I diuretici

I DIURETICI

I diuretici sono farmaci utilizzati in terapia per stimolare l'escrezione di urina. Generalmente la loro

azione viene esercitata attraverso una riduzione del riassorbimento tubulare degli ioni Na+, che

asportano, per osmosi, determinate quantità d'acqua. I siti d'azione dei diuretici sono

principalmente quattro: - Tubulo contorto prossimale (acetazolamide), agenti osmotici) - Tubulo

retto prossimale - Ansa di Henle (diuretici dell'ansa) - Tubulo distale (tiazidi, risparmiatori di

potassio, antagonisti aldosterone e ADH). Sono classificati principalmente in 5 classi: - Diuretici

osmotici - Inibitori dell'anidrasi carbonica - Diuretici dell'ansa (inibitori del cotrasporto Na/K/2Cl) -

Diuretici del tubulo distale (tiazidici, inibitori del cotrasporto Na/Cl) - Diuretici risparmiatori di

potassio (inibitori dei canali del Na) I diuretici sono utilizzati nella terapia dell'ipertensione e si

possono distinguere in base alla percentuale di sodio escreta in: - Diuretici ad alta intensità

d'azione (Na escreto >10%): diuretici dell'ansa (furosemide e torasemide), bumetanide e acido

etacrinico. - Diuretici a media intensità d'azione (Na escreto 5-10%): diuretici tiazidici

(idroclorotiazide), indapamide. - Diuretici a debole intensità (Na escreto <5%): inibitori dell'anidrasi

carbonica (acetazolamide), diuretici osmotici (mannitolo, glicerina) e diuretici risparmiatori di

potassio (spironolattone e amiloride).

I DIURETICI OSMOTICI

Composti a basso peso molecolare poco metabolizzati. Vengono filtrati passivamente dal

glomerulo e riassorbiti in modo trascurabile. Per effetto osmotico richiamano una grande quantità

di acqua nel sangue. Le molecole principali sono la glicerina e l'isosorbide (somministrate per os.)

e il mannitolo e l'urea (somministrati endovena). Il mannitolo in particolare è importante come

diuretico nell'insufficienza renale acuta, oltre ad avere impiego come diuretico nell'ipertensione

endocranica e nel glaucoma acuto (abbassa la pressione endoculare). In generale, si tratta di

farmaci filtrati dal glomerulo e scarsamente riassorbiti, inerti farmacologicamente. Per questioni di

pressione osmotica, la presenza di molecole nel lume tubulare richiama acqua dallo spazio

interstiziale. L'effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone, con zona più interessata l'ansa di Henle.

Vengono a essere coinvolti tutti gli ioni.

MANNITOLO: viene somministrato endovena, e viene filtrato senza essere riassorbito. Limita il

riassorbimento di H2O nel tubulo prossimale e nel tratto discendente dell'ansa. Provoca un

aumento del volume del fluido intratubulare e di quello urinario. Viene usato nella profilassi

dell'insufficienza renale acuta, per ridurre gli edemi cerebrali e la pressione intraoculare nel

glaucoma.

ISOSORBIDE E GLICERINA: Vengono somministrati per os., e sono usati per le procedure

oftalmiche e per ridurre l'edema della cornea. INDICAZIONI CLINICHE Sono utilizzati per

aumentare il volume di urina (esempio, prevenire l'anuria con rabdomiolisi) e per diminuire la

pressione intracranica e intraoculare (edema cerebrale, glaucoma). Sono utilizzati nell'insufficienza

renale acuta, nel ridurre l'edema cerebrale dopo trauma, prima e dopo gli interventi di

neurochirurgia e nel glaucoma

. TOSSICITA'

Una somministrazione inadeguata può causare espansione del volume del comparto

extracellulare, con edema polmonare, cefalea, nausea e vomito. Inoltre un uso prolungato e a dosi

eccessive comporta disidratazione e ipernatremia. INIBITORI DELL'ANIDRASI CARBONICA Nel

1940 si osservò come la sulfanilamide (un antibiotico), rendeva alcaline le urine inibendo l'anidrasi

carbonica e provocando uno stato acidosico nell'organismo. Sono stati in seguito prodotti farmaci

con meno effetti collaterali. Le principali molecole sono: - Acetazolamide (diamox): primo diuretico

attivo usato per os. - Metazolamide: ottenuto per metilazione dell'acetazolamide - Diclorofenamide

e disulfamide: usati entrambi nel trattamento del glaucoma. Gli inibitori dell'anidrasi carbonica

agiscono sul tubulo contorto prossimale (anche se l'enzima anidrasi carbonica si ritrova anche sul

dotto collettore). Determinano diminuita secrezione di H+, che non viene più scambiato con Na.

L'AN fsiologicamente aumenta l'acidità delle urine scambiando H con Na, e alcalinizza il plasma

scambiando K con Na nell'interstizio. E' presente a livello delle membrane luminali delle cellule del

tubulo prossimale, e catalizza le reazioni di deidratazione del H2CO3 coinvolte nel riassorbimento

del bicarbonato. Bloccando AN, si ha blocco del riassorbimento del bicarbonato di sodio (NaHCO3)

con conseguente diuresi del bicarbonato e riduzione delle riserve (con acidosi metabolica

ipercloremica). In siti extrarenali (corpo ciliare, plesso corioideo) il processo è invertito. Negli

inibitori dell'anidrasi carbonica, il gruppo SO2NH2 (sulfonamide) è essenziale per l'attività diuretica.

Sono ben assorbiti per os. e hanno efficacia dopo 30 minuti, con effetto che dura circa 12 ore.

INDICAZIONI CLINICHE - TRATTAMENTO CRONICO DEL GLAUCOMA: diminuiscono la

formazione di umore acqueo abbassando la pressione intraoculare. - ALCALINIZZAZIONE DELLE

URINE: aumentano l'escrezione urinaria di acido urico e cistina. Sono utili nell'avviare la risposta

terapeutica, associati a bicarbonati.

- TERAPIA DELL'ALCALOSI METABOLICA - MALATTIA D'ALTA QUOTA: diminuiscono la

formazione di liquor, abbassandone il pH. Impediscono la formazione di edema cerebrale e

polmonare durante le ascensioni. Sono usati anche nell'edema da scompenso cardiaco

congestizio in fase iniziale

TOSSICITA' - Possono dare acidosi metabolica ipercloremica per riduzione cronica delle riserve di

bicarbonato. - Possono indurre calcoli renali per aumentata fosfaturia e ipercalciuria (legati

all'eliminazione di bicarbonato con conseguente alcalinizzazione delle urine; a pH alcalino i sali di

Ca sono insolubili). - Perdita di potassio renale - Altro: sonnolenza, parestesie, reazioni da

ipersensibilità da sulfonamidi (tossicità cutanea e midollare)

. DIURETICI DELL'ANSA

Sono diuretici a forte intensità d'azione; le molecole principali sono il furosemide (lasix),

l'azosemide, il bumetanide e il piretanide, + l'acido etacrinico. A parte quest'ultimo, gli altri sono

sulfonamidi derivanti dall'acido sulfanilbenzoico. L'acido etacrinico è un derivato dell'acido

fenossiacetico, e si attiva legandosi con la cisteina. Hanno effetto diuretico molto intenso. Sono

rapidamente assorbiti (1-3 ore) e danno un effetto molto rapido dopo iniezione per endovena, con

un effetto che dura 2-3 ore. Se somministrati con probecenid, hanno una clearance renale ridotta.

MECCANISMO: inibiscono il trasportatore contemporaneo Na/K/2Cl nella branca ascendente

spessa dell'ansa di Henle. Sembra che si leghino al sito di legame del cloro sul trasportatore. Di

conseguenza si hanno un ridotto riassorbimento di Na e Cl (con diminuito potenziale a livello del

tubulo) e un’aumentata escrezione di Mg e Ca. Inoltre provocano un aumento del flusso ematico

renale e un aumento della sintesi di prostaglandine renali. USI CLINICI: sono utilizzati nell'edema

polmonare acuto, nello scompenso cardiaco congestizio avanzato, nell'ascite e nelle emergenze

ipertensive (o nelle ipertensioni intrattabili). Si utilizzano per ridurre il sovraccarico di acqua e sodio

in tutte queste condizioni.

EFFETTI COLLATERALI: - Possono dare grave ipokaliemia con rischio aritmie (infatti, vanno

associati a un risparmiatore di potassio). Inoltre, possono favorire aritmie anche a causa della

perdita di Mg e Ca. - Possono interagire con i glicosidi cardioattivi. - Ototossicità (prima ronzii, fino

a sordità talvolta irreversibile) per interazione sugli elettroliti dell'orecchio interno. - Iperuricemia e

iperglicemia, ipertrigliceridemia. - Interagiscono con vari farmaci legandosi a proteine plasmatiche

(anticoagulanti, litio, propanolo), in sinergia per gli effetti ototossici (amminoglucosidi) e per

l'iperglicemia (sulfaniluree). P.S: ovviamente possono dare grave disidratazione. DIURETICI

TIAZIDICI Derivano degli inibitori dell'anidrasi carbonica e chimicamente sono dei sulfonamidi.

Sono composti che agiscono sui segmenti iniziali del tubulo distale, impedendo il riassorbimento di

NaCl. Le molecole principali sono il clorotiazide, il clortalidone, l'indapamide e lo xipamide.

Presentano nella loro struttura un gruppo sulfonamidico. - Sono assorbiti, dopo somministrazione

per os, dal tratto gastrointestinale ma presentano tra loro delle differenze nel metabolismo (il

clortalidone è assorbito lentamente ma ha una lunga durata d'azione). Sono secreti a livello renale,

dove competono con la secrezione di acido urico.

MECCANISMO. agiscono sul tubulo convoluto distale inibendo la pompa Na/Cl, con un legame

competitivo al sito per il cloro; questo comporta l'inibito riassorbimento di NaCl dal sito luminale

delle cellule del tubulo convoluto distale. Agiscono anche come inibitori dell'anidrasi carbonica sul

tubulo prossimale. USI CLINICI: sono utilizzati nello scompenso cardiaco congestizio,

nell'ipertensione moderata (associati ad altri ipertensivi) e negli edemi di varia origine. Possono

anche prevenire i calcoli nell'ipercalciuria idiopatica.

EFFETTI COLLATERALI: - ipokaliemia (associare risparmiatore potassio). L'ipokaliemia può

scatenare un’intossicazione digitalica o provocare fibrillazioni ventricolari (torsade de point) in

pazienti in trattamento con chinidina. - perdita di Mg e Cl - ipercalcemia e iperuricemia - ridotta

tolleranza al glucosio legata all'ipokaliemia (scompare somministrando K) - interagisce con

anticoagulanti, anestetici e sali di litio

DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO Le molecole principali sono lo spironolattone,

l'amiloride e il triamterene

. MECCANISMO: antagonizzano gli effetti dell'aldosterone a livello dei tubuli collettori corticali e

dell'ultima porzione del tubulo distale (parti del nefrone, dove viene controllata l'omeostasi del

potassio). Riducono il riassorbimento di sodio nei tubuli collettori e nei dotti. L'effetto dello

spironolattone richiede giorni, mentre gli altri hanno emivita più breve. Possono essere classificati

in due gruppi: - Antagonisti dell'aldosterone (spironolattone, potassio canreonato). - Inibitori dei

canali del sodio (triamterene, amiloride).

MECCANISMO D'AZIONE: - SPIRONOLATTONE: inibisce per antagonismo diretto dei recettori

citoplasmatici dei mineralcorticoidi, presenti nelle cellule del tubulo collettore, e conseguente

inibizione della sintesi della pompa ATPasi Na/K. - TRIAMTENE/AMILORIDE: inibizione diretta del

trasporto di Na attraverso i canali ionici della membrana luminale. Entrambi i tipi impediscono la

secrezione di K all'interno del lume perch&e