glucocorticoidi e farmaci per l'artrite reumatoide

GLUCOCORTICOIDI

Glucocorticoidi sono ormoni prodotti dalla corteccia surrenale che causano un aumento del glucosio nel sangue (glicemia).

Gli effetti principali dei glucocorticoidi sono studiati nella sindrome di Cushing che è dovuta ad una eccessiva produzione di glucocorticoidi.

Il soggetto si presenta euforico, ma a volte si può avere depressione (labilità emotiva).

Il volto è a faccia di luna (bella pienotta), si ha la classica gobba del bufalo (ricca di grasso) ed il grasso addominale. Queste tre disposizioni del grasso fanno da contro-altare alle gambe ed alle braccia che sono particolarmente magre = ridistribuzione del grasso.

Un altro aspetto è la tendenza all'ipertensione, la cute si assottiglia ed è soggetta a ferite che si rimarginano con difficoltà.

Altri effetti sono: osteoporosi, tendenza all'iperglicemia, bilancio azotato negativo (quando si perde più azoto di quello che si consuma).

introduce per catabolismo delle proteine dei muscoli, perdita della massa muscolare), catabolismo proteico, perdita massa muscolare, aumento dell'appetito, aumentata suscettibilità all'infezione (immunosoppressione) ed aumento del peso corporeo. Effetti dei glucocorticoidi: - Metabolismo dei carboidrati e delle proteine - Aumenta la produzione di glucosio nel fegato da aminoacidi ed aumenta la formazione di glicogeno - In periferia si riduce l'utilizzo del glucosio ed aumenta la produzione di glucosio da aa e lipidi (attivando la lipolisi) - Aumento della glicemia ed effetti catabolici - Metabolismo dei lipidi - Ridistribuzione del grasso (riduzione arti superiori ed inferiori, aumento addome e viso) - Azione permissiva di altri agenti lipolitici (es: agonisti β-adrenergici) - Bilancio di acqua ed elettroliti - I mineralcorticoidi (aldosterone) aumentano il riassorbimento tubulare di sodio e l'escrezione urinaria di potassio e ioni H

glucocorticoidi svolgono un ruolo permissivo sull'escrezione renale di acqua ed aumentano l'escrezione di calcio e ne riducono l'assorbimento intestinale (riduzione calcemia, con riduzione del calcio immagazzinato nell'osso, quindi possibile osteoporosi)

Sistema cardiovascolare- Ipertensione

Muscolo scheletrico- Causano una miopatia da steroidi

Sistema nervoso centrale- Effetti sul comportamento ed eccitabilità

Dall'idrocortisone (o cortisolo) sono stati sintetizzati altri glucocorticoidi

La ritenzione del sodio è un effetto conseguente all'azione dell'aldosterone sul suo recettore specifico.

L'idea è stata quella di sviluppare dei nuovi glucocorticoidi che non avessero attività mineralcorticoide; in quanto il cortisolo ha azione sia sul recettore glucocorticoide che sul recettore mineralcorticoide.

Il PREDNISONE è meno potente, ma ancora attivo, come ritenzione di sodio.

TRIAMCINOLONE, BETAMETASONE e DESAMETASONE non presentano nessuna capacità di ritenzione di sodio, quindi diipertensione (espansione della volemia). Inoltre, i glucocorticoidi sono divisi in base alla durata d'azione in:

• Breve: 8-12 ore
• Intermedia: 12-36 ore
• Lunga: 36-72 ore

Il cortisolo (idrocortisone) può essere somministrato per via topica o per via orale. Il cortisolo acetato, invece, può essere utilizzato per via topica o rettale. Il metil-prednisolone acetato si somministra per via orale o iniettabile. Gli altri si somministrano per via inalatoria, nasale.

Quindi le vie di somministrazione dei glucocorticoidi sono:

• Via topica: per curare infiammazioni cutanee
• Via iniettabile: per renderli solubili è necessaria la formazione di esteri
• Via inalatoria: per i processi infiammatori delle vie aeree
• Via orale
• Via oftalmica (gocce oculari)

I glucocorticoidi sono prodotti dalla corteccia surrenale (la midollare, invece, produce adrenalina).

Il cortisolo è un ormone prodotto dalla ghiandola surrenale (insieme all'adrenalina e alla noradrenalina in piccola parte). Vengono prodotti due tipi di ormoni: GLUCOCORTICOIDI (regolano la glicemia) di cui il cortisolo è il più importante, ed i MINERALCORTICOIDI come l'aldosterone (regola il riassorbimento di sodio ed acqua livello del dotto collettore).

Il cortisolo è prodotto da un ormone ACTH (corticotropina) che viene secreto dalla adenoipofisi (che contiene cellule che producono una serie di ormoni). L'ACTH, attraverso il circolo sanguigno, raggiunge la ghiandola surrenale con stimolazione della secrezione di cortisolo. A sua volta l'ACTH viene liberato dall'adenoipofisi ad opera del fattore CRF (ormone rilasciante la corticotropina) prodotto dall'ipotalamo.

Il cortisolo prodotto regola i mediatori dell'infezione, riduce la sintesi degli eicosanoidi, riduce la serotonina, riduce la bradichinina ed il PAF (fattore attivante le piastrine). A livello dei macrofagi (tra le cellule immunitarie che rispondono prima alla risposta

immunitaria) va ad inibire la produzione delle citochine infiammatorie (IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α). Le citochine determinano la febbre e vanno poi ad attivare il CRH con riattivazione del circolo. Quando si sopprimono le citochine infiammatorie, non si cura l’infezione virale, ma si sopprimono gli effetti del virus sui mediatori dell’infiammazione (i glucocorticoidi non sono antivirali o antibatterici); in questo modo possono rendere l’infezione non visibile.

Il cortisolo ha anche effetti a livello centrale con inibizione del CRH = autoregola la sua produzione (feedback inibitorio). A livello dell’organismo è presente la 11-β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 e di tipo 2. Quella di tipo 1 si trova nel fegato e trasforma il cortisone in cortisolo (agonista mineralcorticoide ed agonista glucocorticoide, non distingue i due recettori). Nel rene è presente la 11-β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 che inattiva il cortisolo.

incortisone. I neutrofili ed i macrofagi sono le cellule immunitarie che intervengono prima in caso di infiammazione. I corticosteroidi agiscono sia sulle cellule infiammatorie sia sulle cellule strutturali, sulle cellule endoteliali (dove riducono l'edema). Legano le selettine (proteine presenti sulla membrana delle cellule endoteliali) tramite il recettore sialyl-Lewis, e rallentano la corsa dei neutrofili. Ciò che ferma i neutrofili è il legame con le integrine = legame delle molecole di adesione (ad es: ICAM-1) alle integrine. A questo legame segue la diapedesi (stravaso) con conseguente produzione di chemochine e di citochine che si legano al recettore per l'IL-8 presente sulla membrana del neutrofilo = attivazione del neutrofilo. L'asma è una malattia allergica, azione antinfiammatoria generalizzata ed azione immunosoppressiva. Azione sulle cellule strutturali: epitelio, endotelio, cellule muscolari lisce dei bronchi e cellule mucose →

riduzionecellule epiteliali e citochine pro-infiammatorie, non si halo stravaso e la diapedesi (riduzione del leak). Le cellulemuscolari lisce aumentano la produzione di recettori β2che sono dei broncodilatatori e riducono la produzione dicitochine. Mentre le cellule mucose riducono la secrezionedi muco.

Azione sulle cellule specializzate del sistema immunitario: si riduce il numero di eosinofili per apoptosi (morteprogrammata cellulare), si riduce la sintesi di citochine e quindi la sintesi di linfociti T, riduzione del numerodi mastociti per apoptosi e trasferimento nel sistema linfatico dal circolo sanguigno, i macrofagi riducono laproduzione di citochine e le cellule dendritiche (cellule che presentano l'antigene al sistema immunitario) siriducono di numero per apoptosi.

Quindi accanto ad un'azione antinfiammatoria si ha un'azione immunosoppressiva.

Riduzione della sintesi di acidoarachidonico e quindi riduzione deileucotrieniAttaccano i neutrofili e promuovono

lostravaso; inibendo queste molecole siriduce questo processo.

Le IgE sono una classe di anticorpiche si vanno a legare allamembrana dei mastociti e deibasofili.

I glucocorticoidi sono lipofili e quindi in grado di attraversare lamembrana cellulare; dove poi agiscono legandosi al recettorespecifico.

Il recettore dei glucocorticoidi forma un dimero con Hsp90, inquesto modo viene inattivato e non può passare nel nucleo. Nelmomento in cui il glucocorticoide si lega al recettore si stacca laHsp90 (proteina che impedisce il passaggio del recettore per iglucocorticoidi nel nucleo) e si trasferisce dal citoplasma al nucleo.

Il complesso glucocorticoide-recettore si lega al DNA dei geni chehanno nel promotore la sequenza (GRE) che viene riconosciuta.

Si possono avere due tipi di risposta:

• Inibizione della trascrizione genica (citochine, nitrossidosintasi inducibile che da vasodilatazione, ciclossigenasi A2,endotelina)
• Attivazione della trascrizione genica (endonucleasi chedegradano le

cellule infiammatorie attivate)Quindi l'effetto dei glucocorticoidi è duplice.

Effetti tossici dei glucocorticoidi:

• Sospensione della terapia: insufficienza corticossurenalica (l'organismo si trova privo della sintesi di corticosteroidi endogeni per feedback inibitorio e dei glucocorticoidi sotto forma di farmaci = bisogna sospendere la terapia con gradualità)
• Alterazioni del bilancio idro-salino: alcalosi ipokaliemica, edema e ipertensione = a grandi dosaggi e per lunghi periodi di tempo si comportano come mineralcorticoidi determinando questi effetti poiché si supera l'effetto della trasformazione del cortisolo a cortisone; iperglicemia e glicosuria
• Risposte immunitarie: ridotta risposta alle infezioni (essendo degli immunosoppressori determinano la soppressione della risposta immunitaria, quindi si è più esposti alle infezioni)
• Rischio di ulcera: blocco della fosfolipasi A , con riduzione di citochine gastriche

che richiedono l'uso di glucocorticoidi sistemici, è importante tenere conto degli effetti avversi associati a questi farmaci. Alcuni degli effetti indesiderati includono: - Miopatia: una condizione caratterizzata da debolezza muscolare. - Disturbi del sonno e psicosi: possono verificarsi problemi nel sonno e alterazioni del comportamento. - Cataratta: una condizione in cui il cristallino dell'occhio diventa opaco, causando una perdita della visione. - Osteoporosi: i glucocorticoidi possono ridurre l'attività degli osteoblasti (cellule responsabili della formazione ossea) e aumentare l'attività del paratormone sugli osteoclasti (cellule responsabili della riassorbimento osseo), portando a una perdita di densità ossea. - Ritardo dell'accrescimento: nei bambini in fase di crescita, l'uso prolungato di glucocorticoidi può influire sulla velocità di crescita. Per ridurre al minimo gli effetti avversi, vengono utilizzati glucocorticoidi topici di nuova generazione, che hanno dimostrato di avere meno effetti indesiderati rispetto ai glucocorticoidi sistemici. Questi farmaci sono particolarmente utili nel trattamento di patologie cutanee, malattie intestinali e disturbi delle vie respiratorie superiori e inferiori, come l'asma e la rinite allergica. Tuttavia, è importante valutare attentamente l'uso dei glucocorticoidi e discutere con il medico i potenziali benefici e rischi associati a questi farmaci, soprattutto quando vengono utilizzati per patologie diverse da quelle sopra menzionate.