Granuli: preparazione, caratteristiche e saggi

7° lezione: I granuli

I granuli sono l'altra forma farmaceutica solida per via orale. Possono essere una forma farmaceutica di per sé, come farmaco già pronto per essere sospeso in acqua generalmente; oppure inserito nelle capsule; oppure utilizzato per fare le compresse (come succede per le polveri).

Definizione farmacopea

Preparazioni solide, costituite da aggregati solidi secchi, di particelle di polvere e sufficientemente resistenti a manipolazione di tipo energico, cioè è un aggregato di più particelle di polvere che rimane aggregato, a meno che non lo schiacci completamente, dove è chiaro che ritornerà polvere.

È usato per la somministrazione orale (come le polveri); significa che può essere direttamente deglutito, masticato, oppure viene sciolto a casa (gli antibiotici per bambini). Possono contenere uno o più principi attivi, che contengono sempre eccipienti, deterrenti e aromatizzanti e autorizzanti. Quindi, se il sapore non è gradevole, tra gli eccipienti troveremo un aromatizzante che migliora il sapore o un colorante che lo rende più attrattivo.

Come arriva a casa nostra?

Può essere ripartito in capsule, oppure può arrivare nella bottiglia di polvere che va poi sospesa nell'acqua. Il processo da cui si ottengono i granulati si chiama granulazione, e consiste nel partire da particelle più piccole di polveri e arrivare ai granuli con maggiore dimensioni rispetto a quella delle polveri. Quindi la granulazione è un processo fisico che serve a trasformare le polveri (particelle che arrivano massimo a 1000 micron) in granulati (con dimensione dai 1000 micron in su).

La granulazione

La granulazione è un processo costituito da più step:

• Miscelazione di P.A con gli eccipienti
• Fase di granulazione che può essere fatta o a secco o a umido. Se fatta a umido, dopo bisogna fare un essiccamento
• Essiccamento
• Miscelazione con eccipienti extragranulari, ad esempio, se voglio aggiungere al granulo già formato (P.A + eccipiente) un colorante per distinguere una polvere da un'altra, la posso aggiungere anche dopo. Quindi questi eccipienti extragranulari non rientrano nella composizione del granulo, ma rientrano nella formulazione di tutto.

Perché fare il granulo?

Abbiamo detto che le polveri fini sono buone perché danno tutta una serie di vantaggi; perché fare il granulo? Perché a volte è molto difficile lavorare con particelle piccole che tendono a volare nell'aria, allontanarsi o disperdersi. Mentre lavorare un granulo che ha dimensioni superiori a 1000 micron (1 mm) è sicuramente più semplice. Quindi serve per:

• Ridurre la dispersione delle polveri nell'ambiente che è tanto più forte quanto più le particelle sono piccole
• Migliorare il rapporto massa/volume della polvere; a parità di 100 g, più grande è la particella o il granulo e più semplice diventa lavorare nella farmacia o nell'industria
• Ottenere una più uniforme distribuzione del PA nella miscela
• Migliorare l'aspetto, ma questa è una caratteristica secondaria
• Migliorare le proprietà di scorrimento
• I granuli possono adsorbire una certa quantità di acqua rimanendo granuli, quindi non perdono la struttura di granulo (ovviamente non assorbono 100 g o 100 ml di acqua, ma residui di acqua presenti nell'ambiente, o anche negli eccipienti che utilizziamo) quindi non si sciolgono perdendo la caratteristica di particella
• I granuli vengono utilizzati per migliorare le caratteristiche di compattazione, cioè i granulati sono i migliori prodotti per ottenere una compressa; è molto più facile fare una compressa partendo da un granulato rispetto ad una polvere
• Contrasta anche l'eventuale segregazione della miscela, cioè se io ho messo il lattosio e il mio antibiotico per fare una polvere e il lattosio ha una densità molto diversa da quella dell'antibiotico, se la polvere la lascio così com'è, il lattosio che è più pesante tende a scendere sul fondo, quindi non ho mai questa uniformità di distribuzione di lattosio e PA in tutta la massa; se invece ho il granulo sono quasi sicuro che all'interno ci sarà 90% di lattosio e 10% di PA e sarà sempre così anche col passare del tempo.

Tutte queste motivazioni sono valide, ma le due motivazioni più forti sono le ultime due (compresse più semplici da fare e contrasto degli effetti di segregazione tra due polveri soprattutto quando hanno densità diverse).

Processo di granulazione

1) Miscelazione omogenea tra PA e eccipienti quindi se come principio attivo abbiamo antibiotico e eccipienti come lattosio e magnesio stearato, facciamo una miscelazione omogenea di questi tre. La miscelazione può avvenire attraverso i miscelatori, che si dividono in miscelatori a corpo fisso e a corpo rotante. È una miscelazione solido-solido perché avviene tra polveri che ci portano alla fine ad avere il granulato. I fattori che influenzano il processo di mescolazione per ottenere i granulati sono gli stessi di quelli che influenzano la miscelazione quando facciamo le polveri, quindi:

• Dimensione, forma e densità delle particelle influiscono sulla miscelazione
• Eventuali forze elettrostatiche che si possono generare all'interno della massa
• Il tempo di mescolamento, perché se mescolo per un tempo molto breve posso non ottenere una miscelazione omogenea, se mescolo per troppo tempo ho perso solo tempo, energia e soldi, per avere un risultato che posso avere in meno tempo

2) Granulazione

I granuli hanno sempre dimensione superiore ai 1000 micron, di solito per granulo si intende quello che sta tra i 1000 e i 3360 micron (quindi da 1 a 3 mm), quindi cominciamo a parlare di particelle abbastanza grosse che si vedono ad occhio nudo. Anche nei granuli funzionano le stesse forze che funzionano per le polveri, cioè le forze di adesione e coesione, come abbiamo visto per le polveri; forze di adesione tra materiali diversi (granulo rispetto al recipiente ad esempio) e forze di coesione tra materiale uguale (granulo con granulo). Queste forze, come nel caso delle polveri, dipenderanno da:

• Forma del granulo
• Diametro
• Omogeneità
• Durezza
• Friabilità
• Densità

Metodi di granulazione

Granulazione a secco

È la più semplice però non è sempre applicabile. Si prende una polvere fatta da particelle piccole e la si sottopone ad una pressione che si applica attraverso delle macchine che si chiamano compattatori a cilindri ruotanti. Quindi se io prendo una polvere fatta da particelle tutte di 500 micron e le compatto con un compattatore, avrò alla fine del processo un granulato fatto da particelle di dimensioni di 1,5 mm.

Granulazione a umido

Si tratta di un trattamento con un solvente che non deve sciogliere, ma deve solo umidificare questa massa, è un solvente in cui ho messo una sostanza appiccicosa o appiccicante che si chiama eccipiente legante (per esempio la farina con colla di pesce e un po' d'acqua è l'effetto di una granulazione a umido). Quando si sono formati i granuli, questa massa pastosa, per reazione con il legante, deve essere forzata a passare attraverso le maglie di un setaccio. Lo posso fare a mano con un setaccio semplice oppure con delle macchine. Man mano che la massa pastosa passa attraverso il setaccio, otterrò tutti granuli di dimensioni desiderate.