Glucocorticoidi

Glucocorticoidi

Introduzione ai farmaci antinfiammatori steroidei

Per farmaci antinfiammatori steroidei si intende una delle due categorie:

• Corticosteroidi o cortisonici o glucocorticoidi.
• Mineralcorticoidi.

Concettualmente associamo l'idea di cortisonico a un farmaco antinfiammatorio. Il cortisone è uno dei farmaci più usati al mondo. Molte volte si ha la sensazione che si usa il cortisone perché non si sa cos'altro usare. Il vero nome è glucocorticoide perché a questa categoria di corticosteroide da sempre si riconoscono effetti metabolici.

Le differenze tra glucocorticoidi e mineralcorticoidi

I mineralcorticoidi sono farmaci di sintesi, o estrattivi che diversamente dai glucocorticoidi hanno pochi effetti metabolici, pochi effetti antinfiammatori ma hanno un effetto mineral-attivo, che nella forma massima è l'aldosterone: riassorbimento di sodio, dispersione di potassio.

Fisiologia dell'asse ipotalamo-ipofisario

Partiamo dall'asse ipotalamo-ipofisario: RFH → ACTH → surrene → glucocorticoidi che hanno poi il classico feedback negativo che riduce il rilascio ipotalamico. Il rilascio di ACTH segue un ritmo circadiano tale per cui abbiamo un picco nelle primissime ore del mattino, poi scende e si mantiene a livelli più bassi durante il giorno. Il picco dell'ACTH si correla con un picco di cortisolo urinario. Il cortisolo è il classico glucocorticoide endogeno.

Rischi della terapia corticosteroidea

Quando uno fa una terapia corticosteroidea protratta c'è il rischio di una costante soppressione ipofisaria; quindi ci può essere una crisi di ipocorticosurrenalismo nel momento in cui sospendiamo acutamente la terapia. È un paziente abituato ad avere l'asse soppressa dai farmaci.

Meccanismo d'azione dei glucocorticoidi

Abbiamo lo steroide che si lega alla globulina plasmatica, che lo porta nella cellula. Qui avviene una cosa interessante: formazione di complesso tra steroide, recettore e 2 HSP (heat shock protein). Il complesso è troppo grande per essere stabile e si dissocia. Si libera un omodimero fatto da 2 molecole di steroide, ciascuna legata al suo recettore che ha assunto una conformazione attivata ed è in grado di penetrare nel nucleo. A questo punto trova delle sequenze di DNA dove ci sono dei responsive elements; e dal legame recettore-steroide con le sequenze viene codificato un certo numero di geni.

È un meccanismo che si ripete anche per altri farmaci a struttura steroidea. Lo vedremo anche quando faremo i farmaci anticoncezionali o per i farmaci favorenti l'aborto.

Effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi

Da qui partono degli effetti che possiamo definire di tipo antinfiammatorio:

• Diminuita marginazione e diapedesi e attivazione dei neutrofili. Questi meccanismi sono capisaldi del meccanismo dei neutrofili, già abbiamo un effetto antinfiammatorio diretto sulle cellule infiammatorie e NON sulle cellule infiammate.
• Ridotta proliferazione clonale di linfociti T e ridotta attività di linfociti Th. I corticosteroidi e segnatamente i glucocorticoidi hanno una grande affinità per le cellule della linea linfatica sia di tipo modulatoria, sia di tipo citostatico-citolitico. Molecole come il prednisone le ritroviamo anche negli schemi di terapia per neoplasie dell'apparato emopoietico che riconoscono un clone linfocitario; poi anche i linfomi, mieloma, leucemie linfatiche. Con la leucemia linfatica cronica il cortisone è la terapia. Se uno guarda il paziente per anni che prendevano cortisone, erano il ritratto di un omino che vediamo tra un po'.
• Ridotta attività di fibroblasti e diminuita produzione di collagene e glicosaminoglicani. Questa è la riparazione per sostituzione. Se gettiamo uno sguardo avanti, intuiamo che un paziente "cortisonizzato" è un paziente che ha difficoltà nella cicatrizzazione. Oppure pazienti che hanno difficoltà a fare cheloidi prendono pomate a base di cortisone.

Poi c'è un ampio spettro d'azione antinfiammatoria, mediata dai glucocorticoidi, su mediatori dell'infiammazione:

• Aumentano l'espressione di lipocortine → Queste appartengono alla famiglia delle annessine che sono delle sostanze, delle proteine che vengono recuperate, visualizzate sulla membrana plasmatica di cellule che vanno in apoptosi. Sperimentalmente chi studia l'apoptosi studia tante cose tra cui l'esposizione di queste lipocortine. Questa aumentata espressione di lipocortina 1 porta all'apoptosi di cellule importanti nell'infiammazione: neutrofili e monociti. Parallelamente la lipocortina 1 va ad inibire l'attivazione della PLA2. Questa taglia i fosfolipidi di membrana, aumenta la concentrazione di AA che poi si fa metabolizzare dalle COX. Per cui con la lipocortina non c'è il substrato per la formazione di AA. Quindi capiamo che tutte le prostaglandine proinfiammatorie, la cui diminuzione era uno scopo dei FANS, qui la otteniamo direttamente con l'inibizione della fosfolipasi A2.