proviamo a salvarlo mediante una

modifica dei recettori di superficie).

Come avviene l’editing recettoriale? Avviene a livello delle catene leggere e c’è una nuova

ricombinazione VDJ nel locus della catena leggera kappa delle Ig. Non cambia e continua

a riconoscere antigeni self? La uccido. Se invece, dopo la modifica, c’è la fa a riconoscere

un antigene non self ce l’ha fatta. L’editing recettoriale è solo per i linfociti B.

 Tolleranza PERIFERICA dei linfociti B

I meccanismi più importanti sono: l’assenza di costimolazione ( la cellula andrà in contro

ad anergia o verrà uccisa) e l’assenza di linfociti T specifici e quindi la mancata

H

costimolazione da parte dei linfociti T.

 Patogenesi delle risposte autoimmuni

In alcuni soggetti questi meccanismi falliscono reazioni autoimmunitarie e patologie

autoimmunitarie. Negli USA la prevalenza delle patologie autoimmunitarie è dal 2 al 5%.

Perché posso avere una reazione immunitaria? Perché falliscono uno o più meccanismi di

tolleranza a livello centrale o a livello periferico.

Poi ci possono essere anche dei fattori che ne favoriscono l’insorgenza: patrimonio

genetico e fattori ambientali, soprattutto infezioni patogene.

(A sinistra ruolo della suscettibilità genetica: qualche meccanismo di tolleranza

difettivo; ruolo dei patogeni che scatenano una reazione autoimmunitaria patogeno

vuol dire infiammazione che può favorire queste cose qua. Traumi dei tessuti rompe le

cellule e manda in giro degli Ag che se erano sequestrati in quella zona il sistema non

tollerante a quella zona può attaccare perché non li ha mai visti)

Le malattie autoimmunitarie possono essere:

 Localizzate in un determinato distretto o sistemiche quando sono interessati più

distretti di un organismo

 Caratterizzate da differenti meccanismi effettori

 Croniche, progressive e autoperpetui

Perché le malattie autoimmunitarie tendono ad aggravarsi sempre di più? Perché esistono

dei meccanismi di amplificazione = la reazione autoimmunitaria continua ad aggravarsi.

Esiste un fenomeno che si chiama epitope spreading cioè diffusione degli epitopi 

inizialmente la reazione autoimmunitaria è diretta verso un singolo epitopo, il tessuto

viene danneggiato, libera altri Ag verso cui non siamo tolleranti e si montano ulteriori

risposte autoimmunitarie.

 Fattori genetici nell’autoimmunità

La maggior parte delle malattie autoimmuni è poligenica e i soggetti che ne sono affetti

ereditano molteplici polimorfismi che contribuiscono a definire una predisposizione

genetica per la malattia. Questi geni agiscono di concerto con fattori ambientali.

 Ruolo delle infezioni nell’autoimmunità

Nella figura in alto stiamo guardando un linfocita T potenzialmente auto-reattivo che

ha trovato una cellula dendritica che esprime antigeni self. Non c’è infiammazione né

costimolazione e il linfocita T va in contro ad anergia. In un contesto infiammatorio però,

se la cellula dendritica presenta antigeni self e c’è un linfocita potenzialmente auto-

reattivo, esso può essere attivato perché ci sono tutti i segnali. L’ultima riga dice un altro

modo in cui un patogeno può scatenare una reazione autoimmunitaria. È possibile che un

patogeno abbia un epitopo che assomiglia in qualche modo a un antigene self. Ecco allora

che se il sistema immunitario si attiva per eliminare quel patogeno, si creeranno dei

linfociti B e T che riconosceranno sia l’Ag del patogeno sia l’Ag self. In questo caso si parla

di mimetismo molecolare.

 Altri fattori dell’autoimmunità

Le alterazioni anatomiche dei tessuti, causate da infiammazione, danno ischemico o

traumi, possono portare all’esposizione di Ag self normalmente inaccessibili al sistema

immunitario –Gli Ag segregati in alcuni distretti non hanno indotto tolleranza (proteine

occhio e sperma)

L’azione ormonale rivesti un ruolo importante in alcune malattie autoimmuni –Alcune

malattie autoimmuni hanno un’incidenza più elevata nelle donne rispetto agli uomini.

6° lezione

MALLATTIE DA IPERSENSIBILITÀ

È possibile che il sistema immunitario ci provochi danno anche quando viene attivato

correttamente malattie da ipersensibilità.

 Perché il termine ipersensibilità?

Sensibile vuol dire che il mio organismo ha incontrato quell’antigene però è un’

ipersensibilità perché la risposta è esagerata, oltre quello che dovrebbe essere.

 Malattie da ipersensibilità

Quando una risposta immunitaria può provocare danno?

quando non è controllata in maniera opportuna

 quando è diretta verso gli stessi tessuti dell’ospite (mimetismo molecolare…)

 quando è scatenata da microorganismi commensali (patogeni che normalmente non

 ci fanno danno e possono diventare patogeni in alcuni casi)

quando è scatenata da antigeni ambientali (come nel caso delle allergie)

Sono antigeni presenti nell’ambiente e alcune persone sono predisposte a reagire con

questi antigeni.

In tutte queste situazioni il sistema immunitario, che nasce per difenderci, crea danno a

noi stessi.

 Malattie da ipersensibilità: CAUSE

Parleremo di ipersensibilità scatenata da una risposta autoimmunitaria (mancato

funzionamento dei normali meccanismi di tolleranza al self), da una risposta contro i

microorganismi (il sistema immunitario non è capace a sconfiggere un patogeno e rimane

attivato per tempo prolungati) o dagli antigeni ambientali.

 Malattie da ipersensibilità: classificazione di Gell e Coombs

Esiste storicamente una classificazione per le malattie da ipersensibilità, basata sul

meccanismo di danno. Dal punto di vista clinico/medico nella stessa patologia posso

avere danno mediato da più di uno di questi meccanismi. (Tabella sulla classificazione

delle malattie da ipersensibilità sarà all’ESAME, le prime due colonne). Esistono 4 tipi di

ipersensibilità:

Tipo I. Tipiche delle allergie e mediata da anticorpi della classe IgE;

Tipo II. Anticorpi di classe IgG e IgM rivolti verso o antigeni della superficie cellulare

o antigeni della membrana;

Tipo III. Immunocomplessi = complesso formato da antigeni e anticorpi e potranno

depositarsi in varie zone del nostro organismo;

Tipo IV. Mediata da linfociti CD4(helper) o linfociti citotossici.

IPERSENSIBILITÀ IMMEDIATA O DI TIPO I

(mediata dalla classe si anticorpi IgE)

Definizione: Reazione immunitaria che è scatenata dal legame di un antigene che si lega

alle IgE associate alla superficie dei mastociti e successivo rilascio di mediatori

dell’infiammazione a un certo punto i mastociti che hanno il recettore per il frammento

cristallizzato delle IgE che andranno in giro e si legheranno ai recettori sulla superficie dei

mastociti. L’antigene si lega alle IgE e rilascia i mediatori pro-infiammatori.

SEQUENZA DEGLI EVENTI

 1° fase: sensibilizzazione (quando l’organismo viene a contatto per la prima volta

con quella antigene) Prima esposizione all’antigene Ag(allergene) che

polarizzano/spingono i linfociti T a differenziarsi verso il sottotipo

(attivazione)T 2(specifici) che rilasciano interleuchine che attivano i linfociti B e li

H

spingono a fare switch isotipico verso la classe IgE e quindi si ha produzione di IgE

che quando trovano i mastociti (o basofili) si legano alla loro superficie perché

hanno il recettore del frammento cristallizzabile specifico delle immunoglobuline di

classe E. (legame delle IgE ai recettori per Fc espressi dai mastociti) Fino a questa

fase non ho nessuna reazione allergica.

 2°fase: riesposizione all’antigene in un successivo momento l’organismo viene

esposto allo stesso antigene l’antigene entra e troverà mastociti e basofili

ricoperti da anticorpi della classe E che essendo specifici per quell’antigene, si lega

alla superficie variabile dei mastociti e dei basofili. (aggregazione dei recettori F ) Il

c


ACQUISTATO

3 volte

PAGINE

48

PESO

634.98 KB

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in infermieristica (ALBA, ALESSANDRIA, BIELLA, NOVARA,TORTONA, VERBANIA)
SSD:

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher jessiluci94 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e immunopatologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Piemonte Orientale Amedeo Avogadro - Unipmn o del prof Vidali Matteo.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Corso di laurea in infermieristica (alba, alessandria, biella, novara,tortona, verbania)

Il Picc: Ruolo dell'infermiere
Tesi
Patologia generale e clinica - Appunti
Appunto
Geriatria - Appunti
Appunto
Riassunto esame Urologia, prof. Volpe
Appunto