Granuli: preparazione, caratteristiche e saggi

1)MISCELAZIONE DI P.A CON GLI ECCIPIENTI

2)FASE DI GRANULAZIONE che può essere fatta o a secco o a umido. Se fatta a umido dopo bisogna fare

un essiccamento

3)ESSICCAENTO

4)MISCELAZIONE CON ECCIPIENTI EXTRAGRANULARI per esempio se voglio aggiungere al granulo già

formato (P.A + eccipiente) un colorante per distinguere una polvere da un'altra, la posso aggiungere

anche dopo. Quindi questi eccipienti extragranulari non rientrano nella composizione del granulo, ma

rientrano nella formulazione di tutto.

Se abbiamo detto che le polveri fini sono buone perchè danno tutta una serie di vantaggi; PERCHE

FACCIO IL GRANULO?

Perchè a volte è molto difficile lavorare con particelle piccole che tendono a volare nell'aria, allontanarsi o

dispenrdersi. Mentre lavorare un granulo che ha dimensioni superiori a 1000 micron (1mm) è sicuramente

più semplice. Quindi serve per:

ridurre la dispersione delle polveri nell'ambiente che è tanto più forte quanto più le particelle sono

–

piccole

migliorare il rapporto massa/volume della polvere; a parità di 100 g, più grande è la particella o il

–

granulo e più semplice diventa lacorare nella farmacia o nell'industria

per ottenere una più uniforme distribuzione del PA nella miscela

– e poi x l'aspetto, ma questa è una caratteristica secondaria

– inoltre fare granuli significa migiorare le proprietà di scorrimento

– di solito i granuli possono adsorbire una certa quantità di acqua rimanendo granuli, quindi non

–

perdono la struttura di granulo (ovviamente non assorbono 100 g o 100ml di acqua, ma residui di acqua

presenti nell'ambiente, o anche negli eccipienti che utilizziamo) quindi non si sciolgono perdendo la

caratteristica di particella

i granuli vengono utilizzati per migiorare le caratteristiche di compattazione, cioè i granulati sono i

–

miglior prodotti per ottenere una compressa; è molto più facile fare una compressa partendo da un

granulato rispetto ad una polvere.

Contrasta anche l'eventuale segregazione della miscela, cioè se io ho messo il lattosio e il mio

–

antibiotico per fare una polvere e il lattosio ha una densità molto diversa da quella dell'antibiotico, se la

polvere la lascio così com è, il lattosio che è più pesante tende a scendere sul fondo, quindi non ho mai

questa uniformità di distribuzione di lattosio e PA in tutta la massa; se invece ho il granulo sono quasi sicuro

che all'interno ci sarà 90% di lattosio e 10% di PA e sarà sempre così anche col passare del tempo.

Tutte queste motivazioni sono valide, ma le due motivazoni più forti sono le ultime 2 ( compresse più

semplici da fare e contrasto degli effetti di segregazione tra due polveri soprattutto quandoo hanno

densità diverse).

Vediamo come avviene la granulazione.

1)MISCELAZIONE OMOGENEA TRA PA E ECCIPIENTI quindi se come principio attivo antibiotico e eccipient

lattosio e magnesio stearato, faccio una miscelazione omogenea di questi 3. la miscelazione può avvenire

attraverso i MISCELATORI, che si dividono in MISCELATORI A CORPO FISSO E A CORPO ROTANTE. È una

miscelazione solido-solido perchè avviene tra polveri che ci portano alla fine ad avere il granulato. I fattori

che influenzano il processo di mescolazione per ottenere i granulati sono gli stess di quelli che influenzano la

miscelazione quando facciamo le polveri, quindi :

dimensione, forma e densità delle particelle influenzano la miscelazione

– eventuali forze elettorstatiche che si pssono generare al'interno della massa

– il tempo di mescolamento, perchè se mescolo per un tempo molto breve posso non ottenere una

–

miscelazione omogenea, se mescolo per troppo tempo ho perso solo tempo energia e soldi, per avere un

risultato che posso avere in meno tempo

2)GRANULAZIONE

I granuli hanno sempre dimensione superiore ai 1000 micron, di solito per granulo si intende quello che sta

tra i 1000 e i 3360 micron (quindi da 1 a 3 mm), quindi cominciamo a parlare di particelle abbastanza

grosse che si vedono ad occhio nudo.

Anche nei granuli funzionano le stesse forze xhe funzionano per le polveri, cioè le forze di ADESIONE e

COESIONE, come abbiamo visto per le polveri; forze di adesione tra materiali diversi ( granulo rispetto al

recipiente ad esempio) e forze di coesione tra materiale uguale ( granulo con granulo). Queste forze,come

nel caso delle polveri,dipenderanno:

forma del granulo

– diametro

– omogeneità

– durezza

– friabilità

– densità

–

Metodi di granulazione

GRANULAZIONE A SECCO

é la piu semplice però non è sempre applicabile.

Si prende una polvere fatta da particelle piccole e la si sottopone ad una pressione che si applica

attraverso delle macchine che si chiamano COMPATTATORI A CILINDRI RUOTANTI.

Quindi se io prendo una polvere fatta da particelle tutte di 500 micron e le compatto con un

compatttatore,avrò alla fine del processo, un granulato fatto da particelle di dimensioni si 1,5 mm.

- GRANULAZIONE A UMIDO

Si tratta di un trattamento con un solvente che non deve sciogliere, ma deve solo umidificare questa massa,

è un solvente in cui ho messo ua sostanza appiccicosa o appiccicante che si chiama ECCIPIENTE LEGANTE

(x esempio la farina con colla di pesce e un po' d'acqua è l'effetto di una granulazione a umido). Quando

si sono formati i granuli, questa massa pastosa x reazone con i il legante, questa deve essere forzata a

passare attraverso le maglie di un setaccio. Lo posso fare a mano con un setaccio sempliceoppure con

delle macchine. Man mano che la massa pastosa passa attraverso il setaccio, otterrò tutti granui delle

stesse dimensioni (in linea di massima), che saranno quelle delle maglie del setaccio utilizzato.

Quindi per fare i granulati servono degli eccipienti importanti, che sono i SOLVENTI e i LEGANTI.

Per quanto riguarda i SOLVENTI, non posso utilizzare qualsiasi solvente, il cloroformio e il metanolo non lo

posso utilizzare perchè sono tossici. Quelli che posso utilizzare sono acqua e alcol (alcol etilico), inoltre mai

etanolo assoluto ma sempre miscele di acqua e etanolo.

Quali sono i LEGANTI più utilizzati? Lo zucchero in acqua

(glucosio, saccarosio, sorbitolo, gelatina, l'amido, le gomme,

derivati della cellulosa ecc). Ovviamente ognuuno di questi

leganti avrà una sua forza legante diversa. Quando è più forte

la forza legante, uso meno legante. Quindi usare un poliolo

invece di amido non è la stessa cosa. Un poliolo coe sorbitolo è

una sostanza legante ma non estremamente legante, quindi

se voglio un effetto legante vero devo arrivare anche fino al 50%

di sorbitolo. L'amido d per sé è un legante più forte (come la

gelatina) quindi ne basta il 5% per ottenere un buon effetto

legante. Quindi ognuno di loro si usa in concentrazione diverse.

La gomma arabica oggi si usa poco perchè non è molto

gradita, ma in passato si usava di più perchè è un forte legante,

ne basta il 4%. i derivati della cellulosa sono dei forti leganti, ne

basta il 2%. il pirrolidone (PVP) è un discreto legante si usa dal 5

al 10%.

Se voglio fare un granulato a rilascio controllato, nella granulazione ci devo mettere anche la sostanza che

determina un rilascio controllato, come i derivati della cellulosa acetoftalato, idrossipropilmetilcellulosa

(HPMC), sodio arginato, gli Eutragid cioè i polimetaglucani. Anche questi di solito vanno messi a

concentrazione molto basse (intorno al 10%).

Per i granulati (quindi anche capsule e compresse) sono importantissimi gli eccipienti.

ECCIPIENTI

POLIVINILPIRROLIDONE (PVP) è un discreto legante. È un polimero di sintesi di monomeri

che sono 1-vinil-2-pirrolidone, che ha una caratteristica

importante perchè tende a sciogliersi sia in acqua che nei

solventi organici.

Il nome commerciale è POLLIDON. Possiamo trovare

diversi Pollidon in commercio. La azienda farmaceutica

che la produce è la BASF. Il PVP nasce da un vecchio

brevetto di un ricercatore della BASF.

Quando parliamo di eccipienti per uso farmaceutico

dobbiamo vedere se questi eccipienti per uso farmaceutico sono ammessi anche per l'alimentazione,

perchè se sono ammessi per l'alimentazione non sono tossici e quindi li posso utilizzare con estrema

tranquillità anche ne farmaco. Se il PVP è ammesso per uso alimentare dentro una maionese, gelatina,

marmellata,ecc x prodotti che hanno una consistenza gel; non mi devo preoccupare di aver messo un 5%

di PVP in una compressa.

Quindi se una sostanza è ammessa per uso alimentare a maggior ragione è ammessa per uso

farmaceutico. Questo significa che la BASF metterà in commercio un PVP per uso alimetare che potrebbe

essere leggermente meno controllate; e un PVP per uss farmaceutico che deve essere assolutamente

controllato al 100% e questo passaggio dal grado alimentare al grado farmaceutico lo fanno pagare un

sacco di soldi, ma dentro c'è la stessa cosa.

Le sostanze per uso alimentare ammesse in europa hanno la sigla E (indica AMMESSO PER USO

ALIMENTARE); il PVP sarà E1201; si usa in generale come stabilizzante ma anche come sbiancante nel vino

bianco. È previsto dalla farmacopea europea col nome di Polidone; dalla farmacopea americana (USP);

da quella giapponese. In quella italiana non la troviamo, perchè se è già ammessa in un'altra farmacopea,

mi posso rifare alle caratteristiche previste, quindi sono autorizzato ad usarllo perchè esiste un'altra

farmacopea (tipo europea e americana) che lo prevede.

Per tutti i polimeri diventa importante il PESO MEDIO. I processi di polimerizzazione, benchè siano controllati,

possono portare a dei polimeri che hanno un peso molecolare diverso. Quindi è fondamentale andare a

vedere il PM medio della sostanza che sto comprando (per esempio dalla BASF). Si passa da un PM di 2-3

mila a un peso di 1,5 milione. Le differenze di peso dei polidoni in commercio sono notevoli. Quindi a

seconda di quello che devo fare, se voglio un legante meno forte, userò il tipo con PM più basso; se voglio

un legame più forte andrò a prendermi quelo con PM maggiore.

Il PM è scritto sulle schede tecniche, sui cataoghi troviamo un numero, dobbiamo vedere questi numeri a

cosa corrispondono, a PM diversi. Ma PM diversi significa anche viscosità diversa, che mi serve per i

granulati ma mi serve soprattutto per preparare una forma farmaceutica liquida (sospensione, ecc). Quindi

nelle schede tecniche del polimero va guardato il PM che è correlato alla viscosità. I pollidon non sono