Genetica medica

M N

L L M e N MN

N N

L L N N

Alleli multipli

Per molti geni esistono più di due alleli.

Un esempio è il gruppo sanguigno ABO

Il gruppo sanguigno è specificato dal gene I al locus AB0 sul cromosoma 9

A B o A B sono codominanti tra loro e dominanti su “i”.

Il gene I ha tre alleli: I , I e i (o i ). I e I

Il sistema di gruppo sanguigno AB0

Gli antigeni A e B sono costituiti da zuccheri terminali di una breve catena oligosaccaridica legata

ad una proteina da un lipide sulla membrana dei globuli rossi.

Nel caso dell’ antigene A lo zucchero è l’ N-acetilgalattosamina

Nel caso dell’ antigene B lo zucchero è il galattosio

Il gene I al locus AB0 codifica per una transferasi che aggiunge uno zucchero terminale ad un

precursore comune, detto sostanza H.

A

: codifica per la variante dell’ enzima che aggiunge la N-acetilgalattosamina

Alleli I B : codifica per l’ aggiunta di galattosio

Allele I

Allele i: codifica una dilezione che non aggiunge alcun zucchero

Immunogenetica del gruppo AB0

AB0 l’ assenza di un antigene è associato alla presenza nel sangue di anticorpi verso

Per il gruppo

quello stesso antigene (es. gruppo A ha anti-B).

Questi anticorpi sono detti naturali perché presenti senza che ci sia stato un evidente episodio di

immunizzazione. La loro presenza sembra dovuta a reazioni di cross-reattività con antigeni

ambientali (es. ceppi di E.Coli di ampia diffusione)

Reazione immune in seguito ad incompatibilità tra donatore e ricevente

Influenza dell’ ambiente

Un gene funziona in un contesto ambientale, sia interno che esterno all’ organismo. I fattori

ambientali quindi possono influenzare l’ espressione genica.

Esempi di influenza sono l’ alimentazione, la temperatura e il sesso

1) Temperatura (PKU): malattia autosomica recessiva (con frequenza ≈ 1/12.000)

Un esempio è la Fenilchetonuria

causata da mutazioni nel gene per la fenilalanina idrossilasi, che converte la fenilalanina in tirosina

(precursore della melanina).

L’ enzima (la fenilalanina idrossilasi) difettoso fa sì che la fenilalanina non venga convertita in

tirosina, che quindi si accumula, venendo convertita in acido fenilpiruvico, che è tossico per il

Sistema Nervoso Centrale, provocando poi ritardi mentali.

Per prevenire la malattia è consigliata una dieta povera di fenilalanina, e nei bambini fare uno

screening neonatale (togliendo una piccola quantità di sangue dal tallone)

2) Temperatura

Colore del pelo del coniglio himalayano.

A temperatura di 25° il fenotipo himalayano è normale, bianco con estremità nere

A una temperatura maggiore di 25° esso è bianco

Se allevato a temperatura di 25° ma con attaccato su un fianco un pezzo di ghiaccio (temperatura

minore di 25°), esso sarà bianco con le estremità e il fianco nero.

h h h

Il coniglio dell’ Himalaya è omozigote c . L’ allele c

c codifica per una variante termosensibile

dell’ enzima tirosinasi (pathway produzione pigmento): la tirosina è il precursore della melanina

che dà il colore.

Anche i gatti siamesi presentano una variabile simile.

3) Sesso

Calvizie:un carattere autosomico dominante nei maschi e recessivo nelle donne.

C = allele non calvizia C = allele calvizia

1 2

C C (omozigosi) C C (eterozigosi) C C (omozigosi)

1 1 1 2 2 2

Femmine - - Calve

Maschi - Calvi Calvi

L’ espressione diversa nei due sessi è dovuta ai diversi livelli di testosterone.

Pleiotropia

La pleiotropia è la manifestazione fenotipica multipla di un gene. È osservabile in molti geni

Es. PKU: dovuta a mutazioni del gene per la fenilalanina idrossilasi che comporta ritardi mentali.

I soggetti affetti presentano una carnagione e gli occhi molto chiari a causa del deficit di melanina.

Interazioni geniche

La manifestazione di un singolo carattere può dipendere dall’ interazione tra due o più geni,

generalmente coinvolti nella stessa via metabolica o nello stesso progetto biologico.

l’ effetto di un gene maschera l’ effetto di un altro gene. Il gene che opera la copertura è

_Espistasi: mentre l’ altro (quello mascherato) è detto

detto gene epistatico, gene ipostatico.

Un esempio è il fenotipo Bombay per il gruppo sanguigno AB0.

Esso fu identificato in una signora indiana di gruppo 0, che però, in base alle analisi familiari,

avrebbe dovuto essere di gruppo B.

Essa era omozigote recessiva hh per il gene H, il quale gene codifica per una transferasi che

aggiunge fucosio al precursore della sostanza H.

In questa malattia l’ allele h è inattivo, per cui gli omozigoti hh non formano la sostanza H. Non si

A B

esprime pertanto il fenotipo controllato dal locus AB0, perché la transferasi degli alleli I e I non

trovano il substrato al quale attaccare lo zucchero A (N-acetilgalattosamina) o N (galattosio).

Il gene H è epistatico sul gene I al locus AB0 perché ne maschera l’ espressione.

Ereditarietà poligenica

Diversi caratteri (es. altezza, peso, colore della pelle) mostrano nella popolazione una distribuzione

graduale e continua. Questi caratteri sono controllati da più geni, i cui alleli hanno effetti additivi

sul fenotipo.

Effetto additivo del colore della pelle

Supponendo che il colore della pelle sia controllato da 3 geni ciascuno con due alleli, uno dei quali

contribuisce al colore scuro (A, B, C) mentre l’ altro contribuisce a quello chiaro (a,b,c), avremo:

 1/64 pelle 0 (la più chiara)

 6/64 pelle 1

 15/64 pelle 2

 20/64 pelle 3

 15/64 pelle 4

 6/64 pelle 5

 1/64 pelle 6 (la più scura)

Caratteri multifattoriali

Essi sono caratteri che derivano dall’ interazione tra più geni e fattori multifattoriali.

Un esempio è il colore della pelle, che è un carattere poligenico influenzato da fattori ambientali

(es. esposizione al sole)

–

DETERMINAZIONE CROMOSOMI DEL SESSO

Nella specie umana le femmine sono XX, mentre i maschi sono XY (il sesso maschile è quindi

determinato dalla presenza del cromosoma Y)

Cromosomi X e Y

Il cromosoma X è grande, contenente circa 1.000 geni

Il cromosoma Y è piccolo, contenente circa 80 geni (codificanti), di cui la maggior parte è

coinvolta nella determinazione del sesso e nella spermiogenesi

Regioni pseudoautosomiche

Il cromosoma Y, pur essendo considerato omologo di X, non è in grado di effettuare crossing over

eccetto che per piccole aree denominate “regioni pseudoautosomiche”

con esso durante la meiosi,

(primarie e secondarie) (PAR), situate a livello dei telomeri di entrambi i cromosomi.

Gene SRY e determinazione del sesso

Il cromosoma Y contiene in gene SRY (Sex determing Region Y), necessario per la

determinazione del sesso maschile. Esso codifica per il TDF (Testis Determing Factor), che è un

fattore di trascrizione (proteina) che attiva l’ espressione di geni che inducono il differenziamento

delle gonadi embrionali in testicoli

Differenziamento sessuale nella specie umana

Negli stadi precoci dello sviluppo nei due sessi le gonadi sono indifferenziate.

Circa alla 6° settimana dopo la fecondazione, inizia il differenziamento.

Prove che il gene SRY è indispensabile per il differenziamento

Compensazione del dosaggio genico nelle femmine dei mammiferi

Femmine: XX Maschi: XY

Nelle femmine viene inattivato uno dei due cromosomi X: solo i geni di un X, quello attivo,

vengono trascritti.

Inattivazione del cromosoma X o lyonizzazione (nome coniato ma Mary Lyon, ricercatrice)

L’ inattivazione:

 primi giorni dell’ embriogenesi (15° giorno)

avviene durante i

 è casuale: in alcune cellule è inattivato l’ X di origine materna, in altre l’ X di origine

paterna.

 è permanente e propagata in maniera clonale: tutte le cellule discendenti dalla stessa cellula

avranno lo stesso X inattivato

Rispetto all’ inattivazione dell’ X le femmine sono dei mosaici genetici: in alcune delle loro cellule

somatiche è attivo l’ X materno, mentre in altre quello paterno.

Es. Pelo dei gatti tartarugati e dei gatti calico

tartarugati e i gatti calico sono femmine eterozigoti per un gene sull’ X che determina il

I gatti

colore rossiccio o nero del pelo.

Nei gatti calico le macchie bianche sono dovute all’ azione di un gene autosomico.

Mosaicismo nella displasia ectodermica anidrotica

La displasia ectodermica anidrotica è una rara malattia recessiva dovuta a mutazioni in un gene

sull’ X, ed è caratterizzata dall’ assenza/riduzione delle ghiandole sudoripare, da capelli e peli fini

e da anomalie dei denti.

_Nelle donne eterozigoti sono presenti zone cutanee non uniformi con ghiandole sudoripare scarse o assenti

_La localizzazione di queste zone varia tra le donne affette a causa dell’ inattivazione casuale di uno dei due X (gemelle

identiche con macchie in punti diversi).

L’ inattivazione del cromosoma X è associata a una forte condensazione della cromatina: i geni

diventano inaccessibili alla trascrizione. L’ X condensata e inattiva è visibile nel nucleo di alcuni

tipi di cellule come una passerella scura, detta corpo di Barr.



Nelle cellule tutti i cromosomi X, eccetto 1, sono inattivati Il numero dei corpi di Barr =

–

numero X 1.

L’ inattivazione del cromosoma X è controllata dal gene Xist (X inactivation specific trascript)

1) X inattivo: l’ Xist è trascritto, e gli altri geni non sono trascritti

2) X attivo: l’ Xist non è trascritto, e gli altri geni sono trascritti.

L’ Xsist codifica per un RNA di 17 Kb non tradotto, il quale si accumula lungo l’ X da cui è stato

trascritto e attrae proteine che inducono de acetilazione degli istoni, metilazione dei promotori e

altre modificazioni che condensano la cromatina e inattivano i geni.

dei geni sull’ X sfugge all’ inattivazione (alme no a quella completa). Alcuni di

Circa il 10-15% corrispettivo sull’ Y, altri no.

questi geni hanno un

Nelle femmine alcuni geni dell’ X sono pertanto espressi più che in singola dose.

La presenza di questi geni spiega perché un numero anomalo di X, come nella sindrome di Turner

(X0) o quella di Klinefelter (XXY), è associata a patologia.

MUTAZIONI

Le mutazioni sono un cambiamento ereditabile del materiale genetico fonte di variabilità genetica

e fondamentale per l’ evoluzione.

Molte sono neutrali, alcune vantaggiose, altre svantaggiose (possibili cause di malattie genetiche)

_Polimorfismo: variante che nella popolazione ha frequenza ≥ 1%. La variante è in gen