Tossicologia con saggi e dosaggi

TOSSICOLOGIA

Esame orale di 3 o 4 domande

OMS stima l’utilizzo di 75.000 specie di piante vengono utilizzate, ma solo 5.000

sono utilizzate per uso fitoterapico.

In tecniche erboristiche si utilizzano sostanze ad effetto salutistico.

Ritorno della droga vegetale, in quanto ci possono essere problematiche con il

farmaco di sintesi, oltre ad esserci un ambiente in cui regna la farmacofobia.

Farmaco: ogni sostanza capace di modificare le funzionalità del nostro organismo. Il

farmaco di sintesi è composto da un solo principio attivo concentrato e con

eccipienti, al contrario il farmaco naturale (matrice complessa di principi attivi

diluiti).

Droghe in erboristeria:

• Sostanze attive sul SNC

• Droghe ad uso quotidiano (caffè, tè)

• Droghe che contengono sostanze molto attive, ma anche molto tossiche

• Droghe usate per le specifiche proprietà farmacologiche

• Droghe utilizzate per la loro attività coadiuvante

• Droghe usate per correggere problemi di infiammazione etc etc…

• Droghe usate per ottenere estratti

Non tutte queste droghe si possono trovare in erboristeria per ovvi motivi.

Le droghe vegetali appartenenti ad una stessa categoria terapeutica non sono

necessariamente paragonabili da un punto di vista chimico e soprattutto da un

punto di vista dell’efficacia.

Possono avere azioni forti, intermedie o blande, in base a questo verranno

distribuite di conseguenza.

Dalla pianta al medicamento:

La pianta in genere viene utilizzata come medicinale solo dopo una serie di

interventi che servono sostanzialmente ad estrarne le sostanze idonee per una certa

attività farmacologica. →

Uno stesso nome comune può intendere diversi effetti sempre nome botanico 1

Chemiotipo: possono esserci variazioni di principi attivi intraspecifiche: nell’ambito

della stessa specie botanica esiste la possibilità di avere una produzione di

metaboliti secondari differenziati, dando così origine a diversi chemiotipi (Es. Timo).

Selezione genetica: possibile scegliere di far riprodurre una determinata tipologia di

piante con specifiche caratteristiche.

Ibridazione: unione di due piante non appartenenti alla stessa specie, ma che

permettono di avere determinati requisiti.

Droga vegetale: parte della pianta contenente i principi attivi. Deve essere ben

definita

Periodo di raccolta: periodo balsamico, non bisogna solo tenere in conto la quantità,

ma anche la qualità dell’estratto.

Fattori estrinseci:

Fattori ambientali: luce (più alto quantitativo, più è il tempo di esposizione alla luce),

temperatura (può diminuire o ridurre quello che serve), latitudine (spostandoci dai

climi più caldi a quelli più freddi, la presenza di acidi grassi insaturi aumenta),

altitudine (Es. genziana), umidità (nelle aree prodotte può venir ridotto il contenuto

di principi attivi, anche in carenza di acqua può determinare una riduzione dei

principi attivi)

Mutazioni genetiche indotte:

Il contenuto di principi attivi di una pianta può essere aumentato modificando il

numero di cromosomi o la struttura di un cromosoma.

Fattori biotici (alleopatia):

per alleopatia si intende il condizionamento ………

Terreno: tessitura e pH, elementi nutritivi.

Una pianta deve stare all’interno del proprio habitat per poter dare una

produzione ottimale.

FARMACOLOGIA:

• Fase biofarmaceutica

• Fase farmacocinetica

• Fase farmacodinamica 2

FARMACOCINETICA:

Branca della farmacologia che si occupa di vedere quali sono le fasi che il principio

attivo subisce all’interno del corpo.

Diverso effetto in base al tipo di somministrazione.

Le somministrazioni interessate sono quelle enterale (OS) e transcutanea.

L’effetto topico può non essere solamente locale nel momento in cui si applica una

somministrazione transcutanea su una pelle lesa o nel momento in cui si applica una

quantità di sostanza molto elevata.

La fase farmacocinetica si divide in Assorbimento (passaggio p.a. dal sito di iniezione

fino al torrente circolatorio), Distribuzione (dal torrente ai tessuti), Metabolismo

(p.a. metabolizzato dal fegato solitamente, depurato), Eliminazione (sotto forma di

urina o feci, eliminazione renale o epatica o sudore o latte materno etc etc…)

Il p.a. deve superare varie barriere, per superare le varie barriere sfrutta i

meccanismi molecolari, come diffusione passiva, per canali o carrier etc etc…

Questi gli permettono di passare attraverso le barriere cellulari.

Endocitosi in fase fluida/da recettore: in caso di invaginazione della membrana

Il coefficiente di ripartizione: è una misura della lipofilia di una sostanza, deriva dalla

capacità del p.a. di ripartirsi fra la fase oleosa e acquosa, più è alto e più sarà lipofilo.

Un coefficiente di ripartizione troppo alto potrebbe fare intrappolare il p.a. nella

membrana cellulare.

Diffusione passiva: regolata dalla legge di Fick, ed è valida per le molecole piccole e

con adeguato coefficiente di ripartizione. Le molecole passano per gradiente

attraverso la membrana.

Se i p.a. hanno un adeguato coefficiente di ripartizione, possono diffondersi per

diffusione passiva; è valido per i p.a. piccoli e con adeguato coeff. di ripartizione

(maggior parte dei casi)

Legge di Fick: Flusso molare = (C1-C2) D*A/d

Flusso molare: velocità (mol/sec) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al

compartimento 2.

C1 e C2: concentrazioni del composto nei due compartimenti 3

D: coefficiente di diffusione che dipende dalle caratteristiche chimico fisiche di

solvente e soluto ed è correlato al coefficiente di ripartizione

A: area membrana

d: spessore membrana

Il coefficiente di ripartizione sarà tanto più alto quanto più le due C del p.a. da una

parte all’altra della membrana sono diverse.

Fm sarà tanto più elevato quanto più è sottile la membrana da attraversare.

Maggiore è l’A e maggiore sarà il flusso.

Diffusione facilitata: passano per gradiente attraversando delle proteine carrier.

Trasporto attivo: sfrutta il consumo di energia da parte di certe proteine, alcune

sfruttano l’idrolisi dell’ATP (pompe) altre usano l’energia elettrochimica generata da

un contro-ione (scambiatori/trasportatori).

BARRIERE DA ATTRAVERSARE:

Endotelio capillare: costituisce una barriera cellulare molto labile in quanto

caratterizzata da spessore limitato, alta attività di endo-esocitosi e presenza di pori

di membrana. In base all’organo/zona in cui i capillari si trovano, questi avranno una

diversa grandezza delle finestre dei capillari.

È la barriera all’interno dei vasi sanguigni, presenta anche dei pori di membrana.

Si può avere una diffusione semplice se le molecole sono piccole e lipofile, se si

hanno molecole idrofile e passeranno attraverso i pori di membrana, se la molecola

è abbastanza piccola può passare attraverso i pori, nel caso fosse più grande di

60.000 dalton il passaggio non sarebbe possibile (p.a. legati a proteine plasmatiche).

Le caratteristiche di permeabilità dei capillari variano in base all’organo interessato,

il fegato ha capillari molto fenestrati (passaggio di qualsiasi p.a.), invece c’è un

passaggio limitatissimo a livello cerebrale (barriera ematoencefalica) infatti si può

superare solo se il p.a. ha determinate caratteristiche di lipofilia (rivestimento di

cellule gliali), i composti idrofili possono passare solo in caso di forti compromissioni

della funzionalità della barriera (infiammazioni), quindi è influenzata dal legame alle

proteine plasmatiche, dal grado di ionizzazione e dal coefficiente di ripartizione.

Vi sono comunque dei canali di barriera che permettono il passaggio di determinate

molecole. 4

Farmacocinetica:

Branca della farmacologia che identifica e descrive gli eventi a cui è sottoposto un

farmaco (principio attivo) quando viene a contatto con un organismo.

4 Fasi: ADME

4 Parametri:

• Biodisponibilità (AUC)

• Volume di distribuzione (Vd)

• Emivita plasmatica di eliminazione (T )

1/2

• Clearance Plasmatica (CL)

Assorbimento:

Insieme di processi che permettono il passaggio di un farmaco dal sito di

somministrazione al torrente circolatorio.

Ci sono variabili che possono influenzare la velocità di assorbimento del farmaco:

• Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica:

• Coefficiente di ripartizione: lipofilia del farmaco

• Dissolubilità: liquido o solido (se solido avrà bisogno di tempo per

essere solubilizzato, se liquido no)

Capacità della forma farmaceutica di dissolversi nell’ambiente,

condiziona tutti i p.a. in forma solida, viene assorbita solo la parte che si

dissolve (non più aggregata).

Se la velocità di dissoluzione è più lenta della velocità di assorbimento

allora il passaggio nel ciclo sistemico è regolato dalla velocità con cui il

farmaco si dissolve.

Certe forme farmaceutiche sono pensate per avere delle preparazioni

che rilascino pian piano (rilascio ritardato), in modo che l’assorbimento

sia ritardato e continuativo (non univoco).

Dipende dalla forma farmaceutica.

• Variabili dipendenti dalla superficie assorbente:

• Estensione della superficie assorbente: maggiore è la superficie e più

rapido è l’assorbimento del farmaco (legge di Fick).

Assorbimento maggiore nell’intestino rispetto allo stomaco se per via

orale, visto che lo stomaco è più piccolo. 5

• Permeabilità della superficie assorbente: dipende dallo spesso re della

superficie assorbente (ad esempio sarà più difficile su un sistema

composto da più strati, come la cute)

• Vascolarizzazione: maggiore è la vascolarizzazione e maggiore è il flusso

ematico in quel distretto, è quindi più facile che raggiunga il torrente

circolatorio.

Aumenti del flusso ematico per richieste funzionali (attività fisica),

possono aumentare la velocità di assorbimento.

Biodisponibilità (= area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo):

È il primo parametro farmacocinetico ed è relativo all’assorbimento.

Si intende l’entità dell’esposizione sistemica (ovvero di tutto l’organismo) nei

confronti del p.a., dopo la somministrazione di un farmaco.

Per qualsiasi via di somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa di

una stessa dose (la biodisponibilità di una somministrazione endovenosa è 100%,

quindi viene correlata alle altre somministrazioni).

Qualora non si raggiunga lo stesso picco della via endovenosa, la biodisponibilità

sarà minore, quindi la biodisponibilità per via orale sarà inferiore a quella per via

endovenosa (quasi sempre così).

Nel caso ci sia un 100% anche per via orale, vuol dire che tutto il p.a. ha raggiunto il

torrente circolatorio, nel caso in cui si abbia una riduzione della biodisponibilità,

allora potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio per via orale.

Biodisponibilità per via orale:

Per essere assorbito per via orale deve soddisfare certi requisiti:

• Dissolversi nel lume del tubo digerente

• Attraversare la mucosa gastrointestinale

• Superare il fegato

Ciascuna di queste tappe può limitare la quota di farmaco in grado di essere

assorbita.

La biodisponibilità e assorbimento variano in base allo stato fisico, allo stato

funzionale dell’apparato digerente, alla velocità di transito da stomaco e piccolo

intestino, dall’attività della flora intestinale e dall’eventuale metabolizzazione del

farmaco da parte del fegato.

L’assorbimento maggiore è nel piccolo intestino. 6

Il pH dello stomaco è 1-3,5 mentre quello dell’intestino è 8.

Il tempo di transito nell’intero apparato digerente è di 1-2 giorni, ma il transito nella

stazione principalmente deputata all’assorbimento è di 3 ore; alterazioni della

peristalsi intestinale possono ridurre o prolungare enormemente il tempo a

disposizione per l’assorbimento del farmaco.

Lo stomaco è un organo deposito che rilascia il farmaco assunto per via orale al

piccolo intestino, la velocità di assorbimento sarà direttamente proporzionale alla

velocità di svuotamento dello stomaco.

L’assorbimento può essere influenzato dalla presenza di cibo.

A digiuno lo stomaco si contrae ogni 30 minuti, se assumiamo dei principi attivi

disciolti nei liquidi la velocità di assorbimento sarà rapida.

La durata di attesa di rilascio è la distanza tra la somministrazione del liquido con

p.a. rispetto all’onda propulsiva dello stomaco (max 30 min), in forma solida invece

ha bisogno di più tempo perché deve solubilizzarsi.

A stomaco pieno invece avvengono contrazioni regolari e discrete, passa quindi in

ritardo il p.a., la dissoluzione di una compressa avverrà con il tempo (passano

particelle inferiori ai 2 mm.

Se si vuole un’azione rapida si assume a stomaco vuoto, ma bisogna stare attenti ai

farmaci gastrolesivi.

La biodisponibilità può essere influenzata dalla contemporanea assunzione di p.a. e

cibo, se il p.a. è soggetto al metabolismo di primo passaggio; perché la presenza di

cibo può saturare i siti di legame che sarebbero occupati dal p.a., quindi non viene

metabolizzato dal fegato perché non interagisce e raggiunge il metabolismo di primo

passaggio.

Assorbimento per via transcutanea: i principi attivi vengono applicati sui punti di

interesse e non è intenzione che siano assorbiti e che abbiano effetti sistemici: ciò

tuttavia può avvenire ed è importante che siano tenute in conto le condizioni che

possono produrre assorbimenti abnormi.

Via locale, utilizzo locale; si potrebbe avere un assorbimento maggiore in caso di

pelle lesa o brasa.

Problematica molto diversa rispetto al tratto gastrointestinale. A livello cutaneo

esistono infatti 3 potenziali siti d’accesso con permeabililtà molto diverse:

• Strato corneo 7

• Ghiandole sudoripare

• Follicoli piliferi (prima via di accesso)

In caso di pelle danneggiata o brasa si avrà un assorbimento maggiore, differente

assorbimento anche in base all’età del soggetto, e in base al distretto corporeo (in

base allo spessore della cute), anche il flusso ematico può aumentare l’assorbimento

(in base alla vascolarizzazione), il freddo riduce l’assorbimento.

Vari fattori possono influenzare la velocità di assorbimento della cute:

• Condizioni della cute stessa

• Grado di vascolarizzazione

• Stato di idratazione (ad esempio in casi di medicazioni occlusive può

aumentare, con un consequenziale aumento dell’assorbimento)

È possibile un assorbimento anche attraverso le mucose, data la mancanza di strato

corneo e di superficie sottile, l’assorbimento è notevole.

DISTRIBUZIONE:

Fase farmacocinetica caratterizzata dal passaggio del farmaco dal torrente

circolatorio ai tessuti.

In funzione di:

• Coefficiente di ripartizione del farmaco

• Peso molecolare del farmaco

• Caratteristiche anatomiche e grado di vascolarizzazione dei vari distretti

Se un tessuto è molto vascolarizzato il p.a. raggiungerà più facilmente il tessuto e

viceversa.

La velocità di distribuzione è tanto più rapida quanto minore è il peso molecolare e

l’entità di legame alle proteine plasmatiche (la maggior parte dei farmaci si lega alle

proteine plasmatiche, come l’albumina), la quota di farmaco legato alle proteine

plasmatiche influisce sulla sua distribuzione.

Per i farmaci con elevato legame proteico si può verificare un incremento di attività

dovuta a fenomeni di spiazzamento in caso di terapia combinata con altri farmaci

fortemente legati alle proteine (uno dei due farmaci verrà spiazzato dall’altro).

Volume di distribuzione (Vd): 8

Parametro farmacocinetico (unità di misura in litri) che dà informazioni sulla

capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti

dell’organismo.

Si definisce “apparente” poiché non sempre corrisponde al reale valore di fluidi

presenti nell’organismo.

In base al volume di distribuzione si evincerà la capacità di un farmaco a spostarsi da

plasma alla cellula e tanto maggiore quanto più grande sarà la loro tendenza ad

accumularsi all’interno delle cellule.

Si rischia quindi che si possano accumulare all’interno dell’organismo e delle cellule.

Vd=quantità di farmaco nel corpo all’equilibrio di distribuzione/concentrazione

plasmatica del farmaco al tempo 0 = dose/Cp0

Se abbiamo una Cp0 sarà molto alta, il Vd sarà molto basso, sennò viceversa (più è

alto e più possibilità c’è che si leghi a proteine plasmatiche.

Fattori che modificano Vd:

• Cambiamenti del volume extracellulare o del pH

• Condizioni cliniche e patologiche

Kp = Ct/Cp

Kp: avidità del tessuto per il farmaco

Ct: concentrazione nel tessuto

Cp: concentrazione plasmatica

La concentrazione del farmaco tende a diminuire progressivamente per effetto

dell’escrezione, dell’inattivazione metabolica e dell’accumulo in siti di deposito.

Il deposito o accumulo è di norma reversibile ed il farmaco accumulato viene

rimesso in libertà via via che la sua concentrazione ematica diminuisce,

comportandosi come farmaco ad azione protratta o forma ritardo.

METABOLISMO:

Processo di biotrasformazione che ha lo scopo di trasforma