Genetica medica

genetica medica

-definizione:

la genetica medica studia le variazioni a livello del dna responsabili di fenotipi patologici.

-obiettivi:

 comprendere i meccanismi di trasmissione di un determinato carattere

 consulenze genetiche (di fronte ad un qualsiasi paziente qual è la probabilità di trovarsi di fronte ad

una condizione geneticamente determinata)

-approcci:

• preventivi: identificazione fattori di rischio ed eventuale diagnosi prenatale (vd. amniocentesi e nipt)

• terapie mirate e specifiche per alcune patologie

-classificazione malattie genetiche

 geniche

 monogeniche o mendeliane

1. autosomiche dominanti o recessive

2. x-linked (dominanti o recessive)

3. y-linked

 poligeniche o multifattoriali (causate da un insieme di fattori genetici e ambientali)

 mitocondriali

-locus, gene e alleli

 allele normale= allele wild type

 allele che determina la patologia= allele mutante

(gene=porzione di dna)

 geni autosomici=geni localizzati sugli autosomi; duplice copia uno di origine paterna e uno di

origine materna;

 geni x-linked= geni localizzati sul cromosoma x; duplice copia nelle femmine e singola copia nei

maschi.

• locus=sito, posizione di un gene, o di una sequenza su un cromosoma.

• allele= forme alternative di un gene o di una sequenza di dna ad un dato locus: sono possibili infinite

alternative dello stesso gene, ma solo 2 nello stesso individuo.

• stato di eterozigote: portatore di 2 alleli diversi per lo stesso locus

una copia del gene funzionale e una copia mutata

• stato di omozigote: portatore di 2 alleli identici per lo stesso locus

entrambi le copie non funzionali, sviluppo della malattia.

-basi molecolari di dominanza e recessivita’

• allele normale proteina funzionale

• allele mutato proteina non funzionale o assenza di proteina 1

alleli proteina funzionale fenotipo

normale/normale 100% normale

normale/mutato normale recessivo

50% patologico dominante

mutato/mutato 0% patologico

-in genetica umana lo strumento più utilizzato per comprendere i meccanismi di trasmissione di una

determinata patologia è l’albero genealogico o pedigree.

un pedigree è una lista sistematica (con parole o simboli) degli antenati di un dato individuo, oppure di un

numero esteso di individui. probando= individuo affetto a partire dal quale si riscostruisce l’albero.

le modalità di ereditarietà dei caratteri nell’uomo vengono determinate

esaminando come il carattere compare negli alberi genealogici di

individui che manifestano il carattere.

1a. autosomica dominante: un allele mutato

 una persona affetta ha almeno un genitore affetto;

 sono colpiti entrambi i sessi;

Universita’ di Bari

 è trasmessa da entrambi i sessi;

 il figlio di un affetto ha il 50% di probabilità di essere affetto.

Autosomica dominante

Una persona aff etta ha almeno un genitore aff etto

 eredita’ autosomica dominante

Sono colpiti entrambi i sessi

 • la maggior parte dei malati ha genotipo eterozigote

E’ trasm

essa da entrambi i sessi

 • un individuo affetto (eterozigote) trasmette la malattia al 50% della progenie

I l figlio di un aff etto ha il 50% di probabilita’

 2

di essere aff etto

Assumendo che il genitore aff etto sia eterozigote



il che di solito e’ vero per le f orme rare

• una persona affetta ha almeno un genitore affetto (se penetranza elevata)

elenco delle malattie genetiche autosomiche dominanti piu’ frequenti:

frequenza affetti nella popolazione

malattia

ipercolesterolemia familiare 1/500

rene policistico dell’adulto 1/1000

neurofibromatosi tipo i 1/3500

distrofia miotonica 1/1000

sindrome di marfan 1/150000

corea di huntington 1/20000

osteogenesi imperfetta (tipo i) 1/30000

acondroplasia (nanismo) 1/25000

porfiria 1/75000

es. acondroplasia

• condizione autosomica dominante

• gene coinvolto “recettore del fattore di crescita dei fibroplasti di tipo 3 “, (fgfr3).

locus genico: 4p16.3

• mutazioni di fgfr3 lo rendono costitutivamente attivato (mutazioni con “guadagno di funzione”. fgfr3

è responsabile del segnale negativo, col risultato di inibire l’allungamento dell’osso.

 25% alti normali che in realtà sono 33% poiché non esistono soggetti aa (geni letali)

 75% nani

es. sindrome di marfan

manifestazioni cliniche: 3

• sistema scheletrico:

aumento in lunghezza delle ossa lunghe (dolicostenomegalia)

dita lunghe e sottili che si piegano a forma di ragno (aracnodattilia)

deformità dello sterno (pectum escavatum)

• sistema oculare:

dislocazione del cristallino

miopia

• sistema cardiovascolare:

dilatazione dell’aorta che porta a morte prematura per aneurisma aortico

insufficienza cardiaca dovuta a prolasso della valvola mitrale

• descrizione: patologia che coinvolge i tessuti connettivi

• trasmissione: autosomica dominante ad espressività variabile

• insorgenza: nascita; riduzione della vita media del 30-40%

• localizzazione e caratterizzazione del gene fbn1: 15q21.1;

dimensioni del gene: 110kb; 65 esoni; mrna 10kb

altro gene coinvolto fbn2: 5q23-31; codifica per un altro membro della famiglia delle fibrilline.

• difetto molecolare: 500 mutazioni puntiformi in tutte le regioni del gene

• proteina: fibrillina, 350 kb, costituisce le microfibrille associate alle fibre dell’elastina, che entrano a

far parte del pericondrio, del periostio, del legamento sospensorio del cristallino, della parete dei vasi

sanguigni, della cute

• diagnosi molecolare: analisi di linkage con polimorfismi intragenici;

ricerca della mutazione mediante sequenziamento diretto del dna.

complicazioni nell’interpretazione del modello autosomico dominante

1. penetranza

2. espressione variabile

3. eterogeneita’

4. mutazioni de novo

5. il padre non è il padre biologico (5% dei casi)

1.penetranza

( o salto di generazione= il soggetto ha la mutazione ma non manifesterà mai la malttia)

• probabilità di espressione fenotipica

a) completa (100%): tutti i portatori del genotipo manifestano il fenotipo

b) incompleta (<100%): non tutti i portatori del genotipo manifestano il fenotipo

• può variare con l’età (segno clinici possono comparire nel corso della vita)

• cause:

-fattori ambientali

-background genetico

1. esepressione variabile

(il padre è malato inconsapevolmente per cui potrebbe esordire con una malttia verso i 50 anni)

• gravità con la quale si manifesta un fenotipo 4

a) differenti membri affetti della stessa famiglia mostrano diversi livelli di gravità della patologia

(intrafamiliare)

b) diverse famiglie mostrano diversi livelli di gravità della patologia (interfamiliare)

• cause:

-fattori ambientali

-background genetico

es. espressività variabile nella neurofibromatosi di tipo 1 (nf1)

2. eterogeneita’ (geni diversi causano la stessa malattia)

a) eterogeneità di locus: stesso fenotipo provocato da mutazioni in geni diversi

meccanismi: proteine multimeriche codificate da diversi geni; pathway metabolici

esempio: retinite pigmentosa: 12ad, 5ar, 3x

b) eterogeneità alllelica: stesso gene mutato provoca fenotipi diversi

in sintesi…

1. la condizione dominante della patologia non si manifesta in un individuo:

a) siamo di fronte ad un difetto di penetranza

b) la patologia è caratterizzata da un esordio tardivo

2. la stessa mutazione provoca, in pazienti diversi, fenotipi clinici quantitivamente differenti: può

essere un caso di espressività variabile

3. differenti mutazioni in più loci possono determinare il medesimo fenotipo clinico. tale situazione,

definita eterogeneità genetica, riflette la complessa rete di interazioni tra i prodotti dei vari geni per

quel fenotipo.

4. se una patologia autosomica dominante si presenta in una famiglia che non ha precedenti per quella

malattia: comparsa di una nuova mutazione (mutazione ex novo).

1b. autosomica recessiva: due alleli mutati

• gli individui affetti si solito sono figli di non affetti

• i genitori degli affetti si solito sono portatori non affetti

• aumentata incidenza della consanguineità

• sono colpiti entrambi i sessi 5

• ciascun figlio successivo all’affetto ha il 25% di probabilità di essere affetto.

esempi di patologie a trasmissione autosomica recessiva (ar)

es. fibrosi cistica

manifestazioni cliniche:

• insufficienza pancreatica

• infezioni polmonari croniche e infezioni ricorrenti che determinano insufficienza respiratoria e di

frequente morte

• nel 97-98% dei maschi si osserva infertilità

• elevata concentrazione di cloro nel sudore a causa di secrezioni mucose viscose ostruttive dei polmoni,

dei dotti pancreatici e dei dotti referenti. 6

• descrizione: mucoviscidosi; disfunzione generalizzata delle ghiandole esocrine causata da limitata

produzione di acqua nelle secrezioni; questo disturbo è associato al trasporto di elettroliti a livello della

membrana cellulare con aumento della densità delle zone di secrezione: pancreas, bronchi, fegato,

ghiandole salivari, testicoli

• trasmissione: autosomica recessiva, estremamente eterogenea

• insorgenza: riconoscibile per un ostruzione intestinale alla nascita;

• localizzazione e caratterizzazione del gene cftr: 7q22;

dimensioni del gene: 230kb; 27 esoni; mrna 6.5kb

• difetto molecolare: oltre 375 diverse mutazioni del gene cftr

• proteina: cftr, 1480 aminoacidi, 170 kda, proteina che forma i canali che scambiano gli ioni cloro nella

membrana plasmatica di cellule epiteliali secernenti

• diagnosi molecolare: rds, arms, sequenziamento diretto del dna, analisi di linkage.

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Single base change in hemoglobin

gene causes sickle cell anemia

es. anemia falciforme mutant

wildtype allele

allele

wildtype mutant 7

phenotype phenotype

  )

il 6° aa delle catene polipeptidiche dell’emoglobina (emoglobina=2 catene + 2 catene va incontro a

sostituzione da acido glutammico a valina.

i globuli rossi falciformi vivono in media 10-20 gg contro i 4 mesi di quelli normali. grave anemia. la forma

a falce dei globuli rossi ostruisce i capillari causando danni tissutali ischemici.

2. malattie genetiche x-linked

dominanti o recessive

femmina xx (due alleli)

maschio xy (unico allele- emizigote)

• affetti entrambi i sessi, più spesso le femmine

Universita’ di Bari

• i figli di una donna affetta hanno il 50% di essere affetti, indipendentemente dal sesso

• un maschio affetto avrà tutte le figlie affette e tutti i figli sani.

Dominante X- linked

Aff etti



entrambi i

sessi,

piu’ spesso

le femmine

I figli di una donna aff etta hanno il 50%



di essere aff etti, indipendentemente dal sesso

es. sindrome di rett

Un m

aschio aff etto avra’ tutte le figlie aff ette e tutti

 • arresto dello sviluppo a 6-18 mesi con regressione, convulsioni,

i figli sani necessità di carrozzina

• entro i 10 anni

• mutazione del gene mecp2 8

• letale solo nei maschi emizigoti, aborto spontaneo. esistono solo femmine affette

2b. malattia recessiva x-linked

niversita’ di Bari

• affetti quasi esclusivamente i maschi

Recessiva x-linked

• i genitori di solito sono sani: la madre, anche se portatrice, può essere asintomatica

• lo stato di portatrice della madre è certo se ha fratelli o parenti maschi affetti

• le femmine possono essere affette se il padre è affetto e la madre eterozigote*.

etti quasi esclusivamente

i

enitori di solito sono

madre anche se

rice puo’ essere

matica

stato di portatrice della

e’ certo se ha fratelli

nti maschi aff etti

*femmina eterozigote per un carattere x linked recessivo e un maschio normale:

emmine possono essere aff ette:

se il padre e’ aff etto e la madre eterozigote

se l’inattivazione del cromosoma X non e’ casuale 9

esempi di patologie a trasmissione x linked recessiva (xlr)

es. emofilia a: deficienza di fattore viii della coagulazione correllazione genotipo-fenotipo:

-mutazioni non senso= fenotipo grave -mutazioni

missenso= fenotipo meno grave

l'emofilia a è la forma più comune di emofilia ed è caratterizzata da emorragie spontanee o prolungate

dovute a deficit del fattore viii della coagulazione. la prevalenza è stimata in circa 1:6.000 maschi.

l'emofilia colpisce prevalentemente i maschi. in genere, l'esordio delle emorragie si verifica quando i

neonati affetti iniziano a camminare.

la gravit&