Immunologia

Caratteristiche generali del sistema immunitario

Con il termine immunità si definisce la resistenza di un individuo a contrarre una malattia infettiva. L’insieme dei tessuti, delle cellule e delle molecole che determinano tale resistenza si definisce sistema immunitario. Le reazioni che avvengono in seguito al legame tra le cellule e le molecole del sistema immunitario con la sostanza estranea è definito sistema immunitario. L’immunologia si occupa dello studio del sistema immunitario e delle modalità della risposta immunitaria.

Sistemi immunitari

Si può dividere funzionalmente in due sistemi:

• Naturale o innato;
• Reattivo o acquisito.

Il sistema immunitario naturale agisce come prima linea di difesa contro gli agenti infettivi. È costituito da barriere epiteliali, solubili e da cellule. Il sistema immunitario reattivo dà origine ad una reazione specifica verso ciascun agente infettivo. Due tipi di risposta immunitaria acquisita, umorale o cellulo-mediata, sono coordinate, rispettivamente, dai linfociti B e T. I linfociti B esprimono sulla loro superficie molecole di anticorpo che servono da recettori per il riconoscimento dell’antigene e per l’avvio del processo di attivazione cellulare. I linfociti T rappresentano le cellule che mediano l’immunità cellulo-mediata. I linfociti circolano in continuazione per tutto il corpo, attraverso la via linfatica ed ematica, allo scopo di ricercare i microorganismi e/o le molecole non self. L’espansione clonale ha lo scopo di generare sia cellule effettrici sia cellule di memoria. Tutte le risposte immunitarie acquisite presentano le seguenti caratteristiche fondamentali:

• Capacità di distinguere tra ciò che è estraneo e ciò che è proprio;
• Specificità;
• Memoria immunologica.

La selezione clonale dei linfociti spiega la specificità e la memoria

La selezione clonale dei linfociti fornisce la spiegazione per le principali caratteristiche del sistema immunitario: la diversità, la specificità e la memoria immunologica. I principi base sono:

• I linfociti B e T riconoscono e rispondono solamente ad un antigene;
• I linfociti B e T acquisiscono questa capacità prima dell’incontro con l’antigene durante la loro maturazione;
• In periferia l’antigene selezione le cellule B e T, legandosi ai loro recettori cellulari specifici;
• Le cellule B e T selezionate dall’antigene si clonano e si differenziano in cellule effettrici e cellule della memoria.

Le cellule immunitarie, specifiche nei confronti di un antigene, sono dette cloni cellulari. I cloni derivano dalla stessa cellula madre e sono identici; sono attivati in seguito allo stimolo selettivo da parte dell’antigene. La specificità consiste nella presenza di milioni di differenti cellule, ciascuna con un’unica specificità antigenica. La memoria si sviluppa dopo l’incontro con l’antigene durante l’espansione e la differenziazione clonale. Le cellule della memoria sono un clone di cellule a lunga vita, pronte a rispondere rapidamente al secondo incontro con lo stesso antigene permettendo lo sviluppo della risposta immunitaria secondaria.

Dogmi di base:

• Un individuo possiede, alla nascita, un vasto repertorio di cloni B e T. Ogni clone può riconoscere e rispondere ad un solo antigene;
• Durante la maturazione delle cellule T e B, i cloni auto-reattivi sono distrutti o funzionalmente inabili;
• In periferia, l’antigene estraneo si lega selettivamente ai cloni specifici e li attiva, determinando, così, l’espansione clonale e la differenziazione in cellule B e T effettrici e in cellule della memoria;
• Oltre al recettore per l’antigene, i linfociti esprimono molte altre proteine di superficie, alcune delle quali caratterizzano una specifica popolazione cellulare. Tali molecole sono definite “marcatori fenotipici” e sono indicate con la sigla CD seguita da un numero.

Collaborazione tra immunità innata ed acquisita

I macrofagi secernono anche molecole, citochine, che collaborano allo sviluppo della risposta immunitaria. L’immunità acquisita produce segnali e molecole che stimolano e potenziano l’efficacia della risposta innata. L’immunità innata e quella acquisita danno origine ad una fitta rete di interazioni che inducono un’efficace barriera contro le infezioni.

Immunità naturale o innata

Si definisce immunità innata l’insieme di meccanismi di difesa, già preesistenti all’incontro con l’antigene, che non sono in grado di discriminare tra i diversi antigeni e che sono privi di memoria. Costituisce la prima linea di difesa dell’organismo e comprende risposte non specifiche esterne e interne. L’immunità naturale esterna è costituita da una serie di barriere naturali che hanno il compito di impedire la penetrazione dei microorganismi nei tessuti.

Barriere esterne dell’immunità innata

• Meccaniche
  • Cute: impedisce penetrazione
  • Epitelio cigliato: intrappola e espelle microorganismi
• Fisiologiche o biochimiche
  • Acido lattico e acidi grassi: abbassano il pH
  • Lisozima: scinde la parete dei Gram positivi
  • Pepsina
  • pH basso
• Microbiologiche
  • Peptidi batterici
  • Flora batterica: inibisce l’attacchimento dei patogeni

Barriere interne dell’immunità innata

• Fisiologiche: impediscono la moltiplicazione rendendo
  • Temperatura corporea
  • Tensione dell’ossigeno
• Solubili: reclutamento e attivazione dell’immunità innata
  • Complemento
  • Proteina C-attiva
  • Proteina amiloide
  • Collectina
  • Interferone
• Cellulari: fanno fagocitosi e pinocitosi
  • Monociti/macrofagi
  • Granulociti neutrofili
  • Cellule dendritiche
  • Cellule NK

PAMP e PRR

Le cellule dell’immunità innata riescono a legare i microorganismi mediante alcune particolari strutture espresse dai microorganismi stessi. Queste strutture sono denominate “profili molecolari associati ai patogeni” (PAMP). I recettori che riconoscono i PAMP sono definiti recettori per il riconoscimento dei profili (PRR). I PRR possono essere presenti nel sangue e nei liquidi extracellulari. Questi recettori attivano la fagocitosi dei microorganismi e la loro distruzione nel fagolisosoma. Altri PRR possono trovarsi sia sulla membrana plasmatica delle cellule sia all’interno del loro citoplasma. La funzione dei vari PRR consiste nell’attivare una cascata di segnali all’interno della cellula che inducono una risposta infiammatoria. I PRR di membrana stimolano le cellule dell’immunità innata a secernere una serie di citochine, le quali inducono un’infiammazione locale che porta al reclutamento delle cellule effettrici e all’attivazione della risposta immunitaria acquisita. I recettori espressi sulla membrana degli endosomi attivano diversi fattori di trascrizione che portano alla sintesi degli INF-alfa e beta.

La fagocitosi

I macrofagi e le cellule dendritiche possono inglobare i differenti microorganismi attraverso il processo della fagocitosi (processo specifico e mediato da recettori) oppure mediante la pinocitosi (assunzione non specifica di piccole quantità di fluido extracellulare nel quale sono contenuti i materiali più diversi). In tutti e due i casi, l’ingestione delle macromolecole determina la formazione di endosomi. La fagocitosi è un fenomeno attivo, che consiste nell’inglobamento e nella distruzione dei microorganismi da parte delle cellule del sistema monocito/macrofagico e cellule dendritiche. I microorganismi sono inglobati nel citoplasma mediante invaginazione della membrana stessa dando origine a fagosomi. Questi si fondono con i lisosomi citoplasmatici per formare i fagolisosomi, dove il materiale inglobato è degradato ed ucciso. La fagocitosi è incrementata dalla chemiotassi e dall’opsonizzazione.

Si definisce chemiotassi la capacità di dirigersi verso le sedi ove è maggiore la concentrazione di determinate sostanze. I granulociti neutrofili aderiscono all’endotelio vasale (marginazione), lo attraversano (diapedesi) e passano nei tessuti verso il punto dove è maggiore la concentrazione di sostanze chemiotattiche. La fagocitosi è molto più efficace quando il microorganismo è opsonizzato. I macrofagi hanno diversi recettori di superficie che favoriscono la fagocitosi.

Risposta infiammatoria

Cinque segni cardinali di infiammazione:

• Rubor
• Tumor
• Calor
• Dolor
• Functio lesa

Tutti i segni cardinali dell’infiammazione riflettono tre principali eventi che avvengono durante la risposta infiammatoria:

1. Vasodilatazione: determina un aumento del flusso ematico che causa il rossore e il calore dell’area interessata;
2. Aumento della permeabilità capillare: facilita il passaggio di liquido e cellule dai capillari ingorgati nel tessuto. L’accumulo di essudato contribuisce al gonfiore del tessuto e, quindi, al dolore;
3. Afflusso di fagociti facilitato dall’aumentata permeabilità capillare.

La risposta infiammatoria è iniziata da una complessa serie d’eventi che coinvolgono numerosi mediatori chimici. Tra i mediatori chimici rilasciati in risposta al danno tessutale ci sono varie proteine sieriche, dette proteine della fase acuta. La concentrazione di queste proteine aumenta notevolmente nel corso dell’infezione. La proteina C-reattiva è un’importante proteina di fase acuta prodotta dal fegato in risposta al danno tessutale. Si lega al polisaccaride C presente sulla parete cellulare di numerosi batteri e funghi, evento che attiva il sistema del complemento. L’istamina è una sostanza chimica rilasciata da vari tipi di cellule in risposta al danno tessutale. Si lega ai recettori presenti sui capillari e sulle venule contigue, causando vasodilatazione e aumento della permeabilità. La bradichinina stimola i recettori del dolore presenti nella cute. Ha scopo protettivo, in quanto la percezione del dolore induce l’individuo a proteggere la regione colpita. La vasodilatazione e l’aumento della permeabilità permettono agli enzimi del sistema coagulativo di entrare nel tessuto colpito. Questi enzimi attivano una cascata enzimatica che porta alla deposizione di filamenti insolubili di fibrina che è il principale componente del coagulo. Le fibre di fibrina delimitano l’area colpita e impediscono la diffusione dell’infezione. Al termine della risposta infiammatoria i fagociti rimuovono i detriti ed inizia il processo riparatore e rigenerativo del tessuto con la formazione di una cicatrice.

Immunità acquisita o specifica

Si definisce immunità acquisita o specifica, l’insieme di meccanismi di difesa indotti o stimolati dall’antigene, sono specifici per i singolo antigeni e aumentano in intensità e efficacia ad ogni esposizione a uno stesso antigene. È specifica e presenta diversità, memoria e riconoscimento tra il self e il non-self. Meccanismo di sorveglianza tra i vertebrati che specificamente riconosce gli antigeni estranei e li elimina. Una volta che l’immunità è stata indotta, la riesposizione allo stesso antigene porta a una più rapida ed efficace risposta immunitaria, la risposta immunitaria secondaria.