Genetica umana

Allelia multipla e alleli letali

Un esempio di allelia multipla è il gruppo sanguigno AB0. Esistono tre diversi alleli: I^A, I^B e i, con i recessivo rispetto agli altri due, tra loro codominanti. Questi tre alleli hanno una frequenza maggiore dell'1% e sono, perciò, polimorfici. Anche il gene per l'albinismo presenta alleli multipli, ma i mutanti sono tutti molto rari. In genere, gli alleli mutati che portano una patologia hanno una frequenza minore dell'1%. Il gene, in questo caso, si dice monomorfo (con numerose varianti rare).

Alleli letali sono alleli che determinano la morte dell'individuo.

a. Sono dominanti se non sopravvive né l'omozigote mutante né l'eterozigote.

b. Sono recessivi se l'eterozigote è vitale mentre l'omozigote mutante muore. Il primo esempio è il gene che codifica per il colore giallo dei topi: A, dominante per il colore del manto ma recessivo per la letalità. Incrociando, infatti, topi gialli con topi dal

manto selvatico si ottiene una F1 per 2/3 gialla e per 1/3 selvatica. Il secondo esempio è il gene Manx nei gatti, che determina l'assenza della coda. Anche in questo caso, per il carattere fenotipico il gene è dominante ma risulta recessivo per la letalità.

Nell'uomo, invece, ricordiamo l'Acondroplasia (ACP), una patologia autosomica dominante, caratterizzata da un mancato sviluppo della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti, che provoca, perciò, gravi disturbi della crescita e risulta in una forma di nanismo. È una malattia molto rara, con una frequenza di 1/15000-17000. Nonostante l'ACP sia dominante, quasi il 90% dei pazienti affetti è portatore di una mutazione ex-novo (a causa della difficoltà del malato di riprodursi). La stragrande maggioranza delle quali nascono durante la spermatogenesi, nella meiosi I.

L'ACP ha il 100% penetranza ed espressività coerente. Gli eterozigoti sono

alti generalmente intorno ai 120 cm con arti molto brevi. Possono avere problemi respiratori soprattutto in giovane età, a causa della restrizione delle vie aeree. Gli omozigoti, invece, nella maggior parte dei casi, muoiono prima della nascita, essendo il gene letale recessivo.

L'ACP è causata da mutazioni nel gene FGFR3 sul cromosoma 4, che codifica per il recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti, espresso in tessuti come la cartilagine, il cervello, l'intestino e i reni. I fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) costituiscono una famiglia di fattori di crescita coinvolti nello sviluppo embrionale.

Anche se il 99% dei pazienti affetti presenta la stessa mutazione (G380R), sono note due diverse mutazioni patogene, entrambe a carico del codone 380, e provocano, a causa della sostituzione della prima base della tripletta, la sostituzione di una glicina con una arginina, che altera la funzionalità del recettore.

115. Interazione tra

geniL'espressione di un allele appartenente ad una coppia genica può influenzare l'espressione di unospecifico allele di un'altra coppia genica.

a. Nell'interazione genica complementare, sono necessari due geni per la manifestazione del fenotipo. I due geni, infatti, appartengono ad una via biosintetica che necessita del funzionamento di tutte e due le tappe per arrivare al fenotipo finale. Nell'immagine, infatti, il fenotipo viola si manifesta solo quando sono presenti gli alleli dominanti di entrambi i geni.

b. Nell'epistasi, che può essere dominante o recessiva, un gene maschera l'espressione fenotipica di un altro gene.

Il gruppo sanguigno AB0 è anche un esempio di epistasi nell'uomo: l'espressione del gene AB0, infatti, è controllata da un secondo gene (H/h); deve essere presente almeno un allele H per la manifestazione del gruppo sanguigno.

Il test di complementazione permette di verificare se due mutazioni sono

A carico dello stesso gene (alleliche) o meno e, quindi, di scoprire quanti geni sono implicati nella determinazione del carattere in esame. Viene effettuato incrociando fra loro individui che presentano mutazioni che danno luogo allo stesso fenotipo. Nell'incrocio, infatti, se le mutazioni sono su geni differenti si ottiene un fenotipo non mutato e le due mutazioni complementano. La complementazione è il ripristino di un fenotipo normale in un individuo doppio eterozigote per due mutazioni che interessano lo stesso carattere ma che sono localizzate in geni diversi; viceversa se esse sono sullo stesso gene, il fenotipo rimane mutato e le mutazioni non complementano.

a. In Drosophyla si incrociano ceppi con occhi bianchi: se la progenie ha occhi bianchi si tratta di mutazioni dello stesso gene; se la progenie ha occhi rossi, le mutazioni sono in due geni diversi.

b. Nell'uomo può essere utilizzato per i geni dell'albinismo oculocutaneo (OCA) che può essere

Il gruppo sanguigno AB0: esempio di codominanza, allelia multipla ed epistasi

Storia

Il sistema AB0 fu scoperto nel 1901 da Karl Landsteiner, insieme a cinque collaboratori. Egli studiò l'agglutinazione del sangue: la reazione immunologica tra antigene e anticorpo. Landsteiner suggerì che le caratteristiche che determinano i gruppi sanguigni sono ereditate e dimostrò che la distruzione di nuove cellule del sangue si verifica solo se a una persona viene trasfuso il sangue di una persona appartenente a un gruppo diverso. Successivamente, nel 1940, scoprì il fattore sanguigno Rh. La trasfusione di sangue, che prima era molto rischiosa, fu praticata su vasta scala nel corso della prima guerra mondiale, salvando un gran numero di vite.

Caratteristiche

I gruppi sanguigni sono caratterizzati dalla presenza di antigeni sulla superficie dei globuli rossi. Gli antigeni sono molecole che stimolano una reazione di

La difesa da parte del sistema immunitario è fondamentale per il nostro organismo. Esistono una ventina di gruppi sanguigni, ma i più noti sono quelli del sistema AB0 e di quello Rh, che sono determinanti per le trasfusioni. Nel sistema AB0, oltre agli antigeni sugli eritrociti, sono presenti anche anticorpi nel siero. La compatibilità tra gli eritrociti del donatore e il siero del paziente è il fondamento dei test pretrasfusionali.

Gli antigeni presenti sui globuli rossi dipendono principalmente dal gene AB0. Questo gene ha tre alleli: I, I e i, con i recessivo rispetto agli altri due, che sono codominanti.

Gli individui che hanno l'antigene A sui loro eritrociti appartengono al gruppo sanguigno A, mentre la presenza dell'antigene B identifica il gruppo sanguigno B. Se entrambi gli antigeni sono presenti, si identifica il gruppo sanguigno AB.

mentre la loro assenza viene indicata con il gruppo sanguigno 0. L'organismo produce spontaneamente anticorpi in grado di riconoscere gli antigeni non presenti sulla superficie dei propri globuli rossi. Infatti, una persona del gruppo sanguigno A possiede anticorpi in grado di riconoscere l'antigene B e viceversa. Gli anticorpi sono costantemente presenti nel siero e non sono "globulo rossi stimolati". Sono assenti alla nascita e si presentano entro i primi sei mesi di vita.

4. Genetica degli antigeni AB0 e H

Il gruppo sanguigno AB0 è anche un esempio di epistasi: l'espressione del gene AB0, infatti, è controllata da un secondo gene (H/h), che codifica a sua volta per un antigene: deve essere presente almeno un allele H per la manifestazione del gruppo sanguigno. La presenza o l'assenza degli antigeni del gruppo AB0 è, quindi, controllata sia dal gene AB0 (cromosoma 9) che dal gene H (cromosoma 19).

Il gene H codifica per un enzima, la

fucosiltransferasi 1, che aggiunge lo zucchero L-fucosio ad un precursore legato ai lipidi della membrana dei globuli rossi, che si converte, così, in sostanza H o antigene H.

Quest'ultima è il fondamento su cui sono costruiti gli antigeni A e B.

Gli alleli I^A e I^B, infatti, codificano per gli enzimi che aggiungono uno zucchero al galattosio dell'antigene H: l'allele I^A codifica per l'N-acetilgalactosaminiltransferasi, che aggiunge N-acetilgalattosammina, mentre l'allele I^B codifica per la D-galattosiltransferasi, che aggiunge D-galattosio.

L'allele i, invece, non determina la produzione di transferasi per cui, negli individui 0, la sostanza H rimane invariata.

In presenza del raro genotipo hh non vi è trasformazione del precursore in sostanza H, per cui anche gli alleli I^A e I^B rimangono inattivi: gli enzimi che producono, infatti, non hanno dove attaccare la molecola di zucchero, quindi sugli eritrociti non potranno essere presenti.

Antigeni A o B. Questo è il caso del raro fenotipo 0 Bombay (0 ). Tutti gli individui con questo fenotipo risultano di gruppo 0, in quanto nel loro siero hanno anticorpi anti-A ed anti-B; tuttavia, essi presentano anche anticorpi anti-H. Un soggetto con fenotipo Bombay rimane tuttavia capace di trasferire ai propri figli gli alleli I e I , rimasti in lui inoperanti. Infine, la presenza o meno degli antigeni ABH nelle secrezioni è controllata indirettamente dalla coppia di alleli Se/se il cui locus, nonostante sia localizzato sul cromosoma 9, è indipendente dal locus AB0.

Genetica molecolare dell'AB0. Il gruppo sanguigno A può essere ulteriormente suddiviso in due sottogruppi: A1 e A2. Circa l'80% degli individui del gruppo A hanno eritrociti del tipo A1, mentre il restante possiede il tipo A2. La principale differenza tra i due sottogruppi è che gli eritrociti A1 messi in contatto con un siero anti-A agglutinano molto più massivamente.