Igiene e sanità pubblica - medicina ambientale

D-CARATTERIZZARE L’ESPOSIZIONE

vie e livelli di esposizione

ESPOSIZIONE: contatto da parte della superficie estera, barriera, di un individuo con un agente fisico,

chimico e biologico.

• Azione differente legata alle diverse vie espositive.

• Fattore determinante per manifestare e modulare gli effetti.

Per prevedere i diversi effetti connessi alle diverse vie di Esposizione necessario conoscere quale

biotrasformazione avviene in un composto prima del contatto a specifici siti di azione.

Es. vie respiratorie , polmone, detossificazioni limitate.

Non interazione IPA per via orale.

Esposizioneassorbimentodistribuzionemetabolismo

comparto accumulo

sito attivo o di azioneescrezione.

L’esposizione viene calcolata determinando, attraverso misure o stime, la quantità dell’agente disponibile a

livello della superficie di contatto con l’organismo durante un determinato periodo temporale.

schema di veicolazione dei metalli pesanti

Variabilità di effetti : da subclinici a morte. Modifiche biochimiche e fisiologiche che si possono o meno

associare con malattia clinica in risposta ad una esposizione ambientale.

Studiare le variazioni subcliniche in quanto precoci che possono essere predittive del futuro sviluppo

orientando strategie per la sorveglianza e prevenzione.

Effetti acuti e cronici (insorgenza e latenza); per eventi a breve termine, T. acuta è : la dose del RF associata

ad un effetto dannoso che avviene in minuti, ore o giorni.

Periodo di induzione o di latenza.

Induzione: intervallo tra esposizione causale e inizio malattia.

Latenza :intervallo di tempo dall’inizio della malattia alla sua manifestazione clinica.

Periodo di incubazione: intervallo temporale tra esposizione ad agenti biologici e manifestazione della

malattia.

Tipo di azione tossica, aspetti qualitativi :

Sulla base del sito, locali o sistemici,

• effetti locali : sostanze xenobiotiche nel primo punto di contatto.

• effetti sistemici : solo dopo assorbimento e distribuzione di una sostanza nell’organismo a carico di

un organo bersaglio. concentrazione critica livello di sostanza nelle cellule che scatena l’effetto

lesivo. Effetto può essere reversibile se scompare al cessare dell’esposizione o irreversibile quando

permane o aumenta al cessare dell’esposizione.

Sulla gravità, reversibili o irreversibili

Tipo di azione tossica, aspetti quantitativi

Correlazione dose-effetto e dose-risposta.

quantità somministrata per una certa via espressa in unità di peso corporeo per unità di tempo die,

Dose:

mg/Kg/die

Effetto: alterazione biologica a livello personale associata con una data dose.

Risposta : % di popolazione che ha dimostrato sviluppare quel dato E a una specifica dose.

Curva dose-effetto : relazione a livello individuale tra dose e entità,magnitudo, di un effetto. Fig 1

Esposizione a fattori di rischio ed evoluzione delle malattie cronico-

degenerative

Effetto malattia

Intossicazione

Fase clinica : clinica

alterazioni

salute

Fase precl Zona di compenso Alterazioni precoci

reversibili

No E Esposizione : dose x tempo

Curva dose-risposta : relazione tra dose e proporzione di individui in un gruppo, popolazione, che

rispondono a questa con un certo effetto, Curva ad S.

Differenti definizioni di dose

Una esposizione o dose somministrata, è la matematica stima della quantità di una sostanza presente

nell’ambiente per unità di peso e tempo.

Dose interna o assorbita, quantità di dose espositiva che effettivamente penetra nel corpo. I livelli di dose

interna possono misurarsi con prelievi, sangue urine.

Dose organo tessuti bersaglio, quantità di dose assorbita, giunta nei siti bersaglio in grado di determinare

effetto avverso.

Dose biologica effettiva, quantità del organo bersaglio necessaria a produrre una risposta biologica.

Parametri utilizzati per quantificare la risposta

LD50: lethal dose 50: dose letale mediana. Quantità di sostanza che provoca la morte del 50 % degli

individui in saggi di tossicità acuta per somministrazione diretta; espressa in termini ponderali mg/kg peso

corporeo.

LC50: lethal concentration : [ ] letale mediana, morte del 50 % in saggi di tossicità acuta per esposizione

ambientale. Si deve riferire al tempo di esposizione es. LC50 48 ore.

EC50: effective concentration 50: [ ] efficace mediana, [ ] che provoca nel 50 % degli individui un effetto

diverso da morte e si riferisce al tempo espositivo.

LT50 :lethal time 50; tempo letale mediano, tempo necessario per causare la morte ad una data [ ] di tossico.

NOEL: No Observed Effect Level, equivale al più alto livello ( [ ] o dose) al quale Non si manifesta effetto.

Di norma si usa per test cronici a lungo termine anche se si usa in ambito di test di tossicità acuta.

LOEL: Lowest Observed Effect Level, il più basso livello dove si riscontra un effetto. Il LOEL e anche il

NOEL non rappresentano il reale livello di Non effetto ma solo quello di mancata evidenza sperimentale,

limitatamente ai saggi disponibili.

Scala convenzione di dosi letali uomo

Rating Dose mg/Kg b.w

>15000

Praticamente non tossico 5000-15000

Leggermente tossico 500-5000

Moderatamente 50-500

Molto 5-50

Estremamente

Supertossico < 5

Stima degli effetti tossici correlabili agli scenari di esposizione

Le stime per una specifica esposizione si basano su :

• Analisi relazione Dose/Effetto,

• Analisi relazione Dose/Risposta.

La relazione D/R può impiegarsi per definire dosi ragionevolmente prive di effetto, principio del “De

Minimis” o del rischio trascurabile. Le normative internazioni seguono questo criterio basato su due tipi di

approccio :

NOEL, dose priva di effetto osservato, stimata con approccio epidemiologico o studi sperimentali su animali

da laboratorio. Ai NOEL si applica un fattore di sicurezza FS o meglio di protezione FP per l’estrapolazione

fatta animale-uomo.

Modello matematico specifico, estrapolazione verso le bassi dosi della relazione matematica identificata.

Approccio NOEL/FP è applicato per definire dosi che possono assumersi per tutta la vita senza comparsa di

danni sulla base di indicazioni di ADI, accettable daily intake, o TDI, tolerable daily intake, TLV threshold

limit values e MAC maximum allowable concentration

livelli espositivi:ADI

ADI, dose giornaliera accettabile che può assumersi ogni giorno e per tutta la vita senza aver un

apprezzabile rischio per la salute

1 -ADI definitiva, necessario conoscere la NOEL dose più alta che somministrata ad animali per tutta la vita

-2

La

non è nociva. ADI si deriva applicando al suo valore un fattore di correzione pari a 10 (per trasportare

gli effetti dall’animale all’uomo) ADI Definitiva = NOEL/100 , OMS

2 -ADI condizionata o temporanea: conoscenze scientifiche limitate e incomplete. Valori limite provvisori

di breve durata 6 mesi 2anni ricavati da studi di tossicità a breve e medio termine.ADI C. utilizzo dei

10-3

seguenti parametri : NOEL90 ,ninety day no-effect level, applicando un fattore di sicurezza par a ,

10-5

oppure DL50 con fattore sicurezza di

Definizione delle concentrazioni massime ammissibili di sostanze tossiche, CMA

Definire la possibile distribuzione percentuale nelle varie matrici ambientali,

Suddividere il valore di ADI attribuendolo alle diverse matrici proporzionalmente ai diversi coefficienti di

ripartizione della sostanza,

Calcolare quindi il valore limite ammesso, CMA, per unità di volume di ogni matrice, utilizzando i seguenti

parametri riferiti a un adulto medio:

• Peso corporeo : 70 Kg

• Assunzione die alimenti :0.63 Kg peso secco e 1.5-2 peso fresco

• Assunzione acqua die :2 l

Nella definizione di CMA si terrà conto anche delle eventuali variazioni di tossicità della sostanza in

funzione delle diverse vie di introduzione (ingestione, inalazione e contatto).

Calcolo per definire la CMA di una sostanza

ADI sostanza X : 1.44 ugr/Kg

Uomo ,peso 70 Kg = 100 u

Coefficienti ripartizione della sostanza nelle matrici :

Aria 20 % ------------ 20 µ

Acqua 40 %------------- 40 µ

Alimenti 40 % ---------- 40 µ

Coefficiente di introduzione die con le diverse matrici :

Aria 18.5 mc

Acqua 2 l

Alimenti 0.63 peso secco

concentrazioni massime ammissibili :

Aria 20 : 18.5 mc = 1.08 ugr/m3

µgr

Acqua 40 : 2 l = 20

µgr µgr/l

Alimenti 40 : 0.63 = 63.5 secco

µgr µgr/peso

ATSDR Linee Guida (Agency for Toxic Substances and Disease Registry)

Sviluppo di linee guida ambientali per acque potabili, suolo, aria che comprendono:

Environmental Media Evaluation Guides (EMEGs), stime di concentrazioni di inquinanti non ritenuti

cancerogeni basati su MRLs,

Cancer Risk Guides (CREGs) sono concentrazioni di inquinanti ritenuti di indurre non più di un eccesso

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cancro in di persone durante la vita,

Reference Dose Media Evaluation Guide (RMEGs), ricavati da dosi orali di riferimento EPA, rappresentano

la [ ] in acqua o suolo alla cui esposizione umana giornaliera non è riconosciuto effetto tumorale,

Minimal Risk Level (MRLs) stima di esposizione umana giornaliera a un composto (mg per Kg per gg) per

µgr/m3

via orale ppb o per inalzioni che normalmente non comprenda effetti cancerogeni.

Predittivita’ dei modelli sperimentali

Limitazioni :

# Caratteristiche Genetiche,

# Stato Nutrizionale,

# Condizioni di Salute,

# Circostanze Ambientali di Esposizione.

I Test Tossicologici hanno dei limiti per :

Scelta di animali più sensibili e con metabolismo più simile;

Animali sani, geneticamente omogenei, e stabulati in controllate condizioni ambientali e di alimentazione.

I biomarkers

Come già detto, uno dei problemi più importanti quando si affrontano valutazioni di eventuali rischi

ambientali riguarda la capacità di indagare sia l’esposizione sia l’effetto dei molteplici composti dispersi

nelle comunità e nel territorio.

Alla tossicologia ambientale si sono affiancate delle indagini di biomonitoring (verifica di residui negli

organismi bioindicatori),un nuovo approccio metodologico basato sulla valutazione delle risposte che le

persone all’interno di una comunità naturale possono derivare a seguito di esposizioni o a contatti con

composti inquinanti.

Tali risposte,in assenza di danno evidente, si definiscono come biomarkers in quanto rappresentano un

segnale integrato di un possibile danno a livello di omeostasi in assenza di segni clinici apprezzabili.

Quantità post-esposizione di un composto non persistente nel sangue e urine

Nella valutazione del rischio sono di fondamentale importanza le conoscenze :

qualitative, relative alle proprietà intrinseche di un agente inquinante (“hazard identifi