Glucocorticoidi

GLUCOCORTICOIDI

Per farmaci antinfiammatori steroidei si intende una delle due categorie:

• corticosteroidi o cortisonici o glucocorticoidi.

• Mineralcorticoidi.

Concettualmente associamo l'idea di cortisonico ad un farmaco antinfiammatorio. Il cortisone è uno dei farmaci più usati al mondo.

Molte volte si ha la sensazione che si usa il cortisone perché non si sa cos'altro usare.

Il vero nome è glucocorticoide perché a questa categoria di corticosteroide da sempre si riconoscono effetti metabolici.

I mineralcorticoidi sono farmaci di sintesi, o estrattivi che diversamente dai glucocorticoidi hanno pochi effetti metabolici, pochi

effetti antinfiammatori ma ha un effetto mineral-attivo, che nella forma massima è l'aldosterone: riassorbimento di sodio, dispersione

di potassio.

Fisiologia.

Partiamo all'asse ipotalamo-ipofisario: RFH → ACTH → surrene → glucocorticoidi che hanno poi il classico feedback negativo che

riduce il rilascio ipotalamico.

Il rilascio di ACTH segue un ritmo circadiano tale per cui abbiamo un picco nelle primissime ore del mattino, poi scende e si mantiene

a livelli più bassi durante il giorno. Il picco dell'ACTH si correla con un picco di cortisolo urinario. Il cortisolo è il classico

glucocorticoide endogeno.

Quando uno fa una terapia corticosteroidea protratta c'è il rischio di una costante soppressione ipofisaria; quindi ci può essere una

crisi di ipocorticosurrenalismo nel momento nel cui sospendiamo acutamente la terapia. È un pz abituato ad avere l'asse soppressa dai

farmaci.

Guardando questa diapositiva, ci rendiamo conto che nei reparti passa la terapia cortisonica e viene data dopo le 20:30-21:00 per

cercare di salvarlo il più possibile.

Meccanismo d'azione.

Abbiamo lo Steroide che si lega alla globulina plasmatica, che lo porta nella cellula. Qui avviene una cosa interessante: formazione di

complesso tra steroide, recettore e 2 HSP (heat shock protein). Il complesso è troppo grande per essere stabile e si dissocia. Si libera

un omodimero fatto da 2 molecole di steroide, ciascuna legata al suo recettore che ha assunto una conformazione attivata ed è in grado

di penetrare nel nucleo. A questo punto trova delle sequenze di DNA dove ci sono dei responsive elements; e dal legame recettore-

steroide con le sequenze viene codificato un certo numero di geni.

È un meccanismo che si ripete anche per altri farmaci a struttura steroidea. Lo vedremo anche quando faremo i farmaci anticoncezionali

o per i farmaci favorenti l'aborto.

Da qui partono degli effetti che possiamo definire di tipo antinfiammatorio:

• diminuita marginazione e diapedesi e attivazione dei neutrofili. Questi meccanismi sono capisaldi del meccanismo dei

neutrofili, già abbiamo un effetto antinfiammatorio diretto sulle cellule infiammatorie e NON sulle cellule infiammate.

• Ridotta proliferazione clonale di linfociti T e ridotta attività di linfociti Th. I corticosteroidi e segnatamente i glucocorticoidi

hanno una grande affinità per le cellule della linea linfatica sia di tipo modulatoria, sia di tipo citostatico-citolitico. Molecole

come il prednisone le ritroviamo anche negli schemi di terapia per neoplasie dell'apparato emopoietico che riconoscono un

clone linfocitario; poi anche i linfomi, mieloma, leucemie linfatiche. Con la leucemia linfatica cronica il cortisone “è la

terapia”. Se uno guarda il pz per anni che prendevano cortisone, erano il ritratto di un omino che vediamo tra un po'.

• Ridotta attività di fibroblasti e diminuita produzione di collagene e glicosaminoglicani. Questa è la riparazione per

sostituzione. Se gettiamo uno sguardo avanti, intuiamo che un pz “cortisonizzato” è un pz che ha difficoltà nella

cicatrizzazione. Oppure pz che hanno difficoltà a fare cheloidi prendono pomate a base di cortisone.

Poi c'è un ampio spettro d'azione antinfiammatoria, mediata dai glucocorticoidi, su mediatori dell'infiammazione:

• aumentano l'espressione di lipocortine → Queste appartengono alla famiglia delle annessine che sono delle sostanze, delle

proteine che vengono recuperate, visualizzate sulla membrana plasmatica di cellule che vanno in apoptosi. Sperimentalmente

chi studia l'apoptosi studia tante cose tra cui l'esposizione di queste lipocortine. Questa aumentata espressione di lipocortina1

porta all'apoptosi di cellule importanti nell'infiammazione: neutrofili e monociti. Parallelamente la lipocortina 1 va ad inibire

l'attivazione della PLA2. Questa taglia i fosfolipidi di membrana, aumenta la concentrazione di AA che poi si fa

metabolizzare dalle COX. Per cui con la lipocortina non c'è il substrato per la formazione di AA. Quindi capiamo che tutte

le prostaglandine proinfiammatorie, la cui diminuzione era uno scopo dei FANS, qui la otteniamo direttamente con la

inibizione della fosfolipasi A2. D'altra parte l'attivazione della PLA2 è importante anche per la migrazione. Rientra in quello

che abbiamo detto prima.

• Aumento dell'espressione dell'inibitore naturale della IL-1 → Le citochine sono il bersaglio di farmaci anticitochinici.

Abbiamo una possibilità di diminuire l'azione della IL-1 perché viene aumentato un tipo di recettore, il recettore di tipo 2,

che solo parzialmente rientra nel meccanismo di clivaggio da parte delle caspasi e quindi è un recettore che non è

accompagnato all'attivazione di fenomeni infiammatori. Quando ho una IL-1 legata al suo recettore di tipo 1 ho

prevalentemente una reazione di tipo infiammatorio. Per cui i glucocorticoidi aumentano l'espressione di un recettore che

viene chiamato decoy, cioè finto.

• Inibizione della trascrizione di IL-1, di TNF-α, IL-6, chemochine, molecole di adesione, inibizione dell'induzione di

PLA2, della COX2 e della sintesi di NO. → Quando abbiamo fatto l'aspirina, abbiamo visto una strana popolazione di

prostaglandine che si formavano in maniera ciclossigenasi-indipendente e che si formavano per perossidazione non

enzimatica dell'AA, gli isoprostani. Queste avevano un ruolo nell'attivare le piastrine, infatti c'è una correlazione inversa tra

isoprostani e vitamina E. Questa inibizione della COX2 da parte dei glucocorticoidi è una storia lunga. Le prime osservazioni

su una COX inducibile, vengono da esperimenti che mostrano che sotto i glucocorticoidi diminuisce una fonte enzimatica di

prostaglandine. Nei pz infartuati o con ACS si osserva spesso una trmobossanuria aspirino-insensibile. Gli isoprostani non

sono molto simili al trombossano. Il trombossano viene dal fatto che i monociti in condizioni infiammatorie sparano molta

COX2 e questa è accompagnata da isomerasi a valle. Quando venne fuori il lavoro sul New England sulla PCR alta che si

correla all'infarto, quando si è visto che nell'infarto ci sono meccanismi simil-infiammatori che inducono la COX2 e quindi

la malattia ischemica è stata inquadrata nel contesto delle malattie infiammatorie, ci si è chiesto come mai non si fa profilassi

con glucocorticoidi.

• Il TNF-α porta con sé tanti meccanismi. Anche lo scompensato cardiaco ha tanto TNF.

• Partono poi altre interleuchine e da queste derivano inibizione di linfociti T, monociti e della funzione macrofagica.

Effetti metabolici.

Effetti su:

1. carboidrati

2. proteine

3. lipidi.

Tutti questi hanno come fine ultimo quello di mettere in moto meccanismi protettivi contro il digiuno, soprattutto per quei tessuti che

sono molto glucosio-dipendente. Non a caso la divulgazione parla di glucocorticoidi come ormoni dello stress.

Aumenta il glucosio nel sangue, quindi si vede:

• aumento della gluconeogenesi

• ridotta utilizzazione di glucosio dai tessuti periferici fatto salvo cervello.

Se abbiamo anche un soggetto con AR e facciamo molto cortisone, dobbiamo valutare la glicemia. Dobbiamo capire se è solo effetto

del cortisone o il cortisone sta slatentizzando una condizione del diabete. Se un pz era diabetico con un buon controllo dell'emoglobina

glicata poi la glicemia non è più sotto controllo.

C'è una ridistribuzione del grasso corporeo e una facilitazione dell'effetto lipolitico dell'ormone della crescita e dell'adrenalina. L'uomo

sotto corticosteroidi ha un atteggiamento particolare: gambe sottili perché c'è catabolismo proteico, se ne va buona parte del grasso

corporeo eccetto alcune zone: retronucale (gobba di bufalo), addome globoso.

Bilancio idrico-salino.

Ipernatriemia, ipokaliemia, alcalosi, ritenzione idrica. I glucocorticoidi hanno anche un'azione minerale. Tutti i corticosteroidi

glucocorticoidi che usiamo in terapia hanno 2-3-15 volte l'azione “gluco” rispetto al cortisolo, ma avranno anche 3,4,5 volte l'azione

“minerale”. Se guardo un pz che fa terapia glucocorticoide cronica vedrò anche segni di un po' di azione mineralcortiocide: ritenzione

idrica, edemi, ipernatriemia, ipertensione.

Metabolismo del calcio.

Aumentata escrezione renale, diminuito assorbimento renale. Il pz cortisonico cronico, che deve prendere glucocorticoidi per anni

dovrà fare MOC per anni.

Uomo cortisonico.

• Facilità all'ecchimosi → va giù l'endotelio che diventa ipotrofico: una piccola botta fa venire lividi. C'è fragilità vascolare.

• Ipertensione.

• Il pz deve periodicamente controllare la glicemia.

• Una delle complicanze gravi è la necrosi della testa del femore. Redistribuzione del grasso e quest'aspetto tipico, ma è

veramente tipico.

• Quando monitoriamo un pz gradualmente si trasforma il volto e diventa edematoso, si dice che ha una faccia lunare. Ha le

guance rosse per la storia della rarefazione del tessuto connettivo e del tessuto vascolare per cui si vede bene il microcircolo.

• Riduzione di proteine e amminoglicani → cataratta.

Effetti centrali.

Il pz cortisonizzato è un pz euforico e con una buona stimolazione dell'appetito. Nei malati cornici, di cancro, molto spesso si dà un

po' di cortisone per tenere su l'appetito e il tono dell'umore.

Quando dalla cortisonizzazione, passiamo al cortisonismo, cioè alle manifestazioni patologiche per troppo cortisone, il quadro

cambia:

• stati depressivi o psicotici → Il pz cambia modo di relazionarsi.

• Tutta la caduta che abbiamo visto delle cellule infiammatorie, dei linfociti ecc. ha un grande impatto sulla suscettibilità alle

infezioni. Possiamo avere tante cose. Le ferite non solo cicatrizzano poco, ma si infettano. Possiamo anche avere riattivazioni

di infezioni pregresse. Una complicanza potenzialmente grave sono le micosi del cavo orale.

Quando non esistevano cicli di chemioterapia per il linfoma, vediamo nella vicenda clinica di ragazzi e ragazze l