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Appunti di Propedeutica clinica sull'immunologia basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof.ssa Chiocchetti dell’università degli Studi di Piemonte Orientale Amedeo Avogadro - Unipmn, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso di laurea in infermieristica. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Propedeutica clinica docente Prof. A. Chiocchetti

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DNA tagliato viene perso. Il processo di switch isotipico permette di conservare la

memoria, ovvero di riconoscere il patogeno una seconda volta.

Nel midollo osseo quindi i linfociti B:

1) Costruiscono il gene dell’anticorpo (riarrangiamento genico)

2) Eliminano gli anticorpi autoreattivi (selezione negativa)

Negli organi linfatici secondari, invece, i linfociti fanno switch isotipico e incontrano

l’antigene. Qui si sceglie il frammento costante migliore per combattere il patogeno.

Le IgM sono i primi anticorpi che vengono prodotti quando è presente l’infezione (i valori di

IgM si alzano nel corso dell’infezione), mentre le IgG si alzano nel caso di infezione

pregressa.

Come fanno gli anticorpi ad eliminare il patogeno

Neutralizzazione

1) E’ un processo che vale solo per i virus. I virus sono microrganismi incapaci di

vivere se non all’interno di un ospite; hanno tropismo solo per una cellula specifica.

L’anticorpo impedisce al virus di riconoscere la sua cellula bersaglio in quanto lega

sulla superficie dei virus cellulari le proteine virali responsabili del riconoscimento

delle specificità: in questo modo il virus non riesce più ad infettare la cellula e

muore.

Reclutamento di cellule

2) L’anticorpo richiama delle cellule dove c’è l’infezione: le cellule possono essere

citotossiche (capaci di legare l’anticorpo e di secernere sostanze litiche) o cellule

fagocitarie.

- Opsonizzazione: processo attraverso cui gli anticorpi (e il complemento) mediano

il riconoscimento di un patogeno da parte di macrofagi che non hanno un toll-like

receptor in grado di riconoscerlo. L’unica classe di anticorpi capaci di mediare

l’opsonizzazione è l’IgG (lo fa il c3b).

Durante questo processo vengono richiamate le cellule fagocitarie. L’anticorpo lega

la superficie del batterio con la parte variabile , mentre le codine che spuntano

vengono riconosciute dalle cellule fagocitarie e in questo modo il batterio viene

fagocitato.

- Citotossicità anticorpo-mediata (ADCC): è la capacità degli anticorpi di

richiamare cellule citotossiche. Queste cellule rilasciano le cellule citotossiche sulla

superficie di un batterio solo quando vi è legato un anticorpo.

Attivazione del complemento, per il legame con un anticorpo e per il rilascio di

3) citotossine

Come i linfociti T mediano la loro funzione

I linfociti T riconoscono l’antigene con un recettore detto TCR (T-cell receptor). Questo è

un dimero costituito da due sub unità alfa e una sub unità beta. Il TCR riconosce l’antigene

Sara Mazzone

con un aporzione variabile extracellulare e trasduce il segnale alla cellula utilizzando il

CD3. Il CD3 è un insieme di proteine espresse solo dai linfociti T e che serve a trasdurre il

segnale del TCR.

Sulla membrana dei linfociti T vi sono quindi tre elementi: il TCR riconosce l’antigene, il

CD3 traduce il segnale e poi vi sono i co-recettori CD4 (per i linfociti T-helper) e CD8 (per i

linfociti T-citotossici).

I linfociti T maturano nel timo con tre processi diversi:

- Ricombinazione VDJ: costruiscono l’esone che codifica per la porzione variabile del

TCR. A questo punto, sulla membrana del linfocita T sono presenti il TCR, CD3 e

simultaneamente sia il CD4 che il CD8. Con questo processo si costituisce il recettore.

- Selezione positiva: è quel processo in cui muoiono tutti i linfociti T che hanno un TCR

incapace di leggere i vassoietti. E’ un processo che appartiene solo ai linfociti T, mentre i

linfociti B non ce l’hanno perché sono in grado di riconoscere l’antigene da soli.

- Selezione negativa: muoiono tutti i linfociti T capaci di riconoscere sul vassoietto dei

peptidi autoreattivi (cioè in grado di riconoscere il self)

I linfociti T riconoscono l’antigene solo dopo che esso è stato processato e resettato da

cellule che presentano l’antigene. Esistono due tipi di linfociti T:

- Linfociti T-helper: producono citochine , esprimono CD4 e riconoscono antigeni

extracellualri presentati da molecole MHC di classe II

- Linfociti T-citotossici: uccidono la cellula bersaglio, ovvero la cellula che aveva

l’antigene citoplasmatico e lo ha presentato su MHC di classe I. Questi linfociti esprimono

CD8, riconoscono dei peptidi intracellulari (si trovano all’interno del citoplasma) e uccidono

le cellule che sono infettate nel loro citoplasma dal virus (di solito sono cellule tumorali).

I vassoietti sono dette molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e

servono a presentare l’antigene. Vi sono due tipi di MHC:

- di classe I: presentano i citotossici

- di classe II: presentano gli helper

Sono entrambi dimeri con due subunità alfa e due subunità beta. La differenza principale

sta nel fatto che la tasca di legame per la classe II è composta da alcune catene alfa e

alcune catene beta, mentre la tasca di classe I è composta dal riavvolgimento della

subunità alfa (non è importante nella presentazione dell’antigene).

Sinaptosoma: è una parte della membrana di un linfocita T

Processazione e presentazione dell’antigene

Processazione: capacità della cellula presentante l’antigene di frammentare le proteine del

patogeno in peptidi.

Le molecole MHC di classe I ricevono peptidi formati dall’immunopoteasoma. Le molecole

di MHC di classe II ricevono peptidi formati dai lisosomi.

Le vescicole che contengono MHC di classe I non possono fondersi con le vescicole che

contengono peptidi extracellulari. Le MHC di classe II non legano peptidi di origine

intracellulare perché hanno la tasca di legame bloccata dalla catena invariante.

Sara Mazzone

Nel caso delle MHC di classe I, tutte le cellule del corpo umano sono in grado di

processare e presentare l’antigene citosolico (tutte le cellule possono essere infettate da

virus e diventare tumori). Le cellule in grado di agire per gli MHC di classe II sono poche e

vengono dette quindi “cellule professioniste”. Esse sono:

- macrofagi: agiscono compiendo fagocitosi.

- linfociti B: sono le uniche cellule dell’immunità acquisita. Compiono pinocitosi.

- cellule dendritiche: fanno parte dell’immunità innata come i macrofagi (intervengono

subito), ma sono più potenti e capaci di presentare l’antigene. Compiono endocitosi

mediata da recettore.

Quello delle MHC è un sistema poligenico e polimorfico: poligenico significa che per

sintetizzare gli anticorpi vi sono più geni, mentre polimorfico significa che all’interno di

questi geni è molto frequente trovare polimorfismi, cioè variazioni nucleotidiche che

possono tradursi o non tradursi negli stessi geni.

MHC: molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (compatibilità tra i tessuti)

Le MHC nell’uomo sono codificate da geni posti nel locus HLA. All’interno del locus si

distinguono tre diversi geni per gli MHC di classe I (HLA A, B e C) e tre locus genici per gli

MHC di classe II (DP, DQ, DR). I geni che codificano per gli MHC sono altamente

polimorfici, per cui poche persone al mondo esprimono gli stessi geni. Questo significa che

poche persone al mondo hanno sulle loro cellule gli stessi MHC e sono considerati

compatibili nel caso di un trapianto d’organo. Ciò che garantisce che ci siano tanti MHC

diversi di classe II diversi è legato al fatto che la subunità alfa e beta possono derivare da

geni diversi (materni e paterni). Immunopatologia

(*) Definizione:

Le malattie del sistema immunitario sono causate dal mancato funzionamento o da un

funzionamento errato di qualcuno dei processi di base che abbiamo studiato.

Esse vengono classificate in tre gruppi:

- Immunodeficienze: malattie in cui il sistema immunitario o non funziona per niente

oppure funziona poco. Da un punto di vista clinico, la conseguenza di

un’immunodeficienza sarà rappresentata dalle infezioni.

- Malattie autoimmuni: malattie in cui il sistema immunitario riconosce e aggredisce le

molecole self (che costituiscono i nostri tessuti)

- Ipersensabilità: malattie in cui il sistema immunitario riconosce agenti non patogeni.

Vengono comunemente dette allergie.

Immunodeficienze

Si distinguono in:

- congenite: si nasce già immunodeficienti. Può essere più o meno grave.

- acquisite: è la conseguenza dell’infezione di un virus (es. HIV)

Sara Mazzone

(*) Immunodeficienza acquisita, conseguenza dell’infezione da Hiv dei linfociti CD4+

La malattia si sviluppa in 3 fasi:

- fase acuta: si ha un brusco decremento dei linfociti T-helper, accompagnato

dall’incremento di virioni in circolo. La fase acuta termina con la sieroconversione, ovvero

con la comparsa di anticorpi antivirus in circolo.

- fase cronica: ha una durata variabile di una ventina di anni. Il titolo virale rimane

costante, ma si ha un lento decremento del numero di linfociti CD4+.

- fase di AIDS conclamato: quando tali cellule raggiungono una quantità inferiore i 200

3

per mm , si passa dalla fase cronica all’aids conclamato, in cui il paziente ricorre in

infezioni ricorrenti da saprofiti.

Il meccanismo che consente al virus di restare latente è legato alla sua capacità di

retrotrascrivere l’RNA e integrare il DNA in quello dell’ospite. Da questo momento il virus

non ha bisogno di infettare niente perché ogni volta che la cellula prolifera genera virioni

nuovi. Per fare nuovi virioni, il virus trascrive il suo DNA e lo traduce in proteina, la quale

viene poi frammentata in tante proteine costituenti del virus.

La fase cronica ha una durata di molti anni legata al fatto che la terapia farmacologica

somministrata è un cocktail di tre diversi farmaci: l’inibitore della trascrittasi inversa,

inibitore dell’integrasi e inibitore della proteasi.

Malattie autoimmuni

In base all’antigene vengono classificate in:

- Malattie organo-specifiche: l’antigene viene espresso solo in un determinato organo

- Malattie sistemiche: l’antigene viene espresso in tutto l’organismo

Vengono poi classificate sulla base di chi media il danno (chi distrugge il tessuto) in:

- Mediate da anticorpi: gli anticorpi sono responsabili della distruzione del tessuto

- Mediate da linfociti T-citotossici: i linfociti T sono responsabili della distruzione del tessuto

Distinguiamo 4 diversi tipi di anticorpi che possono mediare il danno:

1) Anticorpi citotossici: sono anticorpi capaci di attivare il complemento. Comprendono

le IgG e le IgM. L’esempio più importante è rappresentato dalle citopenie autoimmuni (il

termine “citopenia” significa mancanza di cellula): anemia emolitica, trombocitopenia e

neutropenia.

2) Immunocomplessi: non sono anticorpi liberi ma sono complessati da un antigene (vi è

un antigene che viene riconosciuto). La malattia autoimmune mediata da

immunocomplessi è detta Lupus eritematoso sistemico (LES); è una malattia sistemica e

gli antigeni riconosciuti sono DNA, istoni e fosfolipidi di membrana. Le manifestazioni sono

in tutti gli organi in cui c’è una riduzione del flusso ematico: a questo livello si sviluppa il

processo infiammatorio.

3) Anticorpi antagonisti: un farmaco è detto agonista quando è capace di legare un

recettore e di trasdurre lo stesso tipo di segnale; un farmaco è detto invece antagonista

quando lega lo stesso recettore ma dà un messaggio esattamente opposto a quello dato

dal recettore.

La malattia che si genera è la miastenia grave (stanchezza muscolare), nella quale sono

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prodotti anticorpi antagonisti diretti contro il recettore dell’acetilcolina, che quindi non ha

nessuna possibilità di agire sul suo bersaglio.

4) Anticorpi agonisti: la malattia prodotta è il morbo di Graves, che è un ipotiroidismo

legato alla stimolazione del recettore del Tsh da parte di anticorpi agonisti.

Malattie autoimmuni mediate da linfociti

- Diabete mellito di tipo I: malattia autoimmune in cui si ha un’aggressione da parte dei

linfociti T citotossici delle cellule beta del pancreas. Si arriverà così ad avere una quantità

di cellule beta insufficienti per produrre insulina. Ci si accorge di avere il diabete con il

verificarsi di una crisi iperglicemica, cioè ci si accorge di averlo quando si sono perse tutte

le cellule che producono insulina, perciò questa deve essere somministrata dall’esterno. Il

diabete di tipo I insorge nei bambini e negli adolescenti.

- Sclerosi multipla: è una malattia che insorge intorno ai 30 anni. Si ha un’aggressione da

parte dei linfociti T citotossici della guaina mielinica. La manifestazione dipende dal nervo

colpito (spesso riguarda il nervo ottico); successivamente questa situazione regredisce.

Tiroidite Hashimoto: è la malattia autoimmune più frequente ed è l’unica in cui si sa per

sicurezza che è mediata sia dai linfociti che dagli anticorpi. E’ un ipotiroidite (non vengono

prodotti t3 e t4).

Ci sono due componenti in grado di scatenare le malattie autoimmuni:

1) Componente genetica: se nella famiglia ci sono tante persone che hanno avuto una

malattia autoimmune, è probabile che venga anche al figlio. Essa è legata a due fattori:

- Sesso: il 98% delle malattie autoimmuni colpisce le donne (tranne per quanto riguarda la

spondilite anchilosante, che colpisce maggiormente l’uomo)

- Molecole MHC: esistono degli alleli MHC predisponenti che ci predispongono alla

malattia, e MHC protettivi che ci proteggono dalla malattia (in qualunque caso non potrà

mai comparire la malattia); questi ultimi sono in grado di fare selezione negativa.

Gli alleli predisponenti sono quelli che ospitano nella loro tasca di legame i peptidi che

causano la malattia, in modo ottimale.

Dr4 è un allele predisponente, mentre Dr2 è un allele protettivo.

2) Componente ambientale: influisce sui geni per portare allo sviluppo della malattia. Le

principali componenti ambientali sono rappresentate da:

- Mimetismo molecolare: nel nostro corpo sono presenti proteine che da un punto di vista

strutturale assomigliano a quelle virali.

- Liberazione di auto antigeni sequestrati: i virus infettano una cellula bersaglio e la

distruggono. E’ uno dei meccanismi con cui si innescano le malattie autoimmuni, ma non è

solo virale.

- Innesco dell’infiammazione: perché il linfocita venga attivato, è necessario che la cellula

presentante l’antigene possieda molto MHC in membrana.

Ipersensibilità o allergie

L’allergia è una delle varie ipersensibilità.

(*) Ipersensibilità: reazione del sistema immunitario verso antigeni (allergeni) che non

Sara Mazzone

sono patogeni (come polline, farmaci, alimenti). E’ costituita da due fasi:

1° fase - sensibilizzazione: è silente, quindi non ci accorgiamo di nulla, non vi sono

manifestazioni.

2° fase - reazione di ipersensibilità vera e propria: è la sintomatologia clinica.

Le allergie sono patologie croniche, cioè permangono per tutta la vita. Vi sono vari tipi di

ipersensibilità, ma ciò che cambia è il meccanismo che media il danno. Le ipersensibilità di

tipo 1 sono quelle conosciute come allergie. Esse sono mediate da anticorpi, ma solo da

quelli di classe E; in realtà insieme a questi anticorpi cooperano anche i mastociti, le

cellule dell’immunità innata. Per mediare il danno, i mastociti rilasciano istamina. Le

ipersensibilità di secondo e terzo tipo vengono mediate da IgM, mentre nelle ipersensibilità

di quarto tipo i mediatori sono i linfociti T helper che attivano i macrofagi citotossici.

Ipersensibilità di 1° tipo (immediata)

E’ un processo che si articola su due fasi: una fase di sensibilizzazione, che è silente dal

punto di vista clinico, e una fase di malattia conclamata, che si verifica ogni volta che il

sistema immunitario del soggetto viene a contatto con l’allergene.

Nella fase di sensibilizzazione, un linfocita B che esprime un anticorpo capace di legare

l’allergene è indotto a fare switch isotipico sotto l’azione dell’interleuchina 4 (una citochina

prodotta da un linfocita T helper in grado di riconoscere l’antigene mediante una cellula

presentante l’antigene, ad esempio un linfocita B), producendo le IgE anti-allergene. La

secrezione da parte dei linfociti B di IgE determina il legame di questi anticorpi da parte dei

mastociti, che vengono quindi definiti mastociti armati. Termina così la prima fase e inizia

la seconda. Essa non inizia subito ma solo quando si incontrerà nuovamente l’allergene. Il

mastocita armato legherà l’allergene e come conseguenza di questo legame secernerà

istamina. L’istamina è il mediatore di tutta la sintomatologia allergica e per questo il

trattamento di prima linea è costituito da un antistaminico (farmaco che impedisce

all’istamina di legarsi al recettore).

Lo switch isotipico è un processo irreversibile quindi, una volta che si fa switch isotipico

verso le IgE, ogni volta che si entrerà in contatto con l’allergene si provocherà la reazione

allergica.

Da qualche anno esiste un vaccino con il quale viene somministrato mensilmente

l’allergene a dosi scalari: in questo modo si insegna al sistema immunitario a dirigere la

sua attenzione verso altre citochine. Ripasso pre-esame

Programma 2016

1) IL SISTEMA IMMUNITARIO

Immunità innata e acquisita

Componenti cellulari e umorali

Organi linfatici primari e secondari

2) I LINFOCITI B E LE IMMUNOGLOBULINE

Struttura

Sara Mazzone

Ricombinazione

Switch isotipico

3) I LINFOCITI T

T-helper e T citotossici

TCR

Maturazione e selezione timica

4) IL COMPLESSO MHC

Processazione e presentazione dell’antigene

5) IMMUNOPATOLOGIA

Ipersensibilità di tipo I, malattie autoimmuni e immunodeficienza da HIV

Il sistema immunitario serve per proteggerci o dall’infezione da parte di batteri/funghi/virus

patogeni, oppure per difenderci dall’insorgenza di neoplasie. I tumori nascono già

all’interno del nostro organismo: sono cellule normali che subiscono poi modificazioni. Chi

nasce senza sistema immunitario, infatti, produce tantissimi tumori.

Vi sono due branche del sistema immunitario: immunità innata e acquisita. Al loro interno

vi sono cellule e funzioni diverse.

- Immunità innata: interviene precocemente; è la prima che interviene per tenere sotto

controllo l’infezione. Della componente umorale fa parte il complemento, mentre della

componente cellulare fanno parte i granulociti e i macrofagi

- Immunità acquisita: interviene più tardi eliminando il patogeno. E’ efficiente. Della parte

acquisita fanno parte gli anticorpi (linfociti B) e le immunoglobuline, mentre della parte

cellulare fanno parte i linfociti T.

Le caratteristiche che distinguono l’immunità acquisita da quella innata sono la specificità

(capacità dei linfociti di produrre infiniti anticorpi o t-cell receptor diversi. Viene garantita

dalla ricombinazione VDJ), discriminazione tra self e non self (si uccidono tutti i linfociti B e

T capaci di riconoscere il self, mediante la selezione negativa. Non si ha la possibilità di

coinvolgere tutti gli antigeni durante la selezione negativa, quindi è normale avere alcune

cellule che riconoscono il self e che possono dare malattie autoimmuni) e la memoria

(capacità dei linfociti T e B di capire come comportarsi di fronte ad un patogeno già

incontrato. Viene garantito dallo switch isotipico).

Il riconoscimento dei patogeni da parte dei macrofagi avviene in due modi:

- Diretto: mediante i toll-like receptor

- Indiretto: non riconoscono il patogeno ma riconoscono ciò che è sulla superficie del

batterio (C3B e immunoglobuline di classe G)

Funzioni del complemento:

- Lisi della cellula bersaglio: vi è una cascata di eventi che porta alla formazione del poro.

E’ mediata da tutti e 9 i fattori del complemento.

- Opsonizzazione: è mediata da C3b

Sara Mazzone


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in infermieristica (ALBA, ALESSANDRIA, BIELLA, NOVARA,TORTONA, VERBANIA)
SSD:

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Tata!!! XD di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Propedeutica clinica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Piemonte Orientale Amedeo Avogadro - Unipmn o del prof Chiocchetti Annalisa.

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