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I diuretici

Appunti di basi farmacologiche della terapia sui diuretici basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Bagetta dell’università degli Studi della Calabria - Unical, facoltà di Farmacia e scienze della nutrizione e della salute. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Basi farmacologiche della terapia docente Prof. G. Bagetta

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EFFETTI COLLATERALI: - Possono dare grave ipokaliemia con rischio aritmie (infatti, vanno

associati a un risparmiatore di potassio). Inoltre, possono favorire aritmie anche a causa della

perdita di Mg e Ca. - Possono interagire con i glicosidi cardioattivi. - Ototossicità (prima ronzii, fino

a sordità talvolta irreversibile) per interazione sugli elettroliti dell'orecchio interno. - Iperuricemia e

iperglicemia, ipertrigliceridemia. - Interagiscono con vari farmaci legandosi a proteine plasmatiche

(anticoagulanti, litio, propanolo), in sinergia per gli effetti ototossici (amminoglucosidi) e per

l'iperglicemia (sulfaniluree). P.S: ovviamente possono dare grave disidratazione. DIURETICI

TIAZIDICI Derivano degli inibitori dell'anidrasi carbonica e chimicamente sono dei sulfonamidi.

Sono composti che agiscono sui segmenti iniziali del tubulo distale, impedendo il riassorbimento di

NaCl. Le molecole principali sono il clorotiazide, il clortalidone, l'indapamide e lo xipamide.

Presentano nella loro struttura un gruppo sulfonamidico. - Sono assorbiti, dopo somministrazione

per os, dal tratto gastrointestinale ma presentano tra loro delle differenze nel metabolismo (il

clortalidone è assorbito lentamente ma ha una lunga durata d'azione). Sono secreti a livello renale,

dove competono con la secrezione di acido urico.

MECCANISMO. agiscono sul tubulo convoluto distale inibendo la pompa Na/Cl, con un legame

competitivo al sito per il cloro; questo comporta l'inibito riassorbimento di NaCl dal sito luminale

delle cellule del tubulo convoluto distale. Agiscono anche come inibitori dell'anidrasi carbonica sul

tubulo prossimale. USI CLINICI: sono utilizzati nello scompenso cardiaco congestizio,

nell'ipertensione moderata (associati ad altri ipertensivi) e negli edemi di varia origine. Possono

anche prevenire i calcoli nell'ipercalciuria idiopatica.

EFFETTI COLLATERALI: - ipokaliemia (associare risparmiatore potassio). L'ipokaliemia può

scatenare un’intossicazione digitalica o provocare fibrillazioni ventricolari (torsade de point) in

pazienti in trattamento con chinidina. - perdita di Mg e Cl - ipercalcemia e iperuricemia - ridotta

tolleranza al glucosio legata all'ipokaliemia (scompare somministrando K) - interagisce con

anticoagulanti, anestetici e sali di litio

DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO Le molecole principali sono lo spironolattone,

l'amiloride e il triamterene

. MECCANISMO: antagonizzano gli effetti dell'aldosterone a livello dei tubuli collettori corticali e

dell'ultima porzione del tubulo distale (parti del nefrone, dove viene controllata l'omeostasi del

potassio). Riducono il riassorbimento di sodio nei tubuli collettori e nei dotti. L'effetto dello

spironolattone richiede giorni, mentre gli altri hanno emivita più breve. Possono essere classificati

in due gruppi: - Antagonisti dell'aldosterone (spironolattone, potassio canreonato). - Inibitori dei

canali del sodio (triamterene, amiloride).

MECCANISMO D'AZIONE: - SPIRONOLATTONE: inibisce per antagonismo diretto dei recettori

citoplasmatici dei mineralcorticoidi, presenti nelle cellule del tubulo collettore, e conseguente

inibizione della sintesi della pompa ATPasi Na/K. - TRIAMTENE/AMILORIDE: inibizione diretta del

trasporto di Na attraverso i canali ionici della membrana luminale. Entrambi i tipi impediscono la

secrezione di K all'interno del lume perchè impediscono il generarsi di un potenziale elettrico

negativo luminale.

ANTAGONISTI ALDOSTERONE (SPIRONOLATTONE E POTASSIO CANREONATO):

l'aldosterone è un ormone antidiuretico che aumenta il riassorbimento di Na e Cl e l'escrezione di

K. I diuretici antagonisti dell'aldosterone sono due profarmaci che vengono metabolizzati a

canrenone, principio attivo antagonista dell'aldosterone. Sono strutturalmente simili all'aldosterone.

Sono antagonisti competitivi del recettore per gli ormoni mineralcorticoidi (ormoni che favoriscono il

riassorbimento di Na e l'escrezione di K). - Lo spironolattone subisce l'effetto di primo passaggio

epatico, ma essendo un profarmaco non viene attivato, bensì detioacetilato (80% della dose) nel

suo metabolita attivo, il canrenone. Questo viene prima esterificato a canreonato e poi coniugato

con acido glucuronico (glucuronazione). Vengono somministrati per os. e ben assorbiti dal tratto

gastrointestinale.

INIBITORI DEL CANALE Na RENALE (AMILORIDE E TRIAMTERENE): l'amiloride agisce sul

tubulo distale e sul dotto collettore, inibendo il canale del Na sulla parete luminale. Questo canale

riassorbe Na mediante gradiente elettrochimico (mediante pompa Na basolaterale). Anche questi

somministrati per os. e assorbiti dal tratto gastrointestinale. USO CLINICO: i risparmiatori di

potassio, associati ad altri diuretici, sono usati nel trattamento dell'ipertensione, dell'ascite in corso

di cirrosi e dell'edema congestizio. Lo spironolattone, utilizzato meno di triamterene e amiloride per

la minore tollerabilità, viene usato nell'iperaldosteronismo primario (sindrome di Conn) e

nell'iperaldosteronismo secondario (legato a cirrosi epatica). TOSSICITA': c'è rischio di iperkalemia

(rischio che aumenta con patologie renali), acidosi metabolica ipercloremica e insufficienza renale

acuta (triamterene + indometacina). Il triamterene è poco solubile e può precipitare nelle urine

dando nefrolitiasi. Inoltre, modifcando i recettori degli steroidi, i diuretici possono causare

ginecomastia. USI CLINICI SPECIFICI Insufficienza cardiaca: si inizia con l'associazione di

spironolattone e tiazidico; con insuf. cardiaca grave si ricorre a furomeside o acido etacrinico.

Insufficienza ventr. sinistra: furosemide o acido etacrinico. Edema e ascite nel cirrotico:

spironolattone e furosemide Ipertensione arteriosa: tiazidici a lunga durata d'azione Insuf.Renale:

furosemide a alte dosi

. LA RESISTENZA AI DIURETICI Può essere causata da vari fattori: - Alto introito di sodio - Non

complicanza del paziente - Contrazione del volume - Diminuita funzione renale - Uso di FANS

FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINAALDOSTERONE I farmaci rivolti al

sistema Renina-angiotensina-aldosterone sono divisibili in 4 classi: - Antagonisti della renina - ACE

inibitori (inibitori dell'enzima di conversione) - Sartani (inibitori dei recettori AT1) - Diuretici

antagonisti l'aldosterone (spironolattone e potassio canreonato). Gli ace-inibitori agiscono a livello

dell'enzima convertente l'angiotensina I in angiotensina II; i sartani inibiscono il recettore AT1 per

l'angiotensina II, bloccandone gli effetti. I beta bloccanti bloccano la secrezione di renina mediata

da recettori beta; gli antagonisti della renina bloccano la conversione dell'angitensinogena in

angiotensina I (mediata dalla renina); gli antagonisti dell'aldosterone bloccano la secrezione di

renina

. INIBITORI DELLA RENINA Gli inibitori della renina sono molecole modellate

sull'angiotensinogeno umano, che bloccano l'azione della renina sul substrato legandosi in

maniera competitiva al sito attivo della renina, al quale rimangono legati senza subire attacchi

enzimatici (sono falsi substrati). Le molecole principali sono l'enalkiren, il ramikiren, aliskiren e

zankiren.

ACE INIBITORI Sono farmaci in grado di bloccare l'azione dell'enzima convertente (per

idrolizzazione) l'angiotensina I in angiotensina II (peptidil-dipeptidasi). Inoltre bloccano anche la

degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore. La molecola principale è il Captopril.

Questo si lega all'ACE, per la precisione al sito di legame contenente un atomo di zinco, con un

gruppo SH, occupando il posto dell'angiotensina I. Gli ace-inibitori sono divisi in carbossilici (se

legano l'atomo di zinco con un gruppo carbossilico) o fosforilici (se si legano con un gruppo

fosforico).

MECCANISMO D'AZIONE: l'effetto sinergico risultante dall'associazione dell'inibizione dell'ACE e

dell'effetto dell'endopeptide neutrale (dovuti a meccanismi simili), comportano il blocco della

sintesi dell'angiotensina e il contemporaneo potenziamento del peptide natriuretico e della

bradichinina; questi effetti comportano vasodilatazione, eliminazione di sodio e miglioramento della

funzione miocardica.

FARMACOCINETICHE: sono differenti a seconda della molecola: - Captoptril: si lega al sito

dell'ace mediante un gruppo -SH. Viene somministrato per os. a digiuno; dopo l'assorbimento, è

legato alle proteine plasmatiche per il 25% e si distribuisce a tutti i tessuti a eccezione del SNC. Il

suo effetto insorge dopo mezzora e la durata dell'effetto è di 3-12 ore. Viene eliminato per via

renale. - Enalapril: si lega al sito dell'ACE mediante un gruppo carbossilico (COOH); si tratta di un

profarmaco, che viene convertito per idrolisi, in un inibitore dell'enzima convertente, l'enaprilato. E'

legato al 50% alle proteine plasmatiche. L'effetto insorge dopo 1-4 ore, e dura per 12-30 ore

(emivita inferiore alle 3 ore). E' eliminato per via renale immodificato al 50%. Viene somministrato

per via E.V. nelle emergenze ipertensive. –

Ramipril: si lega al sito dell'ACE mediante un gruppo COOH; è un profarmaco, attivato per idrolisi

a livello epatico, che si lega al 56% alle proteine plasmatiche. L'effetto insorge dopo 0,5-2 ore, e

dura più di 24 ore. E' eliminato per via renale.

EFFETTI INIBITORI ACE: una diminuzione dell'angiotensina II comporta vari effetti: - Pareti

vascolari: si ha vasodilatazione - Rene e surrenali: diminuisce la secrezione di aldosterone e

aumenta l'escrezione di sodio. - Cuore: hanno effetto inotropo negativo e cronotropo positivo -

Cervello: si abbassa il tono simpatico Il risultato finale è un abbassamento della pressione ematica.

Il sistema Renina-angiotensina-aldosterone è distribuito al 10% nel plasma (con effetti immediati

sull'apparato cardiovascolare e sull'omeostasi renale) e al 90% a livello tissutale locale (effetti a

lungo termine di adattamento dell'organo).

EFFETTI ORMONALI DEGLI ACE INIB: aumentano l'angiotensina I, la renina e le kinine urinarie,

diminuiscono l'angiotensina II, l'aldosterone e la kallicreina.

EFFETTI EMODINAMICI: aumenta la gittata cardiaca, il flusso ematico regionale e il flusso

ematico renale; diminuiscono le resistenze periferiche e la pressione arteriosa. ACE INIBITORI E

IPERTENSIONE: - diminuiscono gli effetti del sistema adrenergico - diminuiscono i livelli

dell'aldosterone - aumentano i livelli di bradichinina e prostaglandine vasodilatatorie Questi effetti

comportano dilatazione arteriolare, con crollo della resistenza vascolari sistemiche e

abbassamento della pressione arteriosa. Il captopril ha vari effetti a livello cardiovascolare. -

diminuiscono le resistenze vascolari periferiche - rimangono inalterate gittata e frequenza cardiaca

- non si ha attivazione rifessa simpatica (quindi sicuri in pazienti ischemici) - stabilizzano la

funzione renale in pazienti diabetici (riduzione resistenze arteriolari efferenti glomerulari). L'effetto

ipotensivo degli ACE-I è potenziato in condizioni di elevata reninemia e dall'associazione con

diuretici tiazidici. –

GLI ACE INIBITORI LIMITANO IL RIMODELLAMENTO VENTRICOLARE, in due modi: -- Prima di

tutto, riducendo la pressione arteriosa, si riduce lo stress di parete e quindi lo stimolo all'ipertrofia

ventricolare. -- Secondo: l'angiotensina II induce segnali mediati da secondi messaggeri; questi

stimolano la formazione di inositolo trifosfato e il rilascio di calcio, con attivazione di proteine

attivanti la mitogenesi (MAP), della Janus chinasi (JAK) e degli attivatori della trascrizione (STAT).

Lo stimolo dell'angiotensina stimola FGF, MAPK e O2 (stimolando la crescita cellulare) e aumenta

la sintesi di collagene e PAI-I (stimolando la fibrosi): questi due meccanismi portano a

rimodellamento tissutale cardiaco. Il rimodellamento cardiaco è alla base di un aumento del lavoro

cardiaco e del consumo di ossigeno, con conseguente possibile insufficienza cardiaca, problemi

ischemici e renali.


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AUTORE

85issis

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9 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze della nutrizione
SSD:
Università: Calabria - Unical
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher 85issis di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Basi farmacologiche della terapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Calabria - Unical o del prof Bagetta Giacinto.

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