Genetica medica - Appunti

SINDROMI DA MISCRODUPLICAZIONE

Sono sindromi costituzionali che sono state raggruppate tra i disordini genomici in quanto la delezione (spesso di poche megabasi) interessa regioni cromosomiche specifiche e quindi specifici geni contigui tra di loro (sono anche chiamate "sindromi da geni contigui").

Sono sindromi in cui il segno clinico più comune è il ritardo mentale. La delezione è "criptica" ovvero non è identificabile dal semplice esame cromosomico standard ma solo attraverso le tecniche citogenetiche molecolari Fishe A-CGH.

La peculiarità delle sindromi da microdelezione è che l'estensione del difetto genetico specifico di norma è la stessa in tutti i soggetti affetti. Questo perché il tratto di DNA deleto è affiancato da dupliconi che mediano la ricombinazione omologa non allelica, e in questo modo generano microdelezioni e microduplicazioni nella stessa regione.

Prima della tecnica a-CHG furono...

osservate solo microdelezioni. Con l'applicazione invece di tale tecnica si è osservato che le stesse regioni interessate da microdelezione erano anche interessate da microduplicazione. Inoltre molte delle sindromi ritenute da microdelezione, sono state successivamente identificate come sindromi da microduplicazione (????). Il fenomeno della microduplicazione è inoltre meno frequente rispetto a quello della microdelezione. Perché? Perché una microdelezione si può originare da meccanismi di ricombinazione (intracromatidica, intercromatidica, intracromosomica) più ampi della microduplicazione (che origina solo da una ricombinazione intercromatidica e intercromosomica). Un'altra differenza tra le due sindromi da geni contigui, è che il fenotipo da microduplicazione ha una minore gravità e specificità clinica rispetto a quello da microdelezione. La maggior parte delle sindromi da microdelezione, possono anche configurarsi come

Condizioni monogeniche, causate da un'aploinsufficienza di un singolo gene principale nella regione deleta. Un esempio di sindrome monogenica da microdelezione cromosomica (da aploinsufficienza di un gene) sono la SINDROME DI PITT-HOPKINS e la SINDROME DI MOWAT-WILSON. Il fatto che molte sindromi da microdelezione siano in realtà monogeniche, ci fa chiarire del perché molti soggetti affetti siano in realtà portatori della mutazione di un solo gene. Più in generale, il fenotipo di queste sindromi è altamente specifico; è quindi fondamentale un'accurata valutazione clinica.

Ecco qui di seguito alcune sindromi da microdelezione:

SINDROME VELO-CARDIO-FACCIALE o SINDROME DI GEORGE: È la più frequente sindrome da microdelezione 22q11.2 (1:5000 nati vivi). Per il 95% dei casi la microdelezione misura 3 Mb, per il 3% misura 1,5 Mb. Il difetto è localizzato in una zona specifica del cromosoma 22. La ricorrenza del difetto

ècondizionata dalla presenza di almeno 3 regioni LCR. Nella delezione sono localizzati almeno 30 geni diversi, tra i quali la TBX1, la cui aploinsufficienza è responsabile dei difetti cardiaci, del volto e del ritardo psicomotorio, tipici della sindrome di George. Questa sindrome manifesta un fenotipo variabile riscontrabile anche all'interno della stessa famiglia. I caratteri più comuni sono: difetti cardiaci, aspetto peculiare del volto, insufficienza velo-faringea, palatoschisi, difficoltà di apprendimento e ritardo mentale più o meno grave. Per l'80% dei casi è presente una cardiopatia congenita alla quale è sempre associata la peculiarità del volto. Per il 50% dei casi è presente un'anomalia otolaringea. Per l'80% dei casi è presente un ritardo della crescita mentre il ritardo mentale grave interessa meno del 20% degli affetti. Ci sono anche anomalie immulogiche: tra le più frequenti è il.

deficit dell'immunità cellulo-mediata. SINDROME DI PHELAN-McDERMIDE è una sindrome da microdelezione causata dalla perdita della porzione terminale (22q13) del braccio lungo del cromosoma 22. L'ampiezza della delezione varia da soggetto a soggetto (sono state osservate anche delezioni esoniche parziali per il gene SHANK3 sempre localizzata della regione terminale del cromosoma 22. I segni clinici sono: ipotonia, ritardo nello sviluppo del linguaggio, epilessia, problemi comportamentali.

SINDROME DI WILLIAMS-BEUREN è una sindrome da microdelezione (poiché ha un fenotipo multifattoriale) che interessa la regione 7q11.13 con una grandezza sempre costante (1,5 Mb), e che è affiancata da due dupliconi tra loro omologhi. Nell'intervallo di delezione sono presenti almeno 17 geni, tra i quali vi è il gene dell'elastina, la cui aploinsufficienza causa quasi tutti i segni clinici della sindrome (il ritardo mentale e alcuni aspetti comportamentali sono

invece causati da aploinsufficienza di altri geni). Il fenotipo è: stenosi aortica, anomali cardiovascolari, personalità distintiva (molto loquace ed estroversa), ritardo della crescita e ritardo mentale.

SINDROME DI SMITH-MAGENIS è una sindrome monogenica da microdelezione cromosomica, poiché è causata principalmente dall'aploinsufficienza di un gene specifico: RAI1. La delezione interessa la regione 17p11.2 del braccio corto del cromosoma 17. La delezione più comune ha dimensioni pari a 3,5 Mb. Il fenotipo è caratterizzato da anomalie comportamentali, cardiache e fisiche (microcefalia). Di solito i soggetti affetti sono in sovrappeso.

SINDROME DI MILLER-DIEKER è una sindrome da microdelezione alla quale è associata una LISSENCEFALIA (corteccia cerebrale liscia, cioè priva di circonvoluzioni). La delezione interessa la regione 17p13.3 del cromosoma 17 e il gene responsabile della lissencefalia è il LIS1 (presente).

número di sindromi). Ecco alcuni esempi: SINDROME DA MICRODUPLICAZIONE 16p11.2 Questa sindrome è causata da una duplicazione della regione 16p11.2. Il fenotipo associato può variare, ma spesso include ritardo nello sviluppo, disturbi dello spettro autistico e anomalie cranio-facciali. SINDROME DA MICRODUPLICAZIONE 22q11.2 Questa sindrome è causata da una duplicazione della regione 22q11.2. Il fenotipo associato può includere difetti cardiaci congeniti, ritardo nello sviluppo e disturbi psichiatrici. SINDROME DA MICRODUPLICAZIONE 7q11.23 Questa sindrome è causata da una duplicazione della regione 7q11.23. Il fenotipo associato può includere ritardo nello sviluppo, disturbi del linguaggio e anomalie facciali. Questi sono solo alcuni esempi di sindromi da microduplicazione, ma ce ne sono molti altri. La scoperta di queste microduplicazioni ha contribuito a una migliore comprensione delle basi genetiche di queste sindromi e potrebbe aprire la strada a nuove terapie e trattamenti.

disordine genomico). Le condizioni sindromiche da microduplicazione sono: la sindrome velo-cardio-facciale, la sindrome di Williams-Beuren, la sindrome di Smith-Magenis, la sindrome di Miller-Dieker. Le sindromi che includono una condizione di microduplicazione non sono state classificate come a sé stanti ma in associazione a sindromi da delezione in quanto non è stato identificato un fenotipo che le distingua.

SINDROME DI PITT-HOPKINS
Grazie all'a-CGH è stata individuata come causata da una delezione della regione 18q21.1 all'interno della quale è stato individuato un gene TCF4 o ITF-2, identificato come il principale responsabile della manifestazione clinica. Siccome si tratta di un solo gene, la sindrome esprime anche una condizione monogenica. Il gene ITF-2 è un fattore di trascrizione (proteina). Il fenotipo è: afasia, anomalie del respiro, peculiarità del volto, ritardo mentale grave.

SINDROME DI MOWAT-WILSON
È anch'essa una

sindrome monogenica da delezione cromosomica della regione 2q22. Il gene coinvolto nella delezione, che ne causa la manifestazione clinica, è il gene ZEB2 che codifica per una proteina che è chiamata SIP1. Il fenotipo è: microcefalia, stipsi marcata, epilessia, bassa statura, ritardo mentale grave, carattere gioviale.

REGIONI SUBTELOMERICHE

Sono aree del genoma dinamiche e variabili. Costituiscono infatti un punto di transizione tra le sequenze specifiche di ogni cromosoma e le sequenze ripetute dei telomeri. La loro struttura è divisa in 3 parti:

TAR DISTALE = parte più distante dal centromero, composta da dna ripetitivo - TTAGGG = regione composta da sequenze degenerate simili al telomero - vero e proprio

TAR PROSSIMALE = regione specifica e unica per ogni braccio cromosomico.

Questa struttura permette la formazione di interscambi tra cromosomi diversi.

RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI

Sono gli interscambi che possono avvenire tra i telomeri di due

cromosomi diversi. (????) Può capitare che in conseguenza a un riarrangiamento subtelomerico, la cellula perda l'estremità terminale del cromosoma (che include i geni trascritti in singola copia). Se capitasse ciò, la cellula sarebbe in grado di attivare meccanismi di recupero o di riparo: 1. Potrebbe creare un nuovo telomero grazie alla telomerasi. 2. Potrebbe stabilizzare il cromosoma acquistando una sequenza telomerica di un altro cromosoma (si chiama "telomere capture" e porta alla formazione di cromosomi derivativi). I riarrangiamenti subtelomerici possono avvenire anche a causa di un errore nell'appaiamento tra cromosomi non omologhi. Le tecniche per identificarli sono: l'analisi di segregazione di marcatori microsatelliti, MLPA, ma la maggiormente usata è la FISH. I riarrangiamenti subtelomerici associati a ritardo mentale possono avvenire de novo (in questo caso si tratterà di delezioni isolate o cromosomi derivativi) oppure per

traslocazione bilanciata criptica familiare (in questo caso si tratterà solo di cromosomi derivativi). Lo studio dei riarrangiamenti subtelomerici ha contribuito ampiamente nella diagnosi del ritardo mentale, consentendo di delineare nuove sindromi da delezione cromosomica terminale come nel caso della sindrome da delezione 1p36 (si tratta più spesso di delezioni isolate terminali o interstiziali; si riscontrano anche traslocazioni bilanciate de novo). I più frequenti polimorfismi da delezione subtelomerica coinvolgono i seguenti cromosomi: 2q, 7q, 9p, Xp, 4q, 8p, 10q, 17p, 18p. Allo stesso tempo sono anche noti i polimorfismi da duplicazione subtelomerica. In genere questi polimorfismi sono limitati alla regione subtelomerica e hanno quindi un'estensione minore di 1 Mb. Ci sono tuttavia rari casi in cui tali polimorfismi possono avere un'estensione maggiore. La tecnica A-CGH è in grado di individuare riarrangiamenti cromosomici quantitativi.

sia interstiziali.