Generalità su apoptosi

membrana cellulare presentano un domi- si; a sua volta, la caspasi 8 attivata agisce su

nio esterno alla membrana stessa conte- un’altra caspasi (caspasi 3), attivandola. Una

nente il sito per il legame della molecola volta attivata, la caspasi 3 penetra nel nu-

«segnale», un dominio transmembrana e cleo cellulare dove taglia una proteina nota

un dominio intracitoplasmatico della lun- come ICAD (inhibitor of caspase-activated

ghezza di circa 80 amminoacidi che sporge DNase), una proteina che normalmente si

nel citosol, detto «dominio di morte». La trova complessata con una specifica DNa-

combinazione del segnale di morte con il si inibendone l’attività. Il taglio di ICAD li-

dominio extracellulare determina una mo- bera la DNasi che inizia la degradazione del

dificazione conformazionale del dominio DNA intranucleosomico, una delle fasi ter-

di morte intracellulare che può così forma- minali del processo, che porta rapidamen-

re un complesso multi proteico con altre te alla morte cellulare (figura).

La via intrinseca dell’apoptosi parte in-

proteine citosoliche come TRADD (TNF re- vece dai mitocondri e si attiva soprattutto

ceptor-associated death domain) o FADD in risposta alla presenza di anomalie intra-

(Fas receptor-associated death domain) e cellulari come la presenza di mutazioni o

una specifica proteasi nota come caspasi 8. infezioni virali. Se, per esempio, una cellu-

Le caspasi (cisteina-aspartato proteasi) la subisce un danno al DNA, una serie di

sono uno specifico gruppo di proteasi in- proteine dette «guardiani del genoma», di

tracellulari contenenti un residuo di cistei- cui la più importante e studiata è la p53, at-

na nel sito attivo, che agiscono idrolizzan- tivano la trascrizione di geni i cui prodotti

do legami peptidici cui partecipa un resi- sono coinvolti nei meccanismi di ripara-

duo di acido aspartico. Le caspasi, di per sé zione del DNA. Se per qualche motivo il

inattive, si attivano con un meccanismo a DNA non viene riparato rapidamente ed ef-

cascata come quello della coagulazione del ficientemente, le stesse proteine attivano

sangue. Nel nostro caso il complesso che si la trascrizione di geni i cui prodotti sono

forma attiva la caspasi 8 per autoproteoli-

Ligando

di TNF

Fas TNF-R1

Fas

Membrana

plasmatica Domini

di morte TRADD

FADD

Caspasi 8

(iniziatore) Citocromo c

Mitocondrio Altre

caspasi

Attivazione Degradazione

della DNasi di proteine

Morte

della cellula

Figura Schema dei principali eventi molecolari dell’apoptosi.

2 Stefani-Taddei Percorsi di biochimica © Zanichelli 2011