Immunodeficienze

FORME PRIMITIVE.

C'è alla base una mutazione, una delezione di un singolo gene che è fondamentale per lo sviluppo del S.I. Non sono forme gravi.

L'incidenza è di 1-2 milioni di bambini nati vivi.

La forma più frequente è quella delle IgA.

Frequenza.

Le IDP [slide].

Il tipo di infezione è influenzato dall'immunodeficienza:

- deficti anticorpali e del complemento sono causa di infezioni da batteri a crescita extracellulare, soprattutto microrganismi capsulati.

- deficit del Ly [slide].

[slide].

Indizi clinici e anamnestici.

1. Infezioni ricorrenti

2. cronicizzazione delle infezioni

3. infezione da microrganismi normalmente non patogeni o insoliti

4. guarigione incompleta

5. complicanze più gravi

6. aumentata frequenza di alcuni tumori

7. associazione con M autoimmuni

8. associazione con M atopiche.

9. Altri aspetti:

• ritardo di accrescimento

• alterata cicatrizzazione delle ferite

• ridotta/assente risposta alle vaccinazioni

• reazioni autoimmuni

IDP-classificazione.

• IDP da difetti dei linfociti B o ID anticorpali (più frequenti, 50%: Agammaglobulinemia X-recessiva,XLA;

Immunodeficienza Comune Variabile, CVID; Deficit di IgA e Ipogammaglobulinemia transitoria)

• Difetti dei linfociti T con alterazione della risposta cellulo-mediata (perdita dei meccanismi di cito-tossicità)

• Deficit della cooperazione T-B

• ID combinate (deficit della risposta sia B che T causato da mutazioni o delezioni di geni fondamentali nell’ontogenesi e

nella maturazione di entrambi i linfociti, come l’adenosin-deaminasi-). La manifestazione sindromica di questo difetto è

molto grave e prende il nome di SCID [Sindrome da Immuno Deficienza Combinata caratterizzata da: alterato sviluppo o

funzione dei linfociti T e B, spiccata leucopenia, deficit a carico dell’immunità umorale e cellulo-mediata e abnorme

suscettibilità alle infezioni da germi ad invasività sia extra che intracellulare].

• ID da difetti del complemento (risposta innata)

• ID da difetti dei fagociti (es. la Malattia Granulomatosa Cronica,CGD)

• ID associate a sindromi (Sindrome di Wiskott Aldrich, WAS; Sindrome di Di George, Atassia-Teleangiectasia)

Il tipo di infezione sviluppata dal pz ID è influenzato dall’immuno-deficit:

1. deficit anticorpali e del complemento: causano infezioni da batteri a crescita extracellulare, soprattutto microrganismi

capsulati o cronicizzazione di infezioni di vie aeree e orecchio medio (da parte di haemophilus, streptococco e stafilococco).

2. In particolare deficit dei linf B sono caratterizzati da alcuni aspetti clinici peculiari, quali:

• scarsa crescita o ritardo;

• frequente enteropatia;

• meningo-encefaliti croniche virali.

1.

2. deficit dei linf T: sono caratterizzati da infezioni da batteri a crescita intracellulare (micobatteri), virus, miceti o protozoi.

Aspetti clinici caratteristici di questo deficit sono:

• rallentata crescita;

• risposta fatale a vaccinazioni con virus vivo o attenuato.

1.

2. deficit della fagocitosi: producono infezioni o batteriche o fungine. Stafilococchi o miceti causano:

• ascessi cutanei ricorrenti;

• polmoniti;

• osteomieliti;

• periodontiti;

• sepsi (rare).

1.

2. deficit del complemento:

• disordini associati con patologie LES-like;

• infezioni batteriche e nefrite cronica;

• infezioni ricorrenti da Neisseria;

• angioedema ereditario.

Ontogenesi dei linfociti.

Partiamo da una cellula totipotente e una cellula staminale linfoide. Da questo momento la linea linfoide si divide in T e B. dapprima

abbiamo una cellula pro-B, poi pre-B che hanno immunoglobuline intracitoplasmatiche. Comincia ad esprimerle fuori sia le IgM che

le IgD. Diventa una cellula immatura. Poi comincia a perdere IgD e ha solo IgM. È ormai maturo perchè farà uno switch maturo perchè

farà poi tutte le altre catene pesanti delle immunoglobuline: IgA, IgE, IgG. Tutte insieme fanno la policlonalità del S.I.

Che cosa succede se siamo in una immunodeficienza, c'è un deficit di un enzima che impedisce la maturazione. Se il blocco avviene

nella prima fase, avremo la γ-globulinemia di Bruton, perchè il linfocita non può fare nulla, dato che le Ig son dentro al citoplasma. Se

il blocco è dopo la cellula B matura, ho una cellula che non è in grado di proliferare, di fare switch, per cui mi difende un minimo ma

poi niente di più. Se il blocco è a questo livello ho delle Ig sempre presenti ma non posso fare lo switch. Poi avrò i deficit singoli.

11.03.2013 [Afeltra].

Immunodeficienze del comparto B. γ-globulinemia grave.

È la forma più grave di immunodeficit di linfociti B è la Agammaglobulinemia legata al sesso(XLA) o Sindrome Di Bruton che

colpisce in media una persona ogni 150.000 nati vivi . E’ una malattia X linked causata dalla mutazione di un gene che codifica

per una tirosinchinasi (BTK, Bruton Tirosine Kinase) di fondamentale importanza nella maturazione dei linfociti B. È caratterizzata

da: • livelli sierici di Ig molto bassi e non dosabili: questo perchè il linfocita B non matura a plasmacellula

• livelli e funzioni dei Linf T e NK conservati

• Possibile leucopenia perchè la B-tirosinchinasi è presente anche sulla linea mieloide

• infezioni dopo VI mese di vita: otiti, polmoniti, infezioni vie urinarie e gastrointestinale, sistemiche

osteomieliti, artriti settiche.

I germi più comuni sono Haemophilus e Streptococco.

Laboratorio.

I livelli di Ig sono ridotti. Se andiamo a fare la tipizzazione. In questi bambini non si possono fare vaccinazioni con i virus attenuati,

per cui al diagnosi va fatta.

La terapia si basa sulla somministrazione ev di Ig; il target è portare i livelli di Ig al di sopra dei 500mg/100ml. E’ necessario affiancare

a copertura antibiotica. Immunodeficienza comune variabile.

E’ un’immunodeficienza primitiva caratterizzata da bassi livelli di immunoglobuline sieriche (IgG,IgA e/o IgM) e infezioni batteriche

ricorrenti che colpiscono prevalentemente il tratto respiratorio e gastrointestinale. È la più frequente immunodeficienza umorale

sintomatica e da questo deriva il termine comune; la notevole varietà del quadro clinico e delle alterazioni immunitarie giustificano

invece il termine variabile. L’esordio della malattia di solito avviene nella seconda o terza decade di vita con un’aumentata sensibilità

alle infezioni; talvolta le infezioni possono iniziare già nell’infanzia (comunque oltre il secondo anno di vita) .

Quadro Clinico

• Alterazioni a carico del tratto GI;malassorbimento; diarrea; calo ponderale; ipoalbuminemia; deficit vitaminici

• Aumentata frequanza di linfomi (300 volte) e neoplasie Gi (50 volte più frequenti)

• Aumentata frequenza di malattie infiammatorie intestinali

Diagnosi. [normalmente le Ig totali devono

Si fa il dosaggio delle Ig totali. Se le totali sono inferiori a 200 mg/dl la diagnosi è certa.

superare i 600 mg/dl] . Tra i 200-600 mg/dl facciamo la tipizzazione, o andiamo a dosare le sottoclassi delle immunoglobuline.

Possiamo avere a volte un dosaggio apparentemente normale, ma una carenza specifica di una sottoclasse:

• IgG1 < 250 mg/dl

• IgG2 < 50 mg/dl

• IgG3 < 25 mg/dl

• IgG4 < indosabili

si possono fare poi esami verso antigeni specifici.

Terapia.

Dobbiamo assicurare i normali livelli di immunolgobuline: facciamo una infusione di Ig ogni tre settimane in modo da mantenere i

livelli sierici superiori a 400 mg/dl. Sempre sotto copertura antibiotica. Nella forma più grave si può fare terapia genica. Quando si

danno boli endovena diamo un pool preso da donatori normali che contengono tutti i vari tipi di immunolgobuline.

Deficit selettivo di IGA.

E l’immunodeficienza primitiva più frequente (una persona ogni 500 nati vivi).Il difetto può essere assoluto, parziale o secondario.

[Recenti lavori hanno evidenziato che alterazioni del gene TNFRSF13B che codifica per TACI (Transmemrane Activator and Calcium

Modulator and cyclophilin ligand interactor) sono prsenti sia in questa patologia che nella ID commune variabile, ma il loro

coinvolgimento come geni causa-malattia è tuttora oggetto di discussione]. Il difetto si può associare ad infezioni ricorrenti, malattie

allergiche e patologie autoimmuni, anche se alcuni pz possono essere asintomatici. Alla base della patologia vi è un difetto legato alla

produzione di alcune citochine fondamentali nella fase dello switch (lo switch isotipico o commutazione di classe è il processo per cui

una singola regione variabile [catena leggera] può venire associata a diverse regioni costanti delle catene H [catene pesanti]).

Eziologia.

• infezioni intrauterine, rosilia, CMV, toxoplasmosi. Oltre ai danni fetali possono lasciare deficit idi IgA.

• Il valproato, il captopril, i sali d'oro e la penicilammina possono dare deficit da IgA.

Molti pazienti non se ne accorgono perchè sono asintomatici, probabilmente compensano con a altre Ig.

Clinica.

I soggetti sintomatici hanno infezioni al livello gastrointestinale (giardia, salmonellosi) e delle vie aeree e otiti. Si associano anche con

malattie atopiche, forme allergiche.

La prognosi è buona perchè questi soggetti sanno di essere malati e si curano.

Il deficit selettivo è possibile che sia possibile di alcune sottoclassi specifiche di Ig. Anche qui alcuni pazienti sono asintomatici, altri

hanno infezioni ricorrenti al livello respiratori. A volte il deficit è così selettivo che è inattivo verso un solo antigene, per esempio il

polisaccardi dello pneumococco. Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia

Per ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia in campo medico si intende un difetto patologico riguardante la maturazione

dell'anticorpopoiesi, dove avviene con innaturale ritardo rispetto al normale processo fisiologico. Colpisce in età infantile, nei bambini

di circa 3-7 mesi. A volte si mostra senza sintomi apparenti, altre con manifestazioni a carico delle vie respiratorie.

Immunodeficienze del comparto T.

Ontogenesi dei linfofici T.

Si manifestano anche prima dei 6 mesi di vita e generalmente interessano il processo di maturazione della cellula T, in particolare il

differenziamento in CD4+ e CD8+. In questo tipo di ID vi sono due tipologie di enzimi importanti coinvolti: ADA(adenosine

deaminasi) e gli enzimi necessari per formare le catene gamma.

Sindrome di DeGeorge.

Vuol dire che non è solo un deficit, ma si associa anche ad un'altra cosa. In effetti succede qualcosa di particolare. In questa sindrome,

c'è una carenza del timo perchè si ha un deficit di tutte le strutture che derivano