Genetica - appunti

PROBLEMI DI CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE

Fibrosi cistica

• Autosomica recessiva
• Mutazione nel gene CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 7q31.2
• Correlazione Genotipo-Fenotipo: NON si può predire entità disturbo polmonare (principale causa di morte)
• Correlazione mutazioni-severità patologia: solo per la sintomatologia pancreatica
• Individuazione di numerosi geni (loci) modificatori che influenzano la gravità della patologia a livello polmonare, intestinale, ecc.

CONSANGUINEITÀ

• E' un potenziale fattore di rischio per le malattie autosomiche recessive, soprattutto se rare.
• I consanguinei sono a rischio di aver ereditato da un comune antenato lo stesso allele mutato (uno solo) (identico per discendenza), per cui il matrimonio tra consanguinei aumenta la probabilità di essere omozigote per quel gene in misura proporzionale al grado di consanguineità tra i due genitori.

Più è rara la malattia, maggiore è la possibilità che i genitori di un figlio con una malattia AR siano consanguinei.

1. Se la malattia è sufficientemente rara e il matrimonio avviene tra persone estranee, il rischio di occorrenza di quella patologia tra i figli dei fratelli non ammalati o degli altri consanguinei degli affetti, è trascurabile.
2. Se, invece, la frequenza della malattia è elevata ed è pertanto alta la frequenza degli eterozigoti nella popolazione, è possibile che i familiari portatori sani della malattia abbiano un rischio riproduttivo significativamente aumentato poiché è maggiore la probabilità che incontrino un altro portatore, anche se non è consanguineo.

EREDITÀ RECESSIVA ASSOCIATA AL CROMOSOMA X (X-LINKED RECESSIVA) La segregazione del carattere nella famiglia mostra un un numero più o meno elevato di maschi ammalati in generazioni diverse. Il carattere si

1. manifesta essenzialmente nei maschi per la loro condizione di emizigoti (che posseggono una sola X, quella con la mutazione)
2. I maschi affetti nascono da madri eterozigoti e asintomatiche
3. In media il 50% dei figli maschi di una madre eterozigote e un padre non affetto risulterà malato
4. Da una femmina portatrice:
   • Probabilità che un figlio maschio sia malato = ½ (50%)
   • Probabilità che una figlia femmina sia portatrice = ½ (50%)
5. Caratteristiche eredità X-linked:
   1. Il carattere si manifesta solo nei maschi: Una donna, infatti, può essere affetta solo se (evento raro) la madre è portatrice e il padre è affetto. Probabilità = 1/2
   2. Assenza di trasmissione da maschio malato a figlio maschio (perché il maschio non trasmette l'X ai figli maschi): Probabilità di un Figlio malato = 0. Probabilità che la figlia femmina di un maschio malato sia portatrice = 1

maschio• I maschi normali non trasmettono mai la mutazione• Tutte le figlie di un padre affetto saranno portatrici (eterozigoti obbligate)• Le femmine eterozigoti trasmettono la mutazione in media al 50% dei figli maschi (maschi emizigoti affetti) e al 50% delle figlie (eterozigoti) ALCUNE MALATTIE X-LINKED RECESSIVE• Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) (favismo)• Distrofia muscolare di Duchenne/Becker• Emofilia A (deficit fattore VIII )• Emofilia B (deficit fattore IX )• Ritardo mentale da X-fragile• Cecità ai colori rosso-verde → – (tale mutazione colpisce l'8% della popolazione maschile. L'elevata frequenza della mutazione giustifica la presenza di questa condizione in circa 1 femmina su 150 che è omozigote) Distrofia Muscolare di Duchenne• È una malattia grave, che provoca debolezza muscolare progressiva fino all'immobilità a letto e a morte intorno ai 20 anni. I maschipertanto non sopravvivono all'età della riproduzione e la malattia viene trasmessa quasi esclusivamente dalle femmine eterozigoti, anche se in 1/3 dei casi si tratta di mutazioni "de novo". Il gene mutato nella DMD e nella BMD è il gene della Distrofina. È il più grande gene associato a malattia (2400 kb) e codifica per la proteina DISTROFINA. Questa proteina è espressa nel muscolo scheletrico, nel muscolo liscio, nel muscolo cardiaco e nel cervello. Nella distrofia muscolare di Duchenne e di Becker, alcune mutazioni da delezione di nucleotide provocano la totale perdita di funzione della proteina, la distrofina, e causano la distrofia muscolare di Duchenne. Altre delezioni che preservano parzialmente la funzione della proteina causano la forma più lieve di distrofia di Becker. La mancanza di distrofina funzionale è correlata al progressivo indebolimento muscolare nel tempo. A causa della sua carenza, la muscolatura degli arti, respiratoria e del cuore si deteriora progressivamente nei bambini.

hanno una inusuale andatura basculante, ingrossamento dei polpacci, con una particolare manovra per rialzarsi da terra (segno di Gower)

Difficoltà ad alzarsi da terra. Il paziente "si arrampica" su se stesso, puntellando gli arti superiori e le ginocchia (segno di Gower)

SINDROME DELL'X FRAGILE (MARTIN BELL)

• E' la forma più comune di ritardo mentale dopo la S. di Down
• Frequenza dei maschi affetti 1/2500
• Viene così chiamata per la presenza di una peculiare caratteristica citogenetica, nota come "sito fragile", posto sul braccio lungo del cromosoma X (Xq27.3)

CLINICA:

• La diagnosi è difficile nel periodo neonatale, il fenotipo è completo solo dopo la pubertà con espressione variabile anche nell'ambito della stessa famiglia
• Per la Sindrome dell'X-fragile esiste un livello intermedio di ripetizioni (premutazione). Tale amplificazione non è associata a nessuna sintomatologia clinica

ma tende ad essere ereditata in modo instabile.

• La mutazione consiste in un'amplificazione del numero di triplette CGG nel gene FMR1; un soggetto normale possiede da 6 a 55 ripetizioni, la premutazione è compresa tra 56 e 200 ripetizioni (portatori sani) e solo oltre le 200 si parla di mutazione completa che determina l'inattivazione del gene.
• L'espansione a mutazione completa avviene solo nella trasmissione della premutazione nella gametogenesi materna

- Macrocrania (testa grande)

- Volto allungato con fronte alta e mandibole prominenti

- Padiglioni auricolari ampi e sporgenti

- Prolasso della mitrale

- Macrorchidismo (testicoli grandi) (in età post-puberale)

- Ritardo mentale variabile

- Iperattività, difficoltà a reggere lo sguardo, autismo, turbe del linguaggio (ritardo e ripetitività)

- Le femmine presentano un R.M di grado variabile da lieve a grave

GENETICA

- Mutazione

Genica legata al cromosoma X– Il sito fragile è localizzato in X q 27.3–

Espansione allelica di una tripletta di nucleotidi, CGG•

Il gene responsabile è FMR1 che mappa sul cromosoma Xq27.3•

L’espansione di questa tripletta è causa del 99% dei casi di FRAXA•

Per la Sindrome dell’X-fragile esiste un livello intermedio di ripetizioni(premutazione). Tale amplificazione non è associata a nessuna sintomatologia clinica, ma tende ad essere ereditata in modo instabile.•

La mutazione consiste in un’amplificazione del numero di triplette CGG nel gene FMR1; un soggetto normale possiede da 6 a 55 ripetizioni, la premutazione è compresa tra 56 e 200 ripetizioni (portatori sani) e solo oltre le 200 si parla di mutazione completa che determina l’inattivazione del gene.•

L’espansione a mutazione completa avviene solo nella trasmissione della premutazione nella gametogenesi maternaEREDITA’

Y-LINKED Tra i pochi geni espressi sull'Y ricordiamo: 1. TDF/SRY (OMIM 480000) Proteina responsabile delle fasi iniziali dello sviluppo del testicolo 2. Antigene H-Y (OMIM 426000) Proteina della membrana plasmatica 3. MIC2 (OMIM 450000) Recettore di membrana

• Interessa solo i maschi
• I maschi con quel carattere hanno sempre un padre con lo stesso carattere (salvo nel caso di una nuova mutazione)
• Trasmissione diretta da padre a figlio
• Tutti i figli di un maschio affetto sono affetti
• (Es. geni per l'orecchio peloso e geni implicati nella spermatogenesi)

MALFORMAZIONI Le malformazioni sono il risultato di un'alterazione dei normali eventi che caratterizzano la morfogenesi: un organo, una struttura o una regione corporea non si è formata bene o completamente. Se l'alterazione è molto precoce (durante le prime 4 settimane di gravidanza), i difetti possono essere complessi ed interessare diversi organi e strutture; Se l'alterazioneè più tardiva i difetti sono di solito più circoscritti (difetti es. labioschisi). MALFORMAZIONI CONGENITE I DIFETTI CONGENITI comprendono tutte quelle alterazioni della struttura o della funzione di uno o più organi che si sono determinate prima della nascita, al momento del concepimento o durante la vita embrio-fetale. Alcuni determinano un'alterazione anatomica degli organi (es. malform. cardiache) Altri un'alterazione funzionale (es. ritardo mentale) Altri un'alterazione dello sviluppo corporeo (es. bassa statura) SVILUPPO EMBRIO-FETALE Possono essere dovuti a cause: genetiche già presenti nello zigote estrinseche (esterne) allo zigote che interferiscono con il suo sviluppo Lo sviluppo intrauterino ed extrauterino dipende dall'interazione di due ordini di fattori: genetici ed ambientali. I fattori genetici si identificano con il patrimonio ereditario dell'embrione (GENOTIPO). Per "fattori ambientali" siiche, ma anche a fattori ambientali che agiscono durante il periodo embrionale. Durante questo periodo, l'embrione è particolarmente vulnerabile agli agenti esterni che possono influenzare lo sviluppo degli organi e causare malformazioni. Le influenze estrinseche all'embrione possono provenire da tre fonti principali: 1. Ambiente intrauterino: l'ambiente in cui si sviluppa l'embrione all'interno dell'utero materno può influenzare il suo sviluppo. Ad esempio, l'esposizione a sostanze tossiche o farmaci durante la gravidanza può causare danni all'embrione. 2. Organismo materno: la salute e lo stato di salute della madre possono influenzare lo sviluppo dell'embrione. Ad esempio, malattie o condizioni mediche della madre possono avere un impatto sull'embrione. 3. Condizioni fisico-chimiche circostanti la madre: fattori come l'inquinamento atmosferico, l'esposizione a radiazioni o sostanze chimiche nell'ambiente circostante possono influenzare lo sviluppo dell'embrione. Il periodo embrionale va dalla terza settimana fino alla fine del terzo mese di gravidanza. Durante questo periodo, si formano tutti i principali organi dell'embrione e il cuore inizia a battere. È durante questo periodo che l'embrione è più sensibile e suscettibile a danni e malformazioni causate da agenti lesivi. È importante sottolineare che le malformazioni possono essere causate da fattori genetici, ma anche da fattori ambientali che agiscono durante il periodo embrionale. Pertanto, è fondamentale adottare precauzioni per proteggere l'embrione da potenziali danni durante la gravidanza.