Il surrene

CLINICA

La si presenta con un quadro clinico caratterizzato da:

sindrome di Cushing

Obesità

L’obesità è solitamente di grado lieve-moderato e raggiunge raramente il III grado come invece può

avvenire nell’obesità classica; questo perché nella sindrome di Cushing l’obesità è per lo più di tipo

(cioè il grasso in eccesso si concentra prevalentemente sul tronco e non sugli arti che paiono

tronculare

spesso più sottili). Inoltre il tessuto adiposo si deposita in sedi caratteristiche, come la regione cervicale

( ), le fossette sovraclaveari e attorno alle guance e nella regione temporale, determinando in tal

gibbo di bufalo

modo la classica . Il grasso, inoltre, può depositarsi anche a livello orbitario, favorendo la

faccia lunare

comparsa di , e nello spazio epidurale contribuendo allo sviluppo di deficit neurologici.

esoftalmo

Miopatia e atrofia muscolare

A fronte della deposizione di grasso al tronco ed al volto, colpisce il marcato assottigliamento degli arti

superiori ed inferiori e del cingolo scapolare. La miopatia e l’ipotrofia dei tessuti muscolari sono, infatti, fra

gli aspetti più caratteristici della sindrome di Cushing, e sono dovuti all’atrofia delle fibre muscolari, ed alla

ridotta produzione di proteine indotta dall’eccesso di glicocorticoidi. Questa sofferenza muscolare si traduce

nella difficoltà ad effettuare alcuni movimenti specifici, quali alzarsi dalla sedia senza appoggio.

Osteoporosi

L’ è quella condizione caratterizzata da una ridotto contenuto di calcio nelle ossa che pertanto

osteoporosi

risultano più fragili e più soggette a fratture. Nella sindrome di Cushing l’osteoporosi si osserva molto più

frequentemente che nella norma.

Alterazioni cutanee

La sindrome di cushing si accompagna spesso ad assottigliamento della cute che lascia così trasparire le

strutture vascolari sottostanti, presentandosi “rubizza”, specie nelle zone esposte alla luce. Il volto appare

quindi “ ” oltre che arrotondato per l’accumulo di adipe, assumendo il tipico aspetto .

pletorico a luna piena

L’alterazione cutanea più caratteristica, anche se non obbligatoria, della sindrome di Cushing è

rappresentata dalle , smagliature profonde, di colore rosso-violaceo, localizzate sull’addome, ai

strie rubrae

fianchi, alla radice degli arti e sui quadranti laterali delle mammelle. Queste smagliature vanno distinte da

quelle che insorgono dopo il parto o in seguito ad un dimagramento rapido, che sono solitamente più

superficiali e meno pigmentate. Nei pazienti con sindrome di Cushing sono frequenti sudorazione

maleodorante ( ), al volto e al tronco, ed eccessiva crescita di peli ( ). Infine, nelle forme

seborrea acne irsutismo

di sindrome di Cushing da secrezione ectopica di ACTH la cute può apparire più scura ed iperpigmentata

per l’attivazione dei melanociti.

Alterazioni psichiatriche

Nel paziente con sindrome di Cushing l’eccesso di cortisolo e/o ACTH determina instabilità e depressione

del tono dell’umore, ansietà, facilità agli scatti d’ira e agli attacchi di panico, insonnia e, più raramente,

psicosi maniacali o pensieri suicidari.

Alterazioni sessuali

Il è un ormone che viene secreto in modo pulsatile dall’ipotalamo e che con la sua pulsatilità regola la

GnRH

funzione sessuale. I glicocorticoidi interferiscono con la secrezione pulsatile di GnRH e quindi determinano

riduzione della vis nell’uomo, irregolarità mestruali nella donna ( ) e riduzione della libido e della

amenorrea

fertilità in entrambi i sessi.

Alterazioni cardiovascolari

L’ si riscontra nel 75% dei pazienti con sindrome di Cushing. L’aumento dei valori pressori

ipertensione arteriosa

può avere conseguenze avverse sulla funzione cardiaca, così come sul sistema vascolare, favorendo

l’ispessimento e la rigidità delle pareti dei vasi del sangue. Queste alterazioni, insieme all’aumentata

incidenza di , costituiscono fattori di rischio importanti per eventi cardio- e cerebrovascolari

diabete mellito

(infarti, ictus) che rappresentano, infatti, la principale causa di morte dei pazienti con sindrome di Cushing.

Infezioni

I pazienti con sindrome di Cushing sono maggiormente predisposti a sviluppare infezioni da germi

opportunisti (funghi) oppure alla riattivazione di infezioni pregresse, come la tubercolosi.

Altre alterazioni

Tra le altre complicanze a cui è esposto il paziente con sindrome di Cushing, sono da menzionare quelle

oculari ( ) e quelle renali ( ). Infine, l’eccesso di cortisolo provoca una serie di alterazioni

glaucoma calcoli renali

metaboliche, le più frequenti rappresentate dal e dalla presenza di valori elevati di colesterolo

diabete mellito

e trigliceridi ( ). Nel paziente con sindrome di Cushing si osserva anche una aumentata frequenza

dislipidemia

di valori bassi di potassio ( ) ed elevati di calcio ( ).

ipokaliemia ipercalcemia

CLASSIFICAZIONE

Esclusa la forma più frequente (ovvero quella conseguente l’assunzione di farmaci), nell’ambito della la

sindrome di Cushing si distinguono due forme: ed a seconda della

forme ACTH-dipendenti ACTH-indipendenti

a causa che determina l’esagerata produzione di cortisone:

CUSHING ACTH – DIPENDENTE:

– adenoma ipofisario secernente ACTH;

– secrezione ectopica di ACTH;

– secrezione ectopica di CRH.

CUSHING ACTH – INDIPENDENTE:

- adenoma e carcinoma surrenalico;

– iperplasia micro e macronodulare dei surreni;

- displasia nodulare pigmentata.

La causa più frequente (70% dei casi) di sindrome di Cushing endogeno è ,

adenoma ipofisario secernente ACTH

ovvero un tumore dell’ipofisi che stimola i surreni a produrre quantità di cortisolo in eccesso rispetto quelle

necessarie. Nella maggior parte dei casi il tumore è di piccole dimensioni ( ), spesso così

microadenoma

piccolo da non essere visualizzato dalla risonanza magnetica, e solo in un paziente su 10 esso supera il

centimetro di diametro ( ). Circa il 15% delle sindromi di Cushing, invece, deriva dalla

macroadenoma secrezione

; ovvero alcuni tumori, che normalmente non producono sostanze in grado di stimolare la

ectopica di ACTH

produzione di cortisolo, incominciano a produrle determinando la sindrome di Cushing. Tra le forme ACTH-

indipendenti, infine, ricordiamo i ( e ), l’ e la

tumori del surrene adenomi carcinomi iperplasia surrenalica nodulare displasia

(una condizione rara che si riscontra frequentemente nell’ambito di una

surrenalica nodulare pigmentata

sindrome genetica trasmessa nota come ).

complesso di Carney

DIAGNOSI

I soli sintomi e segni clinici non sono sufficienti a diagnosticare la CS. Sono infatti necessari dei test di

laboratorio che determinino se troppo cortisolo è prodotto spontaneamente, o se il normale sistema di

controllo degli ormoni non sta funzionando correttamente.

I test più comunemente usati misurano la quantità di cortisolo nella saliva o nelle urine. E’ anche possibile

controllare se il cortisolo rimane elevato somministrando desametasone che riproduce l’effetto del cortisolo.

Questo viene chiamato test di soppressione al desametasone. Se l’organismo sta correttamente regolando

la produzione di cortisolo i livelli diminuiscono, cosa che non accade in chi ha la sindrome di Cushing.

Ricordiamo che esistono anche altre condizioni patologiche che possono mimare la CS, chiamati stati di

“Pseudo-Cushing”. In questi casi è necessario porre una diagnosi differenziale.

I pazienti con sindrome di Cushing di origine surrenalica hanno bassi livelli di ACTH nel sangue mentre

pazienti con sindrome di Cushing da altra causa hanno livelli normali o elevati. E’ possibile diagnosticare un

eccesso di ACTH misurandone i livelli nel sangue.

Il test migliore per distinguere un tumore secernente ACTH nell’ipofisi da uno situato in un altro zona

dell’organismo è una procedura chiamata cateterismo dei seni petrosi inferiori o IPSS. Esso prevede

l’inserimento di cateteri nelle vene destra e sinistra della regione inguinale (o del collo) per raggiungere le

vene vicino all’ipofisi. Un prelievo di sangue viene effettuato da queste sedi e da una vena periferica

(braccio).Durante la procedura viene iniettato un farmaco che aumenta i livelli di ACTH.

Confrontando i livelli di ACTH presenti nelle vicinanze della ghiandola ipofisi in risposta al farmaco con

quelli presenti in altre parti dell’organismo è possibile fare la diagnosi.

Altri esami vengono usati per la diagnosi sindrome di Cushing sono il test di soppressione al

desametasone e test di simulazione con l’ormone rilasciante la corticotropina (CRH). E’ anche possibile

visualizzare la presenza di un tumore ipofisario con la risonanza magnetica con mezzo di contrasto, ma

l’assenza di un tumore alla RM non esclude necessariamente la malattia di Cushing.

La diagnosi è spesso difficile e complessa. Per prima cosa bisogna dimostrare che ci si trova davanti ad

una vera sindrome di Cushing e non ad una di quelle condizioni note come pseudocushing (obesità,

alcoolismo e depressione) che possono essere facilmente confuse con essa. Per far ciò vengono eseguiti

degli esami specifici come la ricerca del cortisolo libero urinario nelle urine delle 24 ore, il dosaggio

del cortisolo plasmatico a mezzanotte o al mattino dopo inibizione con basse dosi di desametasone (test di

Nugent). Una volta appurato che si tratta veramente di una sindrome di Cushing bisogna distinguere se si

tratta di una forma ACTH dipendente o indipendente e per questo è opportuno dosare i valori di ACTH. Nei

casi più complicati può essere necessario eseguire accertamenti radiologici (risonanza magnetica

nucleare o TAC) e soprattutto test specifici di stimolazione o di inibizione come: il test al CRH, il test di

inibizione con alte dosi di desametasone (test di Liddle) ed il cateterismo dei seni petrosi.

INDAGINI DI LABORATORIO

I dati di laboratorio utilizzabili nella diagnosi sono:

- Steroidi urinari: un aumento dell’eliminazione urinaria nelle 24 ore dei 17-idrossicorticoidi oltre i 12 mg, è

altamente indicativo, a meno che il paziente non sia sotto stress o non abbia un’insufficienza epatica o non stia

prendendo ACTH o cortisone

- Dati ematologici: un indice sicuro nelle forme lievi e croniche è una bassa linfocitosi relativa e la bassa conta

degli eosinofili

- Determinazione dei corticoidi nel sangue: risulteranno elevati

- Dati radiografici: una semplice radiografia dell’addome può rivelare una massa surrenale unilaterale o far

sospettare l’esistenza di una iperplasia bilaterale delle surrenali.

- TAC