Genetica medica

SCHIACCIATO METAFASICO

cariotipo umano con cromosomi replicati ottenuti da cellule in matafase mitotica. il cariotipo è di una femmina con 44 autosomi e due cromosomi sessuali x.

cariotipo umano

• diploide di 23 paia di cromosomi
• 22 coppie di autosomi numerate dal più grande, 1, al più piccolo, 22
• 1 coppia di cromosomi sessuali: x e y
• cariotipo di un soggetto di sesso maschile: 46,xy
• cariotipo di un soggetto di sesso femminile: 46,xx

compensazione del dosaggio genico

• maschi xy: nel cromosoma y sono presenti prevalentemente geni coinvolti nello sviluppo del sesso maschile (circa 70 geni)
• femmine xx: nel cromosoma x vi sono geni necessari per il metabolismo cellulare basale (circa 1100 geni)

geni x linked hanno livelli di espressione simile nei maschi e nelle femmine. necessaria compensazione della dose genica tra i due generi --- disattivazione casuale di un cromosoma x nelle femmine.

inattivazione del cromosoma x

ipotesi di lyon (o ionizzazione)

Un solo chr x è geneticamente attivo nelle cellule somatiche delle femmine di mammifero. Il secondo chr x è inattivo e forma il corpo di barr.

Il corpo di barr può essere indifferentemente di origine materna che paterna.

L'inattivazione avviene presto nello sviluppo.

L'inattivazione casuale di un chrx femminile rende equivalente l'espressione dei geni legati al chrx nei maschi e nelle femmine.

L'inattivazione del cromosoma x nelle cellule decidono quale chrx inattivare (origine materna o paterna) e questo determina che tutte le cellule derivate avranno lo stesso chrx inattivato: produzione di cloni di cellule o mosaici genetici.

Effetto di "compensazione di dose" per inattivazione di uno dei due cromosomi x nelle femmine dei mammiferi.

Rappresentazione che illustra la costituzione di tessuti con la condizione di mosaicismofunzionale perché le cellule hanno eterocromtinizzato, in epoca precoce, casualmente e differentemente.

O il cromosoma x di origine paterna o quella di origine materna. Perché si è ipotizzato l'esistenza di un meccanismo di compensazione del dosaggio genico (o più precisamente della differenza di dosaggio genico)?

1. Le aneuploidie dei cromosomi sessuali, a differenza di quelle a carico degli autosomi, sono compatibili con la vita, e, in alcuni casi, non comportano fenotipi anormali:
   • 47, xxx femmine normali, talvolta sterili
   • 47, xxy (sindrome di klinefelter) maschi sterili, talvolta con lieve ritardo mentale
   • 45, x0 (sindrome di turner), statura inferiore alla media, sterilità, altre anomalie di sviluppo generalmente non gravi
   • 48, xxxx o xxxy sintomatologia più grave delle precedenti, ma comunque condizione compatibile con la vita
2. La quantità di prodotto genico di geni del cromosoma x è uguale in maschi e femmine, nonostante il fatto che i maschi abbiano una sola copia del gene e le femmine due (esempio attività enzimatica della g6pd)

1. precoce caratteristiche del cromosoma x trascrizionalmente inattivo:
• mantiene attive alcune regioni (le due par ed altri geni interspersi in regioni inattive)
• assume un aspetto eterocromatico in interfase (corpo di barr)
• acquista le caratteristiche del dna inattivo (metilazione dei residui di citosina, ipoacetilazione degli istoni, replicazione del dna nella tarda fase s)
2. corpo di barr
• in cellule euploidi o con aneuploidie dei cromosomi sessuali, in interfase sono visibili 0, 1, 2 o 3 corpi di barra seconda del numero di cromosomi x presenti nella cellula
• il corpo di barr è stato scoperto alla fine degli anni '40 e, quando è stata scoperta l'inattivazione del cromosoma x, si è ipotizzato che potesse essere l'espressione morfologica dell'x inattivo
• corpo di barr = struttura eterocromatica visibile in interfase addossato alla parete interna della membrana nucleare
3. come avviene l'inattivazione?

1. “conteggio” dei cromosomi x presenti nella cellula (anche rispetto agli autosomi);
2. “scelta” del (dei) cromosoma(i) x da inattivare, uno per ogni assetto diploide;
3. inizio dell’inattivazione;
4. sua diffusione alla quasi totalità del cromosoma;
5. mantenimento dello stato inattivo l’inattivazione non è sequenza-specifica (sequenze autosomichetraslocate sull’x possono essere inattivate)

Rivestire il cromosoma X inattivo. Attualmente sono stati identificati altri geni necessari per il processo di inattivazione, ma le basi molecolari di questo fenomeno non sono ancora completamente note. L'inattivazione è sempre casuale?

No, si osserva deviazione dalla casualità quando uno dei cromosomi X della cellula porta una copia del gene Xist (necessario per dare inizio all'inattivazione) non funzionante o quando si ha una traslocazione bilanciata X-autosoma. In questi casi l'inattivazione è in origine casuale, ma le cellule che inattivano l'X coinvolto nella traslocazione inattiveranno anche geni autosomali e questo le renderà selettivamente svantaggiate rispetto alle altre cellule.

Pattern di inattivazione nelle cellule della linea germinale: entrambi i cromosomi X degli oogoni sono attivi, l'unico cromosoma X degli spermatogoni è inattivo. L'inattivazione del cromosoma X è responsabile della grande

variabilità clinica delle malattie dovute a geniche mappano su questo cromosoma la gravità del fenotipo clinico dipenderà dalla proporzione di cellule che hanno mantenuto attivo il cromosoma x con l'allele mutante.

cariotipo patologico anomalie cromosomiche possono essere classificate per:

• origine
1. anomalie costitutive: tutte le cellule dell'organismo
2. anomalie acquisite: un piccolo gruppo di cellule o tessuti
• tipo
1. di numero: interessa il numero dei cromosomi
2. di struttura: interessa la struttura dei cromosomi

classificazione per origine

1. anomalia costituzionale: anomalia presente in tutte o quasi tutte le cellule dell'organismo
• omogenea: presente in tutte le cellule, si è prodotto durante la gametogenesi di un genitore
• in mosaico: presente solo in una parte di cellule, si è prodotto durante le mitosi post-zigotiche
2. anomalie acquisite: anomalia presente solo in un piccolo gruppo di cellule o tessuti. sono osservate nel

tessuto neoplastico.

anomalie cromosomiche numeriche (cambiamento nel numero dei cromosomi)

• poliploidie: multiplo di un corredo aploide:
• triploidie (3n)
• tetraploidie (4n)
• aneuploidie: guadagno o perdita di alcuni cromosomi (45 o 47 cromosomi)

situazione fisiologica (normalità)

aneuploidie 23

non disgiunzione

• errata ripartizione dei cromosomi all'anafase
• risultato: le cellule figlie contengono un numero errato (eccesso-difetto) di cromosomi: aneuploidia
• se avviene durante la mitosi= il problema resterà circoscritto alle linee cellulari che derivano dalle prime cellule con contenuto cromosomico sbilanciato: mosaico cellulare 24
• se avviene durante la meiosi i o ii determina gravi conseguenze allo zigote.

le aneuploide derivano dalla non-disgiunzione durante la meiosi

la non separazione dei cromosomi omologhi causa il trasporto di entrambi ad un solo polo della cellula.

aneuploidia cromosomi sessuali

monoploidia e poliploidia: variazioni del numero di interi

Assetti cromosomici in una ipotetica cellula con set cromosomico 2n=8

25. Iperplodia e ipoploidia: semplice rappresentazione dell'assetto cromosomico normale ed aneuploide in una ipotetica cellula con set cromosomico 2n=8

26. Cariotipo di un individuo triploide, ovvero con tre copie di ciascun cromosoma.

Aneuplodie:

• A carico degli autosomi:
• Trisomia 21: sindrome di Down (47,xx,+21)
• Trisomia 18: sindrome di Edward (47, xx,+18)
• Trisomia 13: sindrome di Patau (47, xx, +13)
• L'età materna è il principale fattore di rischio per trisomia. Es. trisomia 21: a 20 anni il rischio è 0,05%, a 35 anni il rischio è 0,9%, a 45 anni il rischio è del 3% (3/0,05= 60 volte)
• A carico dei cromosomi sessuali:
• Sindrome di Turner: 45,xo
• Sindrome di Klinefelter: 47,xxy
• Sindrome di Down - è l'unica trisomia autosomica che consente di arrivare all'età adulta - venne studiata nel 1860 - Landon Down - frequenza: 1/800-1/700 - nel 1959

Jerome Lejeune e collaboratori scoprirono la causa di questa sindrome che è la presenza di un'extracopia del cromosoma 21. È una delle cause principali di ritardo mentale e di difetti cardiaci.

Caratteristiche della sindrome di Down:

• Viso rotondo con sella nasale larga e appiattita
• Occhi orientaleggianti: piega cutanea all'angolo degli occhi (epicanto)
• Marcata ipotonia muscolare
• Lassità dei legamenti
• Ritardo mentale, difetti apparato cardiaco, scheletrico, oculare
• Rischio elevato di neurodegenerazione dovuta a demenza senile

Come fa un soggetto Down ad avere 46 cromosomi? Una possibile risposta può essere il mosaicismo, oppure una microduplicazione.

Sindrome di Patau:

• Trisomia 13
• 47, XY+ 13/47, XY+ 13
• Frequenza = 1/112000
• Termine di vita = fino a 4 anni di vita (10%)