Il diabete

DIABETE MELLITO: iperglicemia persistente significa valori >100 mg/dL; si tratta di una patologia

non correlata allo stato nutrizionale, con ridotta capacità ad utilizzare i carboidrati per

disregolazione della funzione o della secrezione insulinica.

Diabete (passo attraverso): qualunque disordine caratterizzato da eccessiva escrezione di urina

(es. diabete bronzino, insipido, renale).

Diabete mellito (deriva dalla parola “miele” poiché quest’ultimo veniva assaggiato dai ricercatori in

laboratorio che poi sviluppavano questa patologia): termine riferito alla glicosuria, in conseguenza

di errori o guasti del metabolismo del glucosio (malattia dismetabolica). Il disordine metabolico più

comune del sistema endocrino (3% della popolazione mondiale).

GLUCOSIO:

· principale fonte energetica per le cellule dell’organismo (glicolisi, ciclo di Krebs,

fosforilazione ossidativa);

· i livelli ematici di glucosio (glicemia: 70-120mg/dL) devono essere costanti e sono regolati

da un controllo ormonale: ↓ insulina ↑glucagone, prodotti dalla porzione endocrina del

pancreas (isole del Langherans).

Fase post-prandiale: immagazzinamento attraverso la glicogenosintesi (muscoli e fegato) quando i

livelli di glucosio sono troppo alti, lipogenesi (tess adiposo e fegato); avviene attraverso il

passaggio in vescicole, determinando una diminuzione dei livelli di glucosio in circolo.

Fase di digiuno: reimmissione in circolo per demolizione delle scorte attraverso la glicogenolisi,

lipolisi e β-ossidazione, gluconeogenesi (fegato).

INSULINA:

· ormone proteico ad azione ipoglicemizzante;

· sintetizzata come proinsulina (proormone costituito da due catene A e B legate fra loro dal

peptide C di connessione), racchiusa in granuli di secrezione, convertita in insulina matura

da enzimi specifici che staccano il peptide C e secreta dalle cellule β (60-80%) del

pancreas;

· sintesi e secrezione sono stimolate dall’innalzamento della glicemia e dal parallelo ingresso

di glucosio nella cellula β.

Quantità giornaliera rilasciata: 35-50 unità

Meccanismo d’azione: interagisce con un recettore di membrana (IR, α2β2) presente sulle cellule

insulino-sensibili (muscolo scheletrico, tessuto adiposo, cellule pancreatiche) e dotato di proprietà

autofosforilanti e tirosinochinasiche.

Attiva:

1) l’ingresso del glucosio nelle cellule: l’insulina aumenta l’ingresso del glucosio nelle cellule

aumentando il numero dei trasportatori del glucosio, GLUTs, che sono in continuo turnover (per

aumento della traslocazione dal citoplasma alla membrana cellulare):

· GLUT1 è presente nella maggiorparte dei tessuti;

· GLUT2 (fegato e cellule β);

· GLUT3 (cervello);

· GLUT4 (cuore, tessuto adiposo e muscolo scheletrico).

2) la formazione dei depositi: l’azione dell’insulina sul recettore insulinico fosforila l’IRS-1

(substrato recettore per l’insulina) con attivazione della cascata chinasica che porta ad attivazione

degli enzimi che catalizzano la lipogenesi, la glicogenosintesi e la sintesi proteica (attivazione della

glicogeno sintetasi e inattivazione della glicogeno fosforilasi). Stimola:

· il trasporto transmembrana di glucosio e aminoacidi;

· la formazione di glicogeno epatico e muscolare;

· la conversione del glucosio in trigliceridi;

· la sintesi di acidi nucleici;

· la sintesi proteica.

Inibisce:

· la glicogenolisi;

· la proteolisi;

· la lipolisi;

· la gluconeogenesi.

Effetti principali: abbassa i livelli del glucosio plasmatico e ha azione anabolizzante; inoltre

antagonizza l’azione del glucagone e delle catecolamine, determinando stimolazione della crescita

e del differenziamento cellulare.

Nei tessuti insulino-indipendenti (eritrociti e SNC) il glucosio non necessita di insulina per

penetrare nelle cellule.

GLUCAGONE:

· ormone proteico ad azione iperglicemizzante, prodotto dalle cellule α (15-20%) del

pancreas;

· agisce prevalentemente sul fegato;

· stimola la lipolisi, la glicogenolisi, la demolizione proteica e la gluconeogenesi.

Altri ormoni ad azione iperglicemizzante:

Adrenalina surrenalica, glucocorticoidi, GH: intervengono nel regolare l’omeostasi glicemica

soprattutto nel digiuno prolungato o nelle situazioni di stress.

Somatostatina: ormone polipeptidico deputato alla regolazione intrapancreatica della secrezione

di glucagone e insulina (cellule δ, 5%).

DIABETE MELLITO

Diabete primitivo (disordini del sistema di segnale insulina-cellula): diabete di tipo 1, di tipo 2 e su

base monogenica .

Diabete secondario (conseguenza di danni alle isole pancreatiche): serie di patologie e disfunzioni,

tra cui il “gestazionale” che è un campanello d’allarme.

SEGNI E SINTOMI LEGATI ALL’IPERGLICEMIA:

· glicosuria (perdita di glucosio con le urine per superamento della soglia renale: 150-180

mg/dL);

· poliuria (la presenza di glucosio nelle urine determina perdita di acqua);

· polidipsia (la perdita di liquidi attiva il centro della sete);

· polifagia (per perdita di calorie con successiva sensazione di fame);

· acidosi metabolica (per aumento dei corpi chetonici circolanti a causa della

negativizzazione del bilancio azotato) con iperpnea (aumento della ventilazione

polmonare).

DIABETE DI TIPO 1: caratterizzato da carenza assoluta di insulina e presenza di

iperglucagonemia; in assenza di terapia si sviluppano gravi complicanze metaboliche (chetoacidosi

e coma); risulta quindi essere “insulino-dipendente”.

Patogenesi:

· Suscettibilità genetica: aggregazione familiare, distribuzione razziale (95% con allele HLA-

DR3 o HLA-DR4 o entrambi): probabilmente è compromesso il riconoscimento ad opera di

linfociti T contro un autoantigene prodotto dalle cellule β (ridotta autotolleranza). Si possono

anche avere polimorfismi per il gene dell’insulina o per il recettore di IL-2;

· Fattori ambientali lesivi e scatenanti: possibile ruolo virale (virus Coxsackie B, parotite,

morbillo, citomegalovirus, rosolia, mononucleosi) nell’innesco delle reazioni flogistiche e

autoaggressive. Si ha probabilmente danno lieve e/o mimetismo molecolare, con risposta

autoimmunitaria contro antigeni prima sequestrati all’interno delle cellule β (insulina,

proinsulina, acido glutammico decarbossilasi). Sembra che la somministrazione precoce di

derivati del latte vaccino possa rappresentare un rischio relativo (1.5 volte superiore) di

contrarre la malattia.

Meccanismi di distruzione delle cellule β:

· Infiltrazione di macrofagi e linfociti T negli isolotti pancreatici danneggiati;

· Produzione di citochine (IFN-γ) e presenza di autoanticorpi;

· Distruzione iniziale selettiva delle cellule β per meccanismi flogistici, lisi mediata dai CTL e

+

attivazione dei CD4 .

Fattori di rischio: avere nel sangue anticorpi contro le isole pancreatiche, avere una storia familiare

di diabete tipo 1 ed essere di razza bianca.

DIABETE DI TIPO 2 (90% dei casi): legata all’insulinoresistenza e al deficit relativo assoluto di

secrezione insulinica con iperinsulinemia per iperfunzione delle cellule nelle fasi iniziali. Si possono

avere delle forme sia “insulino-dipendenti” che “insulino-indipendenti”.

Fattori di rischio: sovrappeso, storia familiare di diabete, essere oltre i 40 anni, ridotta tolleranza al

glucosio, ipertensione, ipercolesterolemia, abuso di alcol, fumo, storia di diabete gestazionale e

donne con sindrome ovarica policistica.

Patogenesi:

Insulino-resistenza: incapacità dei tessuti di rispondere normalmente all’insulina, con

 minore assorbimento del glucosio ed effetti sul metabolismo per:

1. mutazioni del recettore insulinico o delle molecole di regolazione a valle del recettore;

2. attenuazione della trasduzione del segnale;

3. minore quantità di glucosio portata all’interno delle cellule nell’unità di tempo;

4. iperglicemia persistente (di per sé non è diabete, ma se ci sono le manifestazioni allora

si può procedere con la diagnosi di diabete);

5. prolungata stimolazione delle cellule β.

Obesità (circa 80%): il rischio di diabete aumenta con l’aumentare dell’indice di massa corporea:

· aumento dei livelli di acidi grassi (FFA) circolanti (legati all’albumina e alle lipoproteine) che

determinano una riduzione dell’utilizzazione del glucosio da parte del tessuto muscolare e

promozione della produzione epatica di glucosio con una compromessa funzionalità della

cellula β (lipotossicità);

· disregolazione della produzione di adipochine che controllano il peso corporeo:

diminuisce la leptina e l’adiponectina: ipoglicemiche, migliorano la sensibilità

 all’insulina;

aumenta la resistina: iperglicemica, inibirebbe l'azione dell'insulina.



Disfunzione delle cellule B: esaurimento della capacità delle cellule ad adattarsi

 all’insulino-resistenza e all’aumentata richiesta di secrezione insulinica. Fasi iniziali:

insulino-resistenza e normale tolleranza al glucosio, iperglicemia; poi si ha iperinsulinemia,

con disregolazione della risposta delle cellule β all’iperglicemia, che porta gradatamente a:

· ridotta insulinemia per riduzione della massa delle cellule β;

· intolleranza al glucosio (aumento della glicemia postprandiale) con:

ulteriore riduzione della secrezione insulinica;

 aumento della produzione epatica di glucosio;

 comparsa di iperglicemia a digiuno (diabete conclamato);



MODY (diabete di tipo adulto a esordio giovanile); sono state definite 5 varianti causate da

mutazioni del gene della glucochinasi.

EZIOPATOGENESI DELLE COMPLICANZE

L’iperglicemia determina alterazione di vari meccanismi biochimici, che insieme all’elevata

concentrazione intracellulare di glucosio, agiscono in sinergia nell’induzione del danno e delle

complicanze a lungo termine.

COMPLICANZE ACUTE:

· Chetoacidosi diabetica: aumento della gluconeogenesi, con steatosi epatica e diuresi;

iperstimolazione della lipolisi negli adipociti con aumento nel plasma degli FFA, esterificati

nel fegato, con eccesso di acetil-CoA. Questo provoca:

Chetosi: ossidazione dell’acetilCoA e aumentata produzione di corpi chetonici

 (acido acetacetico, acido β idrossibutirrico, acetone: chetonemia), responsabili

dell’odore fruttato, in parte perduti con l’urina (chetonuria) e in parte espirati;

+

Acidosi: gli acidi spostano il Na dal bicarbonato che aumenta l’eliminazione di CO

 2

a livello polmonare causando una riduzione del tampone bicarbonato nel sangue e

quindi