Genetica umana - alleli e Mendel - Appunti

BASI MOLECOLARI DELLE MUTAZIONI SPONTANEE

1-Sostituzioni di basi

Sono dovute ad errori, che intervengono nei meccanismi di replicazione e di riparazione del DNA.

• Tautomeria delle basi azotate:
• Presenza di isomeri strutturali in equilibrio dinamico
• Si appaia con G e non con A
• Si appaia con C e non con T
• Si appaia con T e non con C
• Deaminazioni e depurinazioni:
• Alcuni danni al DNA si originano in soluzione acquosa a causa di reazioni spontanee di idrolisi:
• base deaminata
• base formata
• sostituzione di coppia di basi
• Citosina → Uracile → C-G → (U-A) → T-A
• Adenina → Ipoxantina → A-T → (I-C) → G-C
• Guanina → Xantina → G-C → (X-C) → G-C
• Ogni giorno circa 5000 adenine e guanine sono perse da ciascuna cellula nucleata umana per rottura spontanea del legame base-zucchero
• Ogni giorno circa 100 citosine sono deaminate spontaneamente, in ciascuna cellula nucleata umana, producendo uracile
• La successiva replicazione del DNA fissa la mutazione

SPONTANEE:2-Inserzione/delezione di poche basi

Il fenomeno dello slittamento della forca replicativa è spesso la causa di brevi inserzioni/delezioni

Replicazione normale

Corte sequenze ripetute in tandem

In questo caso si possono verificare Slittamento indietro inserzioni/delezioni per appaiamento errato causato da scivolamento di un filamento Slittamento avanti

BASI MOLECOLARI DELLE MUTAZIONI SPONTANEE:3-Inserzione/delezione di grandi regioni

Inserzioni/delezioni estese sono causate da ricombinazione omologa ineguale (sequenze omologhe non alleliche) o ricombinazione non omologa (sequenze non omologhe o solo parzialmente omologhe, intersperse nel genoma. 21 4X1 4321 2 3 2 3 441

Meccanismi di riparazione del DNA

1. Diretto: fotodimeri (p.es., T T, indotto da raggi UV) riparato dalla photolyase gruppi alchilici: aggiunti da mutageni e rimossi dalla alkyltransferase

Meccanismi di riparazione del DNA

2. Sistemi di riparazione omologia-dipendenti Sfruttano la

complementarietà del DNA

1. “excision repair”, riparazione deldanno prima della replicazione

2. “postreplication repair”, correzionedurante o dopo la fase S

2.1. Correzione Prereplicazione

1. “Nucleotide excision-repair system”

   • Individuazione della/e base(i) anomalamediante la distorsione dell’elica
   • Enuclea la/e basi mutate e quelle vicine
   • Ripristino della sequenza originalemediante la complementarietà.

2.2. Correzione Postreplicazione

1. “Base-excision repair”

   • Quando la distorsionedella doppia elica è troppopiccola per essereindividuata dal sistema:
   • Le “DNA glycosylases”rimuovono la base mutata
   • Correezione da parte delsistema “AP site-specificendonuclease pathway”(riparazione della perditaspontanea di purine opirimidine)

2.2. Correzione Postreplicazione

1. Correzione mediante Reicombinazione

   “La replicazione si arresta prima

• Espresse quando un solo cromosoma della coppia porta l'allele mutato.
• Allele normale sul cromosoma omologo.

• Fenotipo di solito presente in tutte le generazioni.
• Rischio pari al 50% di avere un figlio affetto.
• Persone sane non trasmettono la malattia ai propri figli.
• Nessuna differenza di sesso nella trasmissione.
• Può verificarsi la trasmissione da maschio a maschio.
• Possibili nuove mutazioni.

• Espresse soltanto quando entrambi i cromosomi hanno una copia mutata del gene.

• Fenotipo presente nei fratelli ma non nei genitori, figli o altri parenti.
• Maschi e femmine affetti nella stessa proporzione.
• Entrambi i genitori sono carrier asintomatici.
• I genitori possono essere consanguinei.
• Il rischio di recidiva

  in un fratello è pari al 25%.