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Agenti chimici e fisici causano mutazioni

• La deaminazione rimuove

• L’idrolisi di basi puriniche, gruppi–NH2. Cambia la C

A o G occorre 1000 volte in U, inducendo la

in ogni cellula ogni ora sostituzione con una coppia

A-T dopo la replicazione

• I raggi X rompono lo scheletro

del DNA

• I raggi UV

producono dimeri

di timina

L’ossidazione da parte di radicali liberi da

irradiazione danneggia singole basi

TIPI DI MUTAZIONI E STIMA

DELLE FREQUENZE

TIPO MECCANISMO FREQUENZA ESEMPIO

Genomiche Errori di segregazione 10 /div. cell. Aneuploidia

-2

N° cromosomi

Cromosomiche Errori di ricombinazione 6X10 /div. cell. Duplicazioni/Delezioni

-4

Struttura cromosomi

Geniche Errori della duplicazione 10 /bp/div. cell. Mut. puntiformi

-10

Poche basi 10 / locus/gen.

-5-6

DISTRIBUZIONE GENOMICA DELLE MUTAZIONI

Le mutazioni non sono distribuite casualmente ed

uniformemente nel genoma.

L’incidenza delle mutazioni nei diversi loci dipende da diversi fattori:

- dimensione del locus considerato

- capacità codificante o meno

- caratteristiche di sequenza. ZONE CALDE DI VARIABILITA’

(HOT SPOTS MUTAZIONALI)

Grandezza dei geni

Frequenza di mutazione

di alcuni geni

Gene Nuove mutazioni per 10 gameti

6

Emofilia B 2 – 3

Aniridia 2 – 5

Retinoblastoma 5 – 12

Acondroplasia 6 – 40

Emofilia A 32 – 57

Distrofia muscolare di Duchenne 43 – 105

Neurofibromatosi 44 – 100

Polycystic kidney disease 60 – 120

La frequenza di mutazione (mutazione / gene / divisione cellulare) può

variare da 10 a 10 a seconda della grandezza del gene e del fatto che

-4 -7

vi siano “hot spots” mutazionali (la frequenza in molti loci è compresa

tra 10 e 10 ).

-5 -6

Il tasso di mutazione varia in regioni geniche

diverse

Il “tasso di mutazione” tiene conto sia dell’evento mutazionale

che della pressione selettiva

BASI MOLECOLARI DELLE MUTAZIONI SPONTANEE:

1-Sostituzioni di basi

Sono dovute ad errori, che intervengono nei meccanismi di replicazione e di

riparazione del DNA •Tautomeria delle basi azotate:

Presenza di isomeri strutturali in

equilibrio dinamico

Si appaia con

G e non con A

Si appaia con C e

non con T

Si appaia con T e

non con C

•Deaminazioni e depurinazioni: Alcuni danni al DNA si originano in soluzione

acquosa a causa di reazioni spontanee di idrolisi:

base deaminata base formata sostituzione di coppia di basi

Citosina Uracile C-G --> (U-A) T-A

Adenina Ipoxantina A-T --> (I-C) G-C

Guanina Xantina G-C --> (X-C) G-C

Ogni giorno circa 5000 adenine o

guanine sono perse da ciascuna cellula

nucleata umana per rottura spontanea

del legame base-zucchero

depurinazione Ogni giorno circa 100 citosine sono

deaminate spontaneamente, in ciascuna

cellula nucleata umana, producendo

uracile

deaminazione

La successiva replicazione del DNA

fissa la mutazione

BASI MOLECOLARI DELLE MUTAZIONI SPONTANEE:

2-Inserzione/delezione di poche basi

Il fenomeno dello slittamento della forca replicativa è

spesso la causa di brevi inserzioni/delezioni

Replicazione normale

Corte sequenze ripetute in

tandem

In questo caso si possono verificare Slittamento indietro

inserzioni/delezioni per

appaiamento errato causato da

scivolamento di un filamento Slittamento avanti

BASI MOLECOLARI DELLE MUTAZIONI SPONTANEE:

3-Inserzione/delezione di grandi regioni

Inserzioni/delezioni estese sono causate da

ricombinazione omologa ineguale (sequenze omologhe

non alleliche) o ricombinazione non omologa

(sequenze non omologhe o solo parzialmente 3

omologhe, intersperse nel genoma. 2

1 4

X

1 4

3

2

1 2 3 2 3 4

4

1

Meccanismi di riparazione del DNA

1. Diretto :

– fotodimeri (p.es., T T, indotto da

^

raggi UV) riparato dalla photolyase

– gruppi alchilici : aggiunti da mutageni e

rimossi dalla alkyltransferase

Meccanismi di riparazione del DNA

2. Sistemi di riparazione omologia-

dipendenti

– Sfruttano la complementarietà del DNA

2.1. “excision repair”, riparazione del

danno prima della replicazione

2.2. “postreplication repair”, correzione

durante o dopo la fase S

2.1. Correzione Prereplicazione

2.1.1. “Nucleotide excision-repair system”

– Individuazione della/e base(i) anomala

mediante la distorsione dell’elica

– Enuclea la/e basi mutate e quelle vicine

– Ripristino della sequenza originale

mediante la complementarietà.

2.1. Correzione

Prereplicazione

2.1.2. “Base-excision repair”:

– Quando la distorsione

della doppia elica è troppo

piccola per essere

individuata dal sistema:

– Le “DNA glycosylases”

rimuovono la base mutata

– Correezione da parte del

sistema “AP site-specific

endonuclease pathway”

(riparazione della perdita

spontanea di purine o

pirimidine)

2.2. Correzione Postreplicazione

2.2.1. Correzione mediante Reicombinazione “

– La replicazione si arresta prima della

mutazione e continua dopo di essa

– Il “vuoto” viene riempito da frammenti di

DNA del cromatide fratello

– La mutazione non è corretta ma non viene

replicata

2.2. Postreplication repair

2.2.2. SOS system

– also recognizes lesions that block

replication

– but allows replication bypass of

blocking lesion

– mutation is not repaired and is

replicated

– can result in new mutations

2.2. Correzione Postreplicazione

2.2.3. “Mismatch repair system”

– Individua coppie di basi non

complementari

– Rimozione della base e successiva

correzione sulla base dello “stampo”.

Fortunatamente esistono meccanismi

di “riparazione del DNA”

100 human

elephant

span cow

Life 10 hamster

rat

mouse

shrew

1 DNA repair activity

Correlazione tra attività di riparazione del

DNA in cellule di varie specie di mammifero

e la vita media dell’organismo considerato

Mantenimento del genoma e

riparazione del DNA

Fattori genetici

(MMR)


PAGINE

56

PESO

10.80 MB

AUTORE

kalamaj

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Genetica Umana su: mutazioni, polimorfismi, mutazioni sporadiche, alterazioni fenotipiche e funzionali, cause delle mutazioni, classificazione delle mutazioni, basi molecolari delle mutazioni, meccanismi di riparazione del DNA, esperimenti di Mendel, malattie autosomiche dominanti e recessive.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Genetica umana e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Margaglione Maurizio.

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