Che materia stai cercando?

Immunità e infiammazione acuta

Appunti di immunologia e patologia generale su Immunità e infiammazione acuta basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Farabegoli dell’università degli Studi di Bologna - Unibo, facoltà di Scienze matematiche fisiche e naturali. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Immunologia e patologia generale docente Prof. A. Farabegoli

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

l'espressione, questo meccanismo di inibizione non funziona per cui le NK intervengono e possono

eliminare la cellula infetta. La mancata attivazione dei recettori inibitori (dovuta a mancanza o

cambiamento delle molecole MHC1) innesca la distruzione della cellula che ospita microrganismi al

suo interno.

CONSEGUENZE DELL'ATTIVAZIONE DELLE CELLULE NK

a. Secrezione del contenuto dei granuli che alterano la permeabilità e lisano la cellula infetta.

b. Produzione di interferone-ϒ in seguito alla secrezione di Interleuchina 12 (IL-12) da parte dei

macrofagi attivati che hanno ingerito microrganismi.

Citochine importanti per la funzione delle cellule NK: IL-15, INF1 e 2 e IL-12

Cellule dendritiche

Una seconda categorie di cellule importanti nell’immunità innata sono le cellule dendritiche. Sono così

chiamate perché hanno un citoplasma con molte ramificazione che ricordano morfologicamente le cellule

nervose. Sono distribuite vicino a tutti i punti di ingresso e di comunicazione con l’esterno. Li troviamo al di

sotto di tutti gli epiteli di rivestimento, oltre che a quelli cutanei anche a quelli di tutte le mucose. Sono un po’

come delle sentinelle: proprio per la loro vicinanza ai potenziali punti di ingresso dei patogeni sono in grado di

intercettarli immediatamente. Presentano recettori PRR e TLRs con i quali catturano i microrganismi che sono

riusciti a penetrare e li PORTANO AL LORO INTERNO, degradandoli nel citoplasma. I frammenti di queste

molecole (ANTIGENI) vengono utilizzati per istruire le cellule dell'immunità acquisita a produrre la risposta

immunitaria specifica. Questo è uno degli esempi di integrazione fra IMMUNITA' INNATA e IMMUNITA'

ACQUISITA. La fagocitosi porta alla distruzione di un microrganismo e alla sua frammentazione in molte

molecole. Quando la cellula dendritica ha catturato il patogeno, perde la capacità di fagocitare e acquisisce

quella di muoversi, si infila nel primo vaso linfatico che trova e se ne va ai linfonodi. Nei linfonodi le cellule

dendritiche espongono i frammenti antigenici e li presentano alle cellule T. Un compito analogo viene svolto

dai Macrofagi. Inoltre in seguito al legame con i Linfociti T, sia le Cellule Dendritiche che i Macrofagi producono

le molecole indispensabili perché la risposta dei Linfociti T sia completa (2° segnale). Tutte le cellule che

presentano l'antigene ai linfociti T prendono così il nome di APC (Antigen Presenting Cells). C'è una

seconda categoria di Cellule Dendritiche residenti nei follicoli linfatici (Follicolar Dendritic Cells) e che

interagisce con i Linfociti B ed è completamente differente dalle altre cellule dendritiche. Si tratta di cellule che

partecipano a funzioni dell'immunità acquisita. Le cellule dendritiche vegliano in tutti i luoghi nei quali

potenzialmente un patogeno potrebbe entrare, sono dotate di recettori in grado di riconoscere molecole

presenti sulla superfice di questi patogeni, li catturano e li degradano fino ad impossessarsi di piccole frazioni

di peptidi che portano ai primi linfonodi periferici. Si muovono, abbandonano la postazione e trasportano

attraverso i linfatici queste molecole, le portano ai linfonodi quindi alle cellule B e T che iniziano a partecipare

alle funzioni dell’immunità acquisita. Sono cellule dell’immunità innata ma hanno un legame profondo con

l’immunità acquisita. Le Cellule Dendritiche (DC) attivano la risposta immunitaria. Le cellule dendritiche ancora

immature, presenti vicino ai punti di ingresso dei microrganismi, internalizzano e degradano proteine, detriti e

microbi (se presenti) in modo costante. Il legame di componenti microbici ai Recettori Toll-like (TLR) induce la

maturazione delle DC che cessano di internalizzare nuovo materiale, migrano nel linfonodo, up-regolano le

molecole MHC II (Complessi Maggiori di Istocompatibilità di classe II), B7 e B7.1 (molecole costimolatorie) per

la presentazione dell’antigene e producono citochine che attivano i linfociti T. Le citochine prodotte dalle DC e

l’interazione di queste ultime con i linfociti T helper “naive” danno inizio alla risposta immunitaria.

Altre cellule sono:

• Linfociti T intraepiteliali: sono presenti nella cute e nelle

mucose, e sono Linfociti T a tutti gli effetti ma con un recettore

TCR particolare, caratterizzato da 2 catene diverse da quelle

di tutti gli altri Linfociti T ( e δ invece che α e β).

ϒ

• Linfociti NK-T: anche questi sono Linfociti T ma hanno anche

marcatori di membrana delle cellule NK e riconoscono lipidi microbici.

• Linfociti B-1: sono Linfociti presenti nelle mucose e nel peritoneo e producono anticorpi dopo aver

interagito con molecole e tossine microbiche.

CITOCHINE

Le citochine sono piccole molecole di dialogo, tra tutte le cellule del sistema immunitario. Il termine citochine

si riferisce ad una proteina di origine cellulare che esercita un’attività regolatrice autocrina o paracrina. Le

citochine sono fondamentali per la regolazione dell’infiammazione e per la differenziazione e l’attivazione delle

cellule della risposta immune, inclusi linfociti B, T e cellule APC. A parte gli interferoni, che sono una categoria

particolare, ve ne sono tanti tipi: abbiamo le monochine (fagociti mononucleari), le linfochine che sono

linfociti T attivati; le interleuchine; le chemochine che hanno una funzione di chemo-attraccante e fanno sì

che le cellule si muovano in una particolare direzione. Sono state identificate inizialmente come fattori di

crescita. Le citochine sono:

• Prodotte sia dalle cellule dell’immunità innata che specifica

• Mediano e regolano le risposte immuni

• Sono prodotte quando è necessario per un tempo limitato

• Non sono conservate

• La sintesi avviene dopo la trascrizione del gene

• La stessa citochina può essere prodotta da cellule diverse

• Alcune citochine possono agire su cellule diverse (effetto pleiotropico)

• In alcuni casi più citochine possono agire sulla stessa cellula (effetto o sinergico)

• Solo in pochi casi la loro azione è antagonista

• Le azioni delle citochine possono essere locali o sistemiche

• Alcune citochine possono influenzare la sintesi e/o l’attività di altre citochine

• Le citochine svolgono la loro funzione legandosi a recettori specifici espressi dalle cellule

Le cellule bersaglio delle citochine hanno specifici recettori di membrana, che presentano sempre una

porzione intracitoplasmatica per la trasduzione del segnale. A questo segue la RISPOSTA CELLULARE, cioè

l'effetto biologico indotto dal legame fra la citochina e il suo recettore. Le funzioni delle citochine sono:

1. Funzioni legate ad immunità naturale ed infiammazione

2. Regolano la risposta immunitaria acquisita

3. Stimolano l’emopoiesi

Gli INTERFERONI sono una linea difensiva importantissima nelle infezioni virali. Le cellule infette da virus

rilasciano INF di tipo 1 (α e β) che agiscono sulle cellule vicine, bloccandone la sintesi proteica e quindi la

replicazione virale. Sulla cellula infettata da virus aumentano l’espressione di MHC di classe I, facilitando

l’azione dei CTL (linfociti T citotossici).

Il TNF è prodotto principalmente dai monociti-macrofagi attivati; è molto importante perché a basse

concentrazioni favorisce la risposta alle infezioni, stimolando la sintesi di molecole chemiotattiche e di

molecole di adesione. Ad alte concentrazioni induce febbre e reazioni cardiovascolari potenzialmente letali. È

un importante mediatore dell’infiammazione acuta.

IL-1 è prodotta principalmente da macrofagi attivati, agisce parallelamente al TNF e ne condivide molte

funzioni ma non è letale. IL-6 è prodotta principalmente dai macrofagi attivati e da altre cellule, induce

produzione di proteine di fase acuta da parte del fegato.

Le CHEMOCHINE sono sostanze ad azione chemotattica, guidano altre cellule ad arrivare dove si è verificato

il danno. Sono le più piccole di tutte le citochine e sono prodotte da macrofagi, cellule T, fibroblasti.

L’INTERLEUCHINA 12: i macrofagi e le cellule dendritiche, attivati dal contatto con il microrganismo,

producono IL-12 che induce la sintesi di INF-ϒ da parte dei linfociti T e NK, e stimola la capacità citolitica di

NK e CTL.

INTERLEUCHINA 2: i linfociti non attivati esprimono un recettore per l’IL-2 a bassa affinità composto solo

dalle catene e β. Dopo contatto con l’antigene, viene espressa anche la catena α e il recettore diventa ad

ϒ

alta affinità. Questo fa sì che IL-2 stimoli i linfociti che hanno già incontrato l’antigene. È l’interleuchina

fondamentale per l’attivazione di linfociti T e B.

Citochine ed emopoiesi: il fattore delle cellule staminali (stem cell factor, SCF) è il ligando del recettore

tirosin kinasico c-kit e promuove la crescita delle cellule staminali. IL-3 è un fattore di crescita per tutti i

progenitori midollari, mentre IL-7 promuove solo la crescita di progenitori linfoidi. I colony stimulating factors

(CSF) promuovono la crescita di cellule di tipo mieloide o granulocitico.

Proteine plasmatiche dell’immunità innata

Queste proteine sono invece legate soprattutto ad un'altra funzione difensiva molto importante nell'immunità

innata: la FAGOCITOSI, cioè il processo attraverso il quale le cellule deputate a questo compito (Granulociti

Neutrofili e Macrofagi) catturano e distruggono i microrganismi. La fagocitosi è a sua volta supportata e

amplificata da un sistema di proteine presenti nel sangue e prodotte dal fegato che prende il nome di

COMPLEMENTO. Le proteine del complemento sono tutte prodotte dal fegato e sono presenti in forma

inattiva nel sangue. Il Complemento ha come funzione principale di fissarsi alla superficie del microrganismo e

di provocarne la morte per lisi, ma ha anche altre funzioni, tra cui quella di favorire la Fagocitosi e contribuire

ad attivare l'INFIAMMAZIONE ACUTA.

1) Lectina Plasmatica legante il Mannosio (MBL), prodotta dal fegato, appartiene alla

famiglia delle collectine, favorisce la fagocitosi e attiva il complemento (legano il

mannosio in posizione terminale specifico dei microbi).

2) Proteina C reattiva favorisce la fagocitosi da parte dei macrofagi. In seguito ad

infezione molte di queste proteine aumentano. In gran parte vengono prodotte dal

fegato e prendono il nome di Proteine della Fase Acuta.

3) Le proteine del Complemento prodotte dal fegato sono fondamentali per numerose

funzioni del sistema immunitario e aumentano il potere fagocitante dei fagociti

(neutrofili e macrofagi).

La FAGOCITOSI è svolta principalmente da GRANULOCITI NEUTROFILI e MACROFAGI. La FAGOCITOSI è

un processo attraverso il quale i microrganismi vengono riconosciuti, catturati, uccisi e digeriti dalle cellule

fagocitarie. È un processo indipendente ma strettamente legato all’infiammazione acuta, la quale porta le

cellule in sede di danno da parte del patogeno. È anche importante nell’eliminare i resti cellulari che derivano

da morte cellulare in seguito a danni non biologici. Sono sempre i fagociti che con i loro recettori DAMP

riconosceranno molecole derivate dalla distruzione di cellule e le elimineranno. Viene ricostruito il tessuto il più

vicino possibile alla situazione originaria; in ogni caso la fase di eliminazione del patogeno e dei detriti cellulari

è sempre presente. Questo è funzionalmente il significato di portare i fagociti in sede di danno. Se il

microrganismo ha invaso un tessuto, provocando un danno alle cellule lì presenti, i macrofagi residenti

riconoscono il microrganismo e iniziano a produrre sia CITOCHINE (Tumor Necrosis Factor, TNF, e

Interleuchina 1, IL-1) che agiscono sull'endotelio che produce CHEMOCHINE (citochine di dimensioni molto

piccole, 6-14 Kd, a funzione chemiotattica) che “attirano” i leucociti” che fuoriescono dai vasi. Il primo passo

perché possa avvenire la Fagocitosi è il RICONOSCIMENTO, cioè un legame tra fagocita e microrganismo. I

fagociti possono riconoscere i microrganismi grazie a specifici recettori. Le componenti dell'immunità innata

possono riconoscere i microrganismi perché individuano molecole che sono presenti ESCLUSIVAMENTE nei

microrganismi e non nell'organismo di appartenenza:

• Residui di mannosio terminali sulle glicoproteine batteriche (invece di acido

sialico e N-acetilglucosammina che sono in posizione terminale nell'organismo

umano)

• Lipolisaccaride batterico (LPS)

• Molecole di RNA a doppio filamento (presenti solo nei virus)

• Sequenze CpG non metilate (mentre tali sequenze sono spesso metilate nei

vertebrati)

• Proteine batteriche (flagellina).

Abbiamo tanti tipi di recettore in grado di legarsi a molecole presenti sulla superficie del microrganismo. Questi

sono i PRR e i Toll-like Receptor, gli stessi che attivano tutte le risposte dell’immunità innata. La presenza di

questi recettori permette di riconoscere e legare: senza queste fasi la fagocitosi non parte. C’è la necessità di

interagire fisicamente con il microrganismo. Le cellule dendritiche portano gli antigeni ai linfociti B e T nei

linfonodi perché inizi così la risposta immunitaria acquisita Ci sono diversi meccanismi che potenziano la

fagocitosi: abbiamo le citochine che aiutano a potenziare il processo aumentando la potenza del fagocita e

l’espressione dei recettori: i Macrofagi possiedono il recettore per INTERFERONE- , che viene prodotto dalle

ϒ

cellule NK e che aumenta l'efficienza della fagocitosi. Inoltre le molecole di Anticorpi (Immunoglobuline) e di

complemento (una serie di proteine presenti nel sangue che vengono attivate e si depositano sui

microrganismi), li rendono più facilmente fagocitabili. Questo processo prende il nome di opsonizzazione

(rendere appetibile). Ci sono anche recettori per una porzione particolare degli anticorpi. Oltre ai recettori per i

PAMP, possiamo avere recettori per frazioni FC di Ig e frazioni per il complemento; tutto questo crea un forte

legame tra il fagocita e il microrganismo. Una volta che è avvenuto il riconoscimento, la membrana cellulare

DEL FAGOCITA si avvolge intorno al microrganismo, le estremità della membrana plasmatica cellulare si

incontrano e si fondono e si forma una vescicola, all'interno della quale viene a trovarsi il microrganismo

ancora vivo. Più punti di contatto si creano fra il fagocita e il microrganismo, più efficace è la fagocitosi. Si è

così formato il fagosoma. Una volta nel fagosoma, bisogna uccidere, degradare ed espellere il patogeno.

Tutto questo dopo i processi di riconoscimento (adesione ligando recettore) e cattura. L'uccisione e la

degradazione del microrganismo avvengono grazie a 2 classi di molecole: Intermedi Reattivi dell'Ossigeno e

dell'Azoto (ROI o ROS e NOS) ed enzimi lisosomiali (il loro contenuto verrà scaricato dentro al fagosoma

che diventerà fagolisosoma e procederà al processo di uccisione e degradazione). Il legame del

microrganismo con la cellula innesca una serie di reazioni tra cui l'attivazione di una OSSIDASI FAGOCITICA

che converte l'Ossigeno molecolare in ANIONE SUPEROSSIDO. Insieme alla SINTASI INDUCIBILE

DELL'OSSIDO NITRICO che produce Ossido Nitrico si arriva alla produzione di sostanze che sono

microbicide. I ROS sono prodotti grazie ad un enzima, NADPH-ossidasi, il quale innesca la produzione di

radicali liberi derivanti dall’ossigeno, molecole instabili con un solo elettrone ed estremamente reattive. È

biologicamente determinata ed utile la produzione di ROS in questo caso. Nella fagocitosi il metabolismo

dell’ossigeno aumenta enormemente perché viene attivato questo enzima. Sono meccanismi riordinati

all’interno del fagosoma, una zona compartimentata del citoplasma. Si ha in particolare la produzione di

ipoclorito di sodio, uno dei più potenti battericidi prodotto all’interno di questo fagosoma. Anche i derivati

dell’ossido nitrico derivano dall’arginina grazie ad una monossido d’azoto sintetasi. Anche questi radicali

intervengono nella distruzione del batterio. Ma non basta. Abbiamo la fusione di lisosomi con il fagosoma in

cui è già partita la produzione di radicali liberi, e questi enzimi che idrolizzano molecole complesse di diversa

natura progressivamente iniziano la distruzione FISICA in frammenti (frammentazione) del microrganismo. Il

fagolisosoma, quando la fagocitosi è efficace, è in grado di uccidere e poi degradare il patogeno. Si forma un

grande vacuolo risospinto verso l’esterno della cellula; la membrana del fagolisosoma tocca la membrana

plasmatica e questo processo comporta l’apertura e il fagolisosoma si trova all’esterno della cellula; il

compartimento è separato e protetto di modo che la cellula non si distrugga, i contenuti vengono direttamente

riversati all’esterno. L'espulsione del fagolisosoma che contiene anche enzimi attivi,

ROS e NOS, può danneggiare il tessuto circostante, provocare NECROSI ed

innescare INFIAMMAZIONE ACUTA.

IL COMPLEMENTO

Il complemento è formato da proteina prodotte dal fegato e circolanti nel sangue che

si attivano sequenzialmente con un meccanismo a cascata. La loro attivazione porta

alla formazione di un poro sulla superficie del batterio che lo lisa e che ne induce la

morte. Le funzioni del complemento sono:

1) Formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) che induce la lisi del microrganismo.

2) Aumento del potere fagocitante (funzione opsonizzante)

3) Liberazione di fattori (3a e 5a) detti ANAFILOTOSSINE, con funzione proinfiammatoria.

Il complemento ha diverse vie di attivazione:

• Via classica in seguito al legame antigene microbico-anticorpo

• Via alternativa in seguito al legame delle proteine del complemento con molecole alla superficie del

microbo

• Via lectinica quando una proteina plasmatica detta proteina legante il mannosio MLB si lega alla

membrana dei microrganismo che hanno mannosio esposto come zucchero terminale alla loro

superfice, viene a sua volta riconosciuta da altre proteine ed induce l’attivazione del complemento.

Nella via classica si parte da C1, da C3 a C9 è tutto identico. Sono 3 vie di attivazione diverse ma tutte

convergono su C3. C9 è il complesso di attacco alla membrana. C1 q-r-s si attaccano alla porzione FC degli

anticorpi sulla superficie del batterio. Si attiva se incontra 2 FC vicini. Il legame modifica conformazioni

strutturali e provoca nuove funzioni. C1 dà origine alla possibilità di legarsi ad altre molecole, C2 e C4 che si

assemblano tra di loro con C1RS e questa struttura diventa C3 convertasi che lo scinde in 3 pezzi. C3a è un

mediatore dell’infiammazione, si tiene C3b e c. questa cosa succede varie volte, è un’amplificazione a

cascata, si formano molti C3 attivati che attiveranno la molecola successiva, C5. Una volta arrivati a C5, si

libera C5a altro messaggero che innesca infiammazione. C3b è sufficiente per innescare parte finale del

processo, arrivano C6-7 che cominciano il processo di formazione del poro, completato con C8 ma soprattutto

con C9: il poro lisa la superficie del batterio e partecipa alla sua lisi e distruzione.

Nella via lectinica le MASPs (maspine) formano dei complessi in grado

di tagliare C3 e C2, mentre un’altra taglia C4 e C2, si forma la stessa ed

identica C3 convertasi formata da C4b e C2a, che lega C3: arriviamo alla

stessa ed identica molecola fatta nello stesso identico modo. MASP

(MBL-associated serine protease), sono serin-proteasi che si legano a

MBL e mediano una reazione proteolitica, analoga a quella svolta da

C1r/C1s, con cui condividono somiglianze strutturali. Le MASPs (MASP-

1, MASP-2 and MASP-3) e sMAP (small MBLassociated protein,

altrimenti dette MAP19) formano complessi (MBL-MASP) con MBL.

MASPs sono presenti come pro-enzimi nel siero sotto forma di una

singola catena polipeptidica. Dopo attivazione diventano 2 catene

polipeptidiche legate da un ponte disolfuro. MASP-1 attivata taglia C3 and C2, mentre MASP-2 attivata taglia

C4 and C2. La funzione di MASP-3 non è conosciuta. sMAP è una proteina troncata derivata da MASP-2, ma

la sua funzione non è nota

La via alternativa parte da C3 libero in forma inattiva nel plasma, va incontro ad una

bassissima quantità di processi idrolitici che lo portano ad essere in forma attiva. Il

problema si pone quando C3b, frutto della spontanea separazione di C3 in queste due

parti, incontra un microrganismo. Ha un’elevata affinità per un fattore B presente nel

plasma sanguigno, che ha un’elevata capacità di legarsi al microrganismo. Una volta che

ciò accade, il fattore D scinde il complesso C3b-B e crea la C3 convertasi alternativa, la

quale va a scindere C5 e da qui tutto procede nella stessa maniera della via classica.

Oltre alla lisi diretta del microrganismo, il complemento media altri effetti, grazie a recettori specifici presenti su

molte cellule. I più importanti sono la funzione di opsonizzazione, che permette l'attacco dei fagociti alla

superficie batterica e concorre ad aumentare il potere della fagocitosi, e la liberazione di frammenti (C3a, C5a

chiamati ANAFILOTOSSINE) che innescano l'infiammazione acuta. Altri effetti riguardano invece l'immunità

acquisita.

Lezione 4 (22/03/16)

DANNO CELLULARE

I DAMP sono molecole in grado di fungere da segnalatori di danno, l’organismo non può tenersi cellule morte

al suo interno ed accettare che un patogeno estraneo possa causare un danno. Ha sviluppato molecole che

recepiscono queste situazioni e mettono in moto vari meccanismi per difendersi. Quando la cellula è esposta a

potenziali cause di danno entrano in gioco i DAMP. Non tutti gli agenti di danno sono in grado di determinare la

distruzione delle cellule.

La cellula tende a mantenere una situazione di omeostasi (condizione di equilibrio dinamica in virtù della

quale una cellula esplica le funzioni per le quali è programmata all'interno dell'organismo) in armonia con le

cellule vicine e con altre cellule dell’organismo. Il grado di disturbo può generare risposte diverse; in primo

luogo la cellula tende sempre ad adattarsi, cercando di mettere in moto dei meccanismi che permettano la

convivenza con uno stimolo estraneo di qualsiasi tipo. Può però succedere che lo stimolo è sufficientemente

forte da indurre un cambiamento di struttura e forma della cellula. Se la causa di danno potenziale non è

troppo intensa, la cellula può tornare allo stato precedente una volta tolto lo stimolo (danno reversibile). I

cambiamenti irreversibili significano morte cellulare o il danneggiamento permanente delle strutture tissutali.

La necrosi è strettamente connessa alle risposte al danno, permette all’organismo di rispondere in maniera

sostanzialmente simile a quella dell’ingresso di un patogeno, mettendo in atto meccanismi legati alla risposta

al danno in generale. Stress e danno possono stimolare un adattamento, il quale se non è possibile diventa

danno irreversibile che nei casi più gravi corrisponde a morte cellulare.

Danno: qualsiasi stimolo interno o esterno, proveniente da un agente fisico chimico o biologico che induca la

cellula a modificare la sua forma, la sua struttura e /o le sue funzioni, in maniera reversibile o irreversibile. In

alternativa, se lo stimolo non è lesivo, la cellula si ADATTA, cioè manifesta modificazioni che sono ancora nella

norma.

Nell’adattamento cellulare le condizioni richieste sono o un aumento delle funzioni o una diminuzione delle

funzioni: 1) IPERTROFIA: aumento del volume di un organo dovuto ad aumento del volume delle singole

cellule, per aumento della sintesi delle sue componenti. Esempi: muscolo scheletrico, muscolo

cardiaco, utero in gravidanza.

2) IPERPLASIA

3) ATROFIA: disuso di un arto comporta la riduzione del numero di proteine che fa sì che le

singole cellule che ne compongono la muscolatura abbiano un volume inferiore; manca

irrorazione vascolare nel distretto per problemi di varia natura

4) METAPLASIA

1) L’IPERTOFIA è un cambiamento QUANTITATIVO della cellula. Essa acquisisce maggiori o minori

componenti. L’IPERTROFIA DEL MIOCARDIO è una situazione al limite che ci fa capire come a volte

la persistenza di uno stimolo che richiede un maggiore lavoro possa essere alla base di un danno. Se

le resistenze periferiche a livello delle arteriole aumentano, il cuore ha una pressione del circolo

maggiore quindi può avere difficoltà a mantenere la gittata cardiaca; lo stiramento e l'aumento di carico

stimola i sensori meccanici che inducono la sintesi di Fattori di crescita (TGFb, FGF, IGF-1) e fattori

vasoattivi (endotelina). Le vie di trasduzione del segnale che vengono stimolate nel miocardio sono la

via AKT e la via della proteina G. Di conseguenza si va incontro ad una forma di ipertrofia in cui la

cellula si riprogramma e comincia a risintetizzare proteine nella forme fetale, in particolare la miosina e

il Fattore Natriuretico Atriale, che da un punto di vista energetico permettono di lavorare di più ma non

a lungo (la forma fetale è meno vantaggiosa) e siccome le fibrocellule aumentano di volume e

l’irrorazione del miocardio rimane la stessa, in proporzione c’è troppo poco ossigeno e troppi pochi

nutrienti per le cellule. Quindi questo meccanismo inizialmente adatto a indurre una maggiore gittata

cardiaca, piano piano diventa inefficace fino ad arrivare ad una situazione di INSUFFICIENTZA

CARDIOVASCOLARE. Non sempre quindi l’adattamento, che non comporta cambiamenti troppo

impegnativi, è ben tollerato in un arco di tempo troppo lungo e può portare a danno irreversibile. Hang

e collaboratori (Università di Stanford) nel 2010 hanno dimostrato che la proteina che induce la

“riprogrammazione” delle cellule del miocardio in senso fetale si chiama Brg1. Brg1 forma un

complesso con altre 2 molecole (HDGA e PARP) e induce la riespressione dei geni fetali.

2) IPERPLASIA è invece un aumento di volume di un organo dovuto ad aumento del numero delle sue

cellule. L’iperplasia fisiologica è un fenomeno che ci accompagna durante la vita, come l’iperplasia

delle cellule della ghiandola mammaria durante la pubertà e la gravidanza; l’iperplasia compensatoria,

nel caso del fegato che si rigenera dopo asportazione di una sua parte; esempio di iperplasia

patologica invece è quella dell’endometrio per squilibrio ormonale, che può aprire la strada a un

fenomeno di trasformazione neoplastica. Ad una richiesta di aumento di funzioni l’organismo può

rispondere o aumentando il numero di cellule o il volume e la loro attività, viceversa per insufficienza di

nutrienti.

3) L’ATROFIA è la diminuzione del volume di un organo per diminuzione delle dimensioni e/o del numero

delle sue singole cellule. Abbiamo atrofia fisiologica dell’utero dopo il parto ma anche atrofia cerebrale

che si verifica nell’invecchiamento o patologica da disuso, da perdita dell'innervazione, da scarsa

vascolarizzazione, da nutrizione inadeguata, da perdita della stimolazione endocrina, da

compressione. I meccanismi che portano ad atrofia sono: una ridotta sintesi proteica e aumentata

degradazione delle proteine (proteasoma); la formazione di vacuoli autofagici che digeriscono

organelli e proteine utilizzando i lisosomi e la perdita di unità cellulari che non vengono sostituite.

L'autofagia è una modalità di risposta cellulare a condizioni di carenza di nutrienti, in cui si crea un vero

e proprio processo di digestione delle componenti cellulari mediante la formazione di vacuoli autofagici.

Il processo è geneticamente regolato. Oltre a essere coinvolto in malattie degenerative cerebrali

questo meccanismo sembra favorire l'eliminazione di organelli difettosi, la digestione di batteri e

microrganismi e concorrere alla presentazione dell'antigene per l'attivazione dei Linfociti T Helper

CD4+. Inoltre sembra innescare una forma di morte cellulare distinta da necrosi e apoptosi. Il gene che

regola l'innesco dell'autofagia è mTOR (Mammalian Target of Rypamicin), importante nella regolazione

del bilancio energetico corporeo. mTOR integra infatti tutte le comunicazioni che provengono dai

nutrienti e dai fattori di crescita ed è il punto di connessione fra i segnali cellulari per controllare

crescita, metabolismo e persino longevità nelle cellule sane. Se invece la cellula è sottoposta a stress

e i nutrienti scarseggiano, questo blocco è rimosso, mTOR smette di funzionare e si attiva un altro

gene, Ambra1, sostenendo così l'autofagia come sistema di riequilibrio energetico.

La METAPLASIA è una modificazione reversibile in cui un tessuto differenziato viene sostituito con un

altro tessuto differenziato. Esempi sono: nei bronchi, per effetto dell'irritazione cronica prodotta dal

fumo di sigarette, il normale epitelio cilindrico cigliato secernente muco è sostituito da epitelio

squamoso (metaplasia squamosa); nella vescica urinaria il normale epitelio di transizione può essere

sostituito da epitelio squamoso a seguito di un'irritazione cronica o da infezioni; l'epitelio squamoso

dell'esofago può essere sostituito da epitelio cilindrico in risposta all'esposizione ad acido gastrico in

caso di reflusso esofageo. La cellula si riprogramma e nel segmento distale si va incontro a metaplasia

che trasforma le cellule dell’esofago in cellule della mucosa gastrica.

La metaplasia può predisporre alla trasformazione neoplastica

DANNO REVERSIBILE E MORTE CELLULARE

Le cellule mostrano un diverso grado di suscettibilità ai cambiamenti ambientali. Le cause di danno sono

molteplici e di varia natura:

• Chimiche: tossine, veleni, metalli pesanti, ipossia

• Fisiche: radiazioni, temperatura, traumi meccanici, elettricità

• Biologici: virus, batteri, funghi, protozoi, processo infiammatorio, autoimmunità.

Il danno reversibile può essere una situazione che non necessariamente evolve verso il danno irreversibile,

ma se si protrae porta la cellula a passare ad uno stato in cui va incontro a morte. Entro un certo limite di

tempo la cellula può ancora compensare le alterazioni che si sono verificate in seguito allo stimolo dannoso.

Sono però già presenti alterazioni morfologiche ben definite e alterazioni funzionali che rendono le cellule

diverse da quelle normali del tessuto di origine. C’è un punto di non ritorno, superato il quale alla cellula

cominciano a succedere cose che fanno sì che non sia più possibile tornare indietro e si va inesorabilmente

incontro a morte. Un esempio classico di transizione da danno reversibile a morte cellulare è la carenza di

ossigeno (IPOSSIA) dovute a cause vascolari (ISCHEMIA); quando un tessuto è deprivato di ossigeno,

parzialmente o completamente, si ha una situazione di ischemia; nella situazione iniziale la cellula cerca di

adattarsi, ma se persiste va incontro a morte.

Caratteristiche comuni nel danno cellulare reversibile:

• Rigonfiamento della cellula dovuto a alterazioni della permeabilità di membrana (deplezione di ATP)

• Alterazioni mitocondriali (rigonfiamento)

• Dilatazione del Reticolo Endoplasmatico Rugoso (RER) e distacco dei ribosomi

• Alterazioni nucleari

La degenerazione vacuolare e la steatosi sono situazioni di danno reversibile associate ad una condizione di

accumulo di sostanze nella cellula; possono essere componenti endogene (acqua, proteine, lipidi, carboidrati)

o esogene (che la cellula ha accumulato ed incamerato, prodotti di microrganismi o alterati del metabolismo). I

vari meccanismi di accumulo sono:

• Una rimozione rallentata

• La sostanza è alterata (danno genetico) e non riesce a venir rimossa

• Produzione normale e mancanza di enzimi per rimuoverla (danno genetico)

• La sostanza è esogena e mancano i meccanismi di degradazione e trasporto per eliminarla

Il fegato raccoglie il sangue refluo della cavità sottodiaframmatica, quindi spesso finisce per raccogliere

sostanze esogene e tutti i nutrienti. Quando la causa di danno persiste o è molto potente, la cellula può

andare incontro a morte.

Quando si arriva a questo punto di non ritorno? Le implicazioni sulla risposta del nostro organismo alla morte

delle nostre cellule è estremamente diversa nel caso della necrosi o dell’apoptosi. Il rigonfiamento

mitocondriale raggiunge delle dimensioni patologiche, si formano dei CORPI DENSI ma soprattutto comincia a

rompersi la membrana citoplasmatica e la membrana degli organelli, tra cui i lisosomi che iniziano a liberare il

loro contenuto quindi gli enzimi digestivi: la cellule viene distrutta e IL CONTENUTO SI RIVERSA

NELL’AMBIENTE ESTERNO. Questo è il marker della necrosi ed il segnale di danno su cui si attivano i DAMP

ed i recettori di DAMP, e la risposta sarà di tipo infiammatorio. Distruzione fisica della cellula con liberazione

del contenuto all’esterno, è l’evento che fa sì che si attivi la risposta al danno ed in particolare l’infiammazione

acuta. Nell’apoptosi, le membrane cellulari non vengono alterate se non in maniera funzionale, restano a

sigillare il contenuto cellulare. La necrosi distrugge le cellule e fa sì che il contenuto cellulare si liberi

all’esterno e faccia scattare l’infiammazione acuta; nell’apoptosi si formano i corpi apoptotici eliminati dalle

cellule vicine, non parte alcuna segnalazione di danno in quanto non c’è liberazione di contenuto e risposta

infiammatoria.

Le necrosi sono classificate da un punto di vista morfologico.

1) Coagulativa

2) Colliquativa

3) Caseosa

4) Gangrenosa

5) Steatonecrosi

6) Necrosi fibrinoide

Si arriva a morte cellulare quando tutte le possibilità di adattamento sono state superate. I meccanismi che

portano alla morte cellulare (danno cellulare irreversibile) sono:

1) La risposta cellulare dipende dalla natura del danno, dalla sua durata e dalla sua intensità

2) Le conseguenze dipendono dallo stato della cellula in quel momento e dalle sue capacità di

adattamento

3) Il danno è il risultato di meccanismi biochimici che agiscono su alcune componenti cellulari critiche

(mitocondri e membrane cellulari, sintesi proteica e integrità del DNA)

4) Le cause che producono danno sono moltissime e agiscono in modo diverso su componenti cellulari

diverse per cui non esiste uno schema unificato che spieghi l'induzione della necrosi.

La cellula appare spesso rigonfia e anche gli organelli sono dilatati (mitocondri). Il citoplasma si colora

debolmente con l'eosina. I nuclei presentano alterazioni: picnosi, carioressi e cariolisi, dovute alla

condensazione della cromatina (picnosi) e alla successiva frammentazione del DNA (carioressi) o alla

scomparsa della colorabilità dei nuclei (cariolisi). Nella necrosi coagulativa prevalgono i meccanismi di

denaturazione delle proteine, che conservano almeno inizialmente la struttura del tessuto. Esempio: infarto del

miocardio. Nella necrosi colliquativa prevalgono gli aspetti di digestione litica (autolisi ed eterolisi) dovuti

spesso a una concomitante infiammazione acuta di tipo purulento. Esempio: ascesso.

Alterazione del bilancio energetico (riduzione di ATP) e alterazione della struttura e funzione dei mitocondri. La

deplezione di ATP diventa evidente quando c’è un danno ipossico-ischemico. Se l’ossigeno cala abbiamo:

⁺ ⁺

1. Riduzione attività della pompa Na -K di membrana (rigonfiamento)

2. Attivazione di glicolisi anaerobia (abbassamento pH intracellulare)

3. Aumento in grasso di Ca²⁺

4. Rigonfiamento del RER e distacco dei ribosomi (blocco della sintesi proteica)

5. Alterazione delle membrane mitocondriali

Si verificano delle disfunzioni della catena id trasporto degli elettroni, con aumentata instabilità mitocondriale.

Come risultato viene aumentata la produzione di ROS mentre si riduce la sintesi di ATP e viene favorita la

creazione dei pori di transizione di permeabilità mitocondriale. Il calcio normalmente è sequestrato nei

mitocondri, se è immesso in grandi quantità nel citosol attiva una serie di enzimi tra cui l’ATPasi, le fosfolipasi

che distruggono i fosfolipidi di membrana, rendendo la membrana fragile e con “buchi”. Le proteasi

distruggono le proteine del citoscheletro quindi alterano la forma stessa della cellula, le endonucleasi vanno a

tagliare il DNA. Il danno mitocondriale determina la formazione di un canale detto PORO DI TRANSIZIONE DI

PERMEABILITA' MITOCONDRIALE che fa crollare il potenziale di membrana e quindi blocca la fosforilazione

ossidativa e la produzione di ATP. L'apertura del poro è determinata da una proteina della matrice

mitocondriale, la Ciclofillina D, sensibile all'aumento della concentrazione di Ca++, alla deplezione di ATP e

allo stress ossidativo, che si lega ad una proteina detta Traslocatore Adenin Nucleotide (ANT) presente sulla

membrana mitocondriale interna. Questo provoca l'apertura del poro, un canale anionico voltaggio dipendente,

e la perdita progressiva del potenziale di membrana. Danno mitocondriale e danno di membrana,

rappresentano due eventi che marcano l’impossibilità per la cellula di ritornare alla situazione iniziale.

I radicali liberi e le Specie Reattive dell'Ossigeno (ROS) quando si formano in grande quantità (per esempio in

seguito all'esposizione a particolari sostanze chimiche, oppure dopo esposizione alle radiazioni, o anche

durante l'infiammazione acuta) sono molto frequentemente causa di danno e morte cellulare.

RADICALI LIBERI: molecole dotate di un singolo elettrone nell'orbitale esterno, che le rende molto instabili e

quindi altamente reattive con le molecole circostanti. Innescano meccanismi autocatalitici con cui promuovono

la formazione di nuovi radicali liberi e danno origine a molecole che danneggiano le macromolecole cellulari

spesso in modo irreversibile. Le ROS (Reactive Oxygen Species) sono radicali liberi derivati dall'Ossigeno,

molto comunemente causa di danno da radicali. Ci sono radicali liberi e ROS che si formano naturalmente

nelle cellule come risultato di numerosi processi fisiologici ma la loro presenza è solitamente compensata da

molecole che li inattivano, dette antiossidanti. Gli antiossidanti sono dotati di un guscio di elettroni

estremamente spesso che neutralizza l’attività di queste molecole, ci aiutano a far sì che questo stress

ossidativo non ci sia dannoso. Ci sono sistemi che controllano questo processo e lo spengono, sono di volta in

volta regolati in modo tale che la produzione di radicali non sia mai eccessiva. Lo stress ossidativo è un tipo

particolare di stress chimico indotto dalla presenza, in un organismo vivente, di un eccesso di specie chimiche

reattive, generalmente centrare sull’ossigeno (ROS), secondario ad un’aumentata produzione delle stesse e/o

ad una ridotta efficienza dei fisiologici sistemi di difesa antiossidanti. Se si formano in seguito a cause esogene


PAGINE

21

PESO

3.61 MB

PUBBLICATO

9 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze biologiche
SSD:
Università: Bologna - Unibo
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher AndreaP2294 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Bologna - Unibo o del prof Farabegoli Alessandro.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Immunologia e patologia generale

Malattie genetiche e introduzione immunità
Appunto
Danno da agenti biologici
Appunto
Linfociti B
Appunto
Meccanismi immunità cellulo-mediata
Appunto