Il tessuto nervoso

Le interazioni sinaitiche possono stabilirsi:

8 Tra l’assone di un neurone e il corpo cellulare o un dendrite di un altro neurone: sinapsi

 asso-somatica e asso-dendritica;

Tra gli assoni: sinapsi asso-assonica;

 Tra i dendriti: sinapsi dendro-dendritica.



Mentre la fibra nervosa può condurre l’impulso nelle due opposte direzioni, la sinapsi consente la

trasmissione dell’impulso nervoso in una sola direzione del circuito neuronale (polarizzazione

della sinapsi).

In base alla direzione della trasmissione dell’impulso i due neuroni che entrano in contatto

sinaptico sono definiti perciò rispettivamente neurone presinaptico e neurone postsinaptico.

La sinaptogenesi (ossia il formarsi di un contatto sinaptico tra due neuroni) si svolge attraverso due

processi biologici sequenziali e interdipendenti: il contatto e il riconoscimento iniziale tra un assone

e il suo neurone-bersaglio, e la successiva maturazione del contatto sinaptico attraverso

l’assemblaggio e la stabilizzazione di specifiche proteine pre- e postsinaptiche. Molte molecole

sono coinvolte in questo complesso meccanismo, tra cui la Syn-CAM, la N-caderina, la NCAM, le

neurexine e le neurolighine.

Particolarmente importanti per la sinaptogenesi sembrano essere le ultime due famiglie di

proteine. Le neurexine sono proteine trans membrana presenti nella membrana

presinaptica, associate con il sistema di proteine responsabili della secrezione delle

vescicole sinaitiche. Esse si spingono nella fessura sinaptica per formare un contatto

eterofilo con le neurolighine, proteine transmembrana che sporgono dalla membrana

postsinaptica. Le neurolighine a loro volta interagiscono anche con i recettori per i

neurotrasmettitori.

Le neurolighine sono essenziali per il corretto sviluppo delle funzioni cognitive, come è

suggerito dal fatto che alterazioni dei geni per queste proteine si accompagnano ad autismo

e ritardo mentale.

In corrispondenza di una sinapsi l’assone presenta un rigonfiamento noto come bottone

terminale/bulbo sinaptico. Nella corteccia cerebrale queste espansioni terminali dell’assone

si formano spesso a ridosso delle spine dendritiche; il numero dei bottoni sinaptici che

insistono su un neurone è di solito molto elevato.

La membrana presinaptica e quella postsinaptica, che sono separate da una sottile fessura,

presentano degli addensamenti citoplasmatici circoscritti. Nelle sinapsi neuromuscolari la

fessura sinaptica è più ampia e contiene un materiale glicoproteico simile ad una

membrana basale. Nelle sinapsi interneuroniche la fessura sinaptica è attraversata da

molecole di adesione che hanno la funzione di stabilire una ferma adesione tra la

membrana pre- e postsinaptica, come si è già detto. A ridosso del versante citoplasmatico di

queste due membrane sono presenti ispessimenti circoscritti chiamati densità pre-

postsinaptica.

Le densità presinaptiche svolgono funzioni collegate con il rilascio e il recupero dei

 neurotrasmettitori e delle vescicole sinaptiche, e con l’adesione cellulare. Infatti sono state

identificate diverse proteine collegate con la densità sinaptica, tra le quali la clatrina e la

dinamina.

La densità postsinaptica varia di spessore nelle diverse sinapsi: su questa base, le sinapsi

 della corteccia cerebrale sono state classificate come sinapsi asimmetriche (di tipo I),

caratterizzate da una densità postsinaptica più pronunciata di quella presinaptica e da una

fessura sinaptica relativamente ampia, che spesso contiene una linea intermedia densa; e

sinapsi simmetriche (di tipo II), nelle quali si osserva una densità postsinaptica più sottile, di

spessore simile a quella presinaptica, e uno spazio intersinaptico meno ampio e privo della

linea densa intermedia. Quelle asimmetriche sono eccitatorie e quelle simmetriche inibitorie.

La natura chimica dei complessi molecolari che formano le densità postsinaptiche nelle sinapsi

 eccitatorie è stata in parte chiarita: si tratta di scaffold proteici, legati ai recettori e al

citoscheletro actinico, che formano dei complessi di segnalazione in grado di modulare la

“forza sinaptica”, ossia l’intensità dela risposta all’attività presinaptica. Per questo motivo si

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ritiene che le densità postsinaptiche abbiano un ruolo di primo piano nel processa mento delle

informazioni, nell’apprendimento e nella formazione della memoria.

In corrispondenza della sinapsi l’espansione assonica presinaptica mostra

un’organizzazione ultrastrutturale caratteristica: sono assenti i microtubuli e si osservano

numerosi mitocondri e un cospicuo numero di piccole vescicole, dette vescicole

sinaptiche. Nella porzione postsinaptica sono assenti le vescicole e si osservano invece

molti microfilamenti e microtubuli. Che servono da elementi di riconoscimento del neurone

postsinaptico.

Nelle densità presinaptiche dei bottoni terminali degli assoni sono presenti due gruppi di

vescicole sinaitiche contenenti neurotrasmettitori: quelle pronte per essere esocitate, che

sono agganciate alla membrana presinaptica a formare la cosiddetta zona attiva, e il pool di

riserva, a ridosso delle prime. Tutte queste vescicole sono tenute assieme in posizione da

un reticolo formato da una fosfoproteina fibrosa, la sinapsina, che aggancia le vescicole al

citoscheletro actinico.

Le vescicole sinaptiche contengono sostanze chimiche la cui liberazione determina la

trasmissione di un segnale dal neurone presinaptico a quello postsinaptico. Tali mediatori

chimici sono denominati neurotrasmettitori, e ne sono stati identificati molti: i più comuni

sono l’acetilcolina e la noradrenalina.

• Acetilcolina: è il neurotrasmettitore delle placche motrici (le giunzioni muscolari nei

muscoli scheletrici) ed è anche uno dei principali neurotrasmettitori delle sinapsi del

SNC, di tutte le fibre pregangliari del SN autonomo, e di quelle postgangliari

parasinaptiche.

a) I recettori per l’acetilcolina possono esemplificare i due tipi di recettori che

verranno esposti a breve: l’acetilcolina che viene rilasciata dai motoneuroni

nelle placche motrici, legandosi a recettori presenti sulla fibra muscolare

scheletrica che sono canali ionici per il Na+, provoca una rapida risposta

elettrica postsinaptica che porta alla contrazione della fibra.

b) i recettori per l’acetilcolina presenti sulle cellule del muscolo cardiaco

rispondono invece più lentamente e più a lungo a questo neurotrasmettitore.

• Noradrenalina/ norepinefrina: è il mediatore chimico delle terminazioni postgangliari

simpatiche.

Poi ce ne sono altri che agiscono nel SNC: istamina, il GABA, adrenalina, dopamina,

glutammato, serotonina, …

Oltre ai neurotrasmettitori, le terminazioni assoniche possono rilasciare anche altre molecole di

segnalazione, dette neuropeptidi. Si tratta di un variegato gruppo di molecole che includono

endorfine, vasopressina, ossitocina, colecistochinina, …

I neuropeptidi, che sono racchiusi in vescicole diverse da quelle dei neurotrasmettitori, vengono

rilasciati assieme a questi, ma al di fuori della zona sinaptica, e possono influenzare molti neuroni

circostanti.

Funzioni delle sinapsi

- Il rilascio dei neurotrasmettitori è un evento secretorio calcio-dipendente.

- Quando il segnale elettrico generato nel neurone, dopo aver viaggiato lungo l’assone, ne

raggiunge la terminazione, fa aprire in quella sede canali voltaggio-dipendenti del calcio.

- Spinti dal gradiente di concentrazione, gli ioni calcio entrano nel bottone sinaptico e

inducono la fosforilazione della sinapsina, consentendo così alle vescicole della zona attiva

di sganciarsi dal reticolo fibroso.

- Gli ioni calcio si legano anche a una proteina presente sulla membrana della vescicola

sinaptica, la sinaptotagmina, che può così integrare con le proteine SNARE e indurre la

fusione delle membrane e l’esocitosi della vescicola stessa.

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- La membrana delle vescicole sinaptiche esocitate viene recuperata e riciclata:

1. Le vescicole importano il neurotrasmettitore dal citosol del bottone sinaptico usando

+

uno scambio di H /neurotrasmettitore

2. Le vescicole si spostano poi nella zona attiva;

3. Si agganciano sulla membrana presinaptica, utilizzando specifiche proteine;

4. Un aumento del calcio citosolico provoca la fusione delle vescicole con la

membrana presinaptica e il rilascio del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica;

5. La membrana delle vescicole viene poi recuperata grazie a un meccanismo di

endocitosi di vescicole rivestite di clatrina;

6. La clatrina viene poi depolimerizzata, con formazione di vescicole pronte per essere

di nuovo ricaricate di neurotrasmettitori o per essere invece trasportate per via

retrograda al corpo cellulare.

- L’esocitosi del neurotrasmettitore contenuto nelle vescicole sinaptiche consente il

trasferimento del segnale dal neurone presinaptico a quello postsinaptico.

- il neurotrasmettitore evoca nella membrana postsinaptica risposte rapide o lente a seconda

del tipo di recettore:

Recettori che sono essi stessi dei canali ionici, che si aprono in seguito dell’interazione

 con il neurotrasmettitore, e danno una risposta molto veloce.

Recettori accoppiati a proteina G: che presentano tempi di risposta molto più lunghi.

 Infatti sono di solito presenti in sinapsi che regolano funzioni che richiedono risposte

non immediate, ma invece prolungate nel tempo. Il funzionamento di questi recettori

richiede una sequenza di eventi di trasduzione del segnale simile a quella che riguarda i

recettori accoppiati a proteina G presenti in cellule non nervose.

- Il neurotrasmettitore, una volta rilasciato, viene rapidamente rimosso, idrolizzato o

ricaptato, per evitare che la cellula postsinaptica continui ad essere stimolata. Ciò avviene

attraverso tre meccanismi: il neurotrasmettitore può:

1. Diffondere nello spazio circostante la sinapsi

2. Venire ricaptato dal neurone presinaptico con meccanismi di trasporto di membrana, ed

essere riutilizzato tal quale: la ricaptazione/reuptake dei neurotrasmettitori richiede la

presenza di specifici trasportatori sulla membrana del neurone presinaptico. Alcuni farmaci

antidepressivi agiscono bloccando la ricaptazione dei neurotrasmettitori, che così

rimangono più a lungo disponibili al neurone postsinaptico. Ad esempio la fluoxetina

(Prozac) blocca il trasporto di serotonina e la desipramina (Nortimil) quello di

noradrenalina.

3. Venire idrolizzato da enzimi situati nella fessura sinaptica (questa modalità riguarda solo

l’acetilcolina e i neuropeptidi).

- Le sinapsi possono essere eccitatorie o inibitorie in funzione di quale canale ionico viene

aperto:

i neurotraasmettitori delle sinapsi inibitorie, legandosi ai loro recettori, provocano l’apertura

- +

di canali ionici per il Cl o per il K ,