Gluconeogenesi

CO

2

[N.B. Carbossilasi: quasi tutte usano come cofattore la biotina. Tutte

le volte che si trova una carbosillazione si spende energia si



rompe un legame fosfoanidridico altamente energetico, che serve per

far avvenire il processo in modo da renderlo termodinamicamente

possibile, endoergonico].

L’ossalacetato deve uscire dal mitocondrio per potersi

trasformare in fosfoenolpiruvato (PEP) e continuare con le

reazioni.

La membrana mitocondriale è impermeabile

all’ossalacetato, quindi dev’essere trasformato in qualcosa

che esca dal mitocondrio. Ci sono due sistemi di trasporto

facilitato: la navetta del malato e la navetta dell’aspartato.

malato

1. L’ossalacetato viene ridotto a malato da una

deidrogenasi mitocondriale a spese del NADH. Il

malato è dotato di un trasportatore specifico, quindi esce dal mitocondrio e nel citosol viene

riossidato a ossalacetato, con produzione di NADH citosolico.

2. Accanto alla navetta del malato può usare la navetta dell’aspartato. L’ossalacetato viene

trasformato in aspartato attraverso le reazioni di amminotrasferasi. Ossalacetato è lo scheletro

carbonioso dell’aspartato (uguale ma senza il gruppo amminico). L’asparato esce dal mitocondrio

attraverso la navetta, dove avviene una reazione opposta: reazione di aspartato amminotransferasi

attraverso cui ritorna ad essere ossalacetato. L’ossalacetato è poi convertito in

PEP (molecola attivata) dalla

fosfoenolpiruvato

carbossicchinasi (PEPCK).

2+¿

Questo enzima dipendente,

¿

Mg

richiede GTP come donatore del gruppo fosforico. La formazione di un composto ad elevato contenuto

energetico (PEP) è bilanciata dall’idrolisi di un altro composto ad alta energia (GTP).

Questi enzimi di questi due step sono enzimi chiave. fruttosio-1,6-

Da fruttosio-1,6-bisfosfato si forma fruttosio-6-fosfato grazie a un enzima chiamato

bisfosfatasi (FBPPasi-1). Anche questo è un enzima chiave della gluconeogenesi (enzima che baipassa

la step più importante irreversibile della glicolisi).

glucosio-6-fosfatasi

L’enzima catalizza l’ultimo step irreversibile: la defosforilazione del glucosio-6-fosfato

a glucosio libero. Questo passaggio avviene nel fegato perché butta glucosio in circolo aumentare la



glicemia.

La biosintesi del glucosio a partire dal piruvato è molto dispendiosa dal punto di vista energetico: per ogni

molecola di glucosio che si forma dal piruvato vengono consumati sei legami fosforici ad alta energia,

quattro dell’ATP e due del GTP, inoltre sono necessarie due molecole di NADPH.

Regolazione della gluconeogenesi:

Tutto ciò che attiva la glicolisi, blocca gli enzimi chiave della gluconeogenesi e viceversa.

La reazione irreversibile catalizzata dalla PFK1 è la

tappa che indirizza il glucosio verso il suo destino

glicolitico. Il passaggio corrispondente nella

gluconeogenesi è la conversione del fruttosio-1,6-

bisfosfato in fruttosio-6-fosfato. L’enzima che

catalizza questa reazione, la FBPasi1, è inibito

allostericamente dall’AMP. L’aumento della [AMP]

promuove la glicolisi, stimolando la PFK1. Quindi

le tappe della glicolisi e della gluconeogenesi

catalizzate dalla PFK1 e dalla FBPasi1 sono

reciprocamente regolate in modo coordinato.

I glucagone

Quando il livello del glucosio ematico diminuisce, l’ormone segnala al fegato di produrre e

rilasciare più glucosio nel sangue e di non consumarne altro per il proprio fabbisogno.

Quando la disponibilità di glucosio nel sangue è elevata, l’insulina segnala al fegato di usare lo zucchero

come combustibile e come precursore per la sintesi e la conservazione di glicogeno e dei triacilgliceroli.

fruttosio-2,6-bisfosfato,

La regolazione ormonale della glicolisi e della gluconeogenesi è mediata dal un

effettore allosterico della PFK1 e della FBPasi1. Il fruttosio-2,6-bisfosfato si forma per fosforilazione del

fosfofruttochinasi2

fruttosio-6-fosfato catalizzata dalla fruttosio-2,6-

(PFK2), e viene defosforilata dalla

bisfosfatasi (FBPasi2).

Il glucagone blocca la glicolisi, attiva la gluconeogenesi.

L’insulina blocca la gluconeogenesi, attiva la glicolisi.

Il glucagone stimola l’adenilil ciclasi epatica che

sintetizza l’AMP ciclico (cAMP) dall’ATP. L’AMP ciclico

attiva la proteina chinasi cAMP-dipendente, che

trasferisce il gruppo fosforico dall’ATP alla proteina

bifunzionale PFK2/FBPasi2. La fosforilazione aumenta

la sua attività fofatasica (FBPasi2) e inibisce l’attività

chinasica (PFK2).

Il glucagone determina un abbassamento dei livelli di



fruttosio-2,6-bisfosfato inibendo la glicolisi e stimolando

la gluconeogenesi.

L’insulina ha effetto opposto, stimola l’attività di una fosfatasi che defosforila la PFK2/FBPasi2, quindi attiva

l’attività chinasica della PFK2.

L’insulina fa aumentare i livelli di fruttosio-2,6-bisfosfato nel sangue, stimolando la glicolisi e inibendo la



gluconeogenesi.

Quindi come fa la celllula a sapere quando deve attivarsi la PFK2 o la FBPasi2?

Con una modifica post-traduzionale. Quando l’OH dell’enzima bifunzionale PFK2/FBPasi2 non è fosforilato,

la PFK2 è attiva (produce F26BP) mentre la FBPasi2 è inattiva. Quando l’OH è fosforilato, la PFK2 è

inattiva mentre la FBPasi2 è attiva (distrugge F26BP).

Glucagone attiva una chinasi che fosforila l’OH della proteina bifunzionale PFK2/FBPasi2 La PFK2 si

 

inattiva e la FBPasi2 si attiva.

Insulina attiva una fosfatasi che defosforila l’OH della proteina bifunzionale PFK2/FBPasi2 La PFK2 si

 

attiva e la FBPasi 2 si inattiva.

Quando si ha produzione massiccia di acido lattico a livello muscolare, il lattato che viene prodotto perché

c’è tanta glicolisi per ottenere ATP, viene buttato in circolo e preso dal fegato, e viene trasformato in acido

piruvico.

CICLO DELL’ALANINA: AA che si trova nel nostro organismo.

Anche l’alanina può essere utilizzata come fonte di acido piruvico,

che quindi servirà nella gluconeugenesi. Per evitare

l’abbassamento di glicemia, l’alanina può con una reazione di

transaminazione (perde il gruppo amminico), dare il corrispondente

piruvico

chetoacido, l’acido che serve nella gluconeogenesi e per

sintetizzare zucchero.

ciclo di Cori,

Questo è il importante per fornire zucchero ed evitare

che si vada in ipoglicemia.