Mutazioni e polimorfismi
Mutazioni sporadiche
Alterazioni fenotipiche e alterazioni funzionali. Basi molecolari della variabilità genetica delle malattie genetiche.
Cosa causa le mutazioni?
Mutazioni spontanee
Duplicazione: 3 miliardi di coppie di basi devono essere replicate ad ogni divisione cellulare, in un periodo di 2-3 ore, con una velocità di circa 100.000 bp/sec. Avvengono casualmente degli errori.
Ricombinazione: Processo fondamentale per generare “diversità biologica”, a causa della struttura di particolari regioni genomiche, rappresenta un'altra fonte di possibili errori.
Segregazione: Processo finale della mitosi e della meiosi. Avvengono casualmente degli errori che portano a una errata ripartizione dei cromosomi nelle cellule figlie.
Mutazioni indotte
- Fattori esogeni: Mutageni chimici, ionizzanti e irradiazione UV, calore.
- Calore: Provoca idrolisi dei legami β-N-glicosidici, creando un sito senza base. Il risultato è generalmente una delezione. Lo zucchero-fosfato rimanente viene facilmente perso, lasciando così un “buco”.
- Agenti chimici e fisici: Causano mutazioni.
• La deaminazione rimuove gruppi –NH2. Cambia la C in U, inducendo la sostituzione con una coppia A-T dopo la replicazione.
• L’idrolisi di basi puriniche, CA o G avviene 1000 volte in ogni cellula ogni ora.
• I raggi X rompono lo scheletro del DNA.
• I raggi UV producono dimeri di timina.
• L’ossidazione da parte di radicali liberi da irradiazione danneggia singole basi.
Tipi di mutazioni e stima delle frequenze
| Tipo | Meccanismo | Frequenza | Esempio |
|---|---|---|---|
| Genomiche | Errori di segregazione | 10 /div. cell. | Aneuploidia-2Nº cromosomi |
| Cromosomiche | Errori di ricombinazione | 6X10 /div. cell. | Duplicazioni/Delezioni-Struttura cromosomi |
| Geniche | Errori della duplicazione | 10 /bp/div. cell. Poche basi 10 / locus/gen. | Mut. puntiformi |
Distribuzione genomica delle mutazioni
Le mutazioni non sono distribuite casualmente ed uniformemente nel genoma. L’incidenza delle mutazioni nei diversi loci dipende da diversi fattori:
- Dimensione del locus considerato
- Capacità codificante o meno
- Caratteristiche di sequenza
Zone calde di variabilità (Hot spots mutazionali)
Grandezza dei geni e frequenza di mutazione di alcuni geni:
- Emofilia B: Nuove mutazioni per 106 gameti 2 – 3
- Aniridia: 2 – 5
- Retinoblastoma: 5 – 12
- Acondroplasia: 6 – 40
- Emofilia A: 32 –
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