Fondamenti di chimica farmaceutica

sono I CORRIDOI GENERALI ED IL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO.

3) Livello 3 “CONTROLLATO” AREA BIANCA PRIMARIA.

IL PRODOTTO È ESPOSTO e quindi si attueranno le varie classi igieniche corrispondenti alle necessità di

produzione. In questo livello ci sono tutte le

Aree di produzione con prodotto esposto.

Nella FIGURA viene schematizzato un reparto di confezionamento diviso in due parti:

PRIMARIO –prodotto esposto , SECONDARIO –prodotto non esposto.

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I passaggi di personale e di materiali da aree GRIGE ad AREE BIANCHE

CLASSIFICATE richiedono appositi AIR LOCK e SPOGLIATOI

Come alternative alle aree bianche per certe produzioni si possono utilizzare gli

ISOLATORI speciali impianti in cui l’uomo agisce solo dall’esterno con particolari

maniche e quindi non inquina il prodotto.

I prodotti iniettabili oltre ad essere in area Bianca vengono prodotti in condizioni

di STERILITÀ con aria flitrata da filtri sterili (HEPA) e personale e materiali sterilizzati

La produzione in asepsi.

La produzione in Asepsi impropriamente detta anche sterile , è una produzione

che avviene in ambienti e con materiali asettici,

Le componenti sono 4:

Il personale, il prodotto, i materiali, l’ambiente ed i macchinari.

Il personale si veste in appositi spogliatoi descritti in altra parte di questo testo con materiali sterilizzati

• monouso che coprono tutte le parti del corpo ,esclusi gli occhi che sono protetti da occhiali,quindi

guanti calzari tuta e cappuccio.

Il prodotto, se soluzione, viene filtrato attraverso membrane strilizzanti da 0,2 micron;

• I materiali vengono acquisiti già sterili o sterilizzati in autoclave

• I macchinari vengono sterilizzati con soluzioni disinfettanti a base per esempio di cloruro di

• benzalconio, ma soprattutto con il lavaggio con aria sterile filtrata da filtri HEPA con efficienza di

flitrazione del 99,995%.e filtri ULPA con efficienza del 99,9995%Una volta la sterilizzazione veniva

effettuata con fumigazioni di formaldeide ed era molto efficace, oggi è in disuso data la

pericolosità.

Al termine del frazionamento che avviene in una camera bianca le fiale od i vials vengono avviati

direttamente al confezionamento se contengono un prodotto termolabile oppure subiscono una

sterilizzazione finale in autoclave se il prodotto è termoresistente. La sperlatura è il controllo visivo delle fiale

per scartare quelle con corpi estranei.

Per conservare un reparto farmaceutico in perfetta efficienza occorre anche una accurata manutenzione:

Anche le operazioni di manutenzione sui sistemi a contatto di prodotto devono essere fatte nel rispetto

delle GMP

Il lay out (insieme alle SOP) deve anche prevenire i tre più grandi pericoli che incombono sulla produzione

farmaceutica:

La cross –contamination Contaminazione fra differenti principi attivi che può essere molto pericolosa anche

in minime quantità, per esempio in caso di forme allergiche. Addirittura nella produzione di antibiotici e

specialmente quelli beta -lattamici, si richiede uno stabilimento dedicato senza altre produzioni.

La contamination è la contaminazione biologica fra ambienti a differente grado di bonifica per esempio

quelli sterili.

Come abbiamo già detto le difese sono: il Lay-out, le sovrappressioni dell’aria e la sterilità dei materiali e del

personale.

IL MIX UP

È lo scambio di medicinali o di materiali di confezionamento che può portare danni irreparabili inducendo

ad assumere un medicinale credendolo un altro.

In definitiva le tre regole base di una produzione farmaceutica sono :

PROTEZIONE DEL PRODOTTO , DELL’OPERATORE E DELL’AMBIENTE.

Queste tre protezioni dovrebbero essere soddisfatte contemporaneamente, però a volte determinano

requisiti progettuali contrastanti e spesso si deve privilegiare un requisito rispetto agli altri per esempio

prodotto sterile ma biologicamente attivo.

Protezione del prodotto: Si assicura controllando i parametri termoigrometrici ambientali,il grado di pulizia

degli ambienti e contrastando la cross-contamination.

Protezione dell’operatore:Si assicura per mezzo della vestizione,delle procedure operative,degli impianti di

condizionamento e delle attrezzature.

Protezione dell’ambiente (interno ed esterno): I farmaci devono essere manipolati in strutture dotate di

sistemi di contenimento PRIMARIO e SECONDARIO.I primi minimizzano potenziali fughe all’interno dello

stabilimento ( Sistemi totalmente chiusi,cabine di sicurezza , isolatori, tutti con efficace sistema di

espulsione).I secondi filtrando efficacemente le espulsioni verso l’esterno sia solide che liquide o gassose.

Queste protezioni vengono esaltate e massimizzate nel caso di prodotti pericolosi come antibiotici o principi

attivi biologicamente attivi In questo caso si adottano LABORATORI A CONTENIMENTO BIOLOGICO con

quattro gradi di biocontenimento 44

PCL (Phisical containment level) 1-2-3-4 dove trovano impiego speciali cappe chiamate BIOHAZARD o

cappe di sicurezza biologica.(Es lavorazioni di virus ,di microorganismi pericolosi etc).

Tracciabilità e ciclo vita di un farmaco.

La tracciabilità di un farmaco ha in se due concetti:

La Storia

L’individuazione spaziale della sua localizzazione in ogni momento.

Questo vuol dire che in ogni tempo dobbiamo essere in grado di conoscere come un farmaco è stato

fabbricato e dove si trova in quel momento.

La prima parte è soddisfatta dal batch record e dai campioni accantonati per le prove di stabilita

nell’azienda produttrice. La seconda parte dal BOLLINO AUTOADESIVO NUMERATO con codice a barre che

accompagna ogni confezione, prodotto dall’Istituto poligrafico e Zecca dello stato(IPZS).

I bollini vengono letti ad ogni passaggio della catena di distribuzione (azienda, grossista, distributore,

farmacia) e la loro posizione viene comunicata alla Banca Dati Centrale. Questo monitoraggio consente di

rintracciare il farmaco ed è particolarmente utile in caso di RECALL cioè di richiamo dal commercio del

prodotto o di un suo lotto per motivi gravi di salute pubblica , es effetti collaterali imprevisti e denunciati

dalla Farmacovigilanza.

La tracciabilità consente anche al Ministero di monitorare l’andamento di patologie , il consumo di

medicinali e l’appropriatezza delle prescrizioni. È inoltre indispensabile per contrastare i furti e la vendita

truffaldina dei medicinali.

La tracciabilità inoltre completa il monitoraggio del CICLO VITA DI UN FARMACO.

Il ciclo vita di un farmaco è il monitoraggio del suo processo di sviluppo , realizzazione, convalida,

implementazione, mantenimento e dismissione e di tutti i sistemi, impianti, processi che vengono utilizzati

della sua produzione. , ogni fase ed ogni sistema deve essere sempre corrispondente alle norme GMP.

Questo è un ciclo INTEGRATO , perché tutte le attività comprese costituiscono un flusso continuo di passi

procedurali ed attuativi che vanno considerati come un UNICO PROCESSO.

Quanto sopra è la migliore conferma del motto del Quality Assurance che recita:

LA QUALITÀ SI COSTRUISCE E NON SI CONTROLLA.

Non tutte le attività del Ciclo Vita devono essere sottoposte a Convalida , ma solo quelle che hanno un

impatto GMP. Questo porta ad una VALUTAZIONE DI IMPATTO e ad una Analisi del Rischio (RISK ANALYSIS)

che richiede livelli di convalida più o meno approfonditi.

Nel dettaglio la classificazione dei sistemi in base all’impatto è triplice:

SISTEMI ”DIS” (DIRECT IMPACT SYSTEMS) , IMPATTANO DIRETTAMENTE SULLA QUALITÀ DEL PRODOTTO

SISTEMI “IIS” (INDIRECT IMPACT SYSTEMS) IMPATTANO INDIRETTAMENTE SULLA QUALITÀ DEL PRODOTTO

SISTEMI “NIS” (NO IMPACT SYSTEMS) NON IMPATTANO SULLA QUALITÀ DEL PRODOTTO.

Tutti questi sistemi devono essere inseriti nella produzione con un “COMMISSIONING”

Definizione di commissioning :”A well planned, documented and managed engineering approach to the

start–up and turnover of facilities, systems and equipment to the END-USER that results in a safe and

functional environments and stakeholder expectations”

Da cui si ottiene la definizione della Convalida descritta nelle norme GMP della Comunità Europea:

“Azione mirata a dimostrare, in accordo alle norme di buona fabbricazione,, che ciascuna procedura,

processo, apparecchiatura, materiale, attività o sistema , effettivamente conduce ai RISULTATI ATTESI.

Biotecnologie

Le biotecnologie sono una delle più importanti evoluzioni della scienza in assoluto. Oltre a contribuire in

modo decisivo alla lotta contro la fame del mondo danno un contributo importantissimo anche nella

ricerca di nuovi Farmaci.

L’oscurantismo l’ignoranza ed il contrasto di interessi ostacolano questa evoluzione che naturalmente deve

essere controllata con cautela ma che è uno degli asset più importanti che l’umanità possiede

specialmente in agricoltura dove gli “OGM” (organismi geneticamente modificati) aumentano le rese di

produzione e diminuiscono l’impiego di pesticidi e anticrittogamici.

La produzione di proteine ricombinanti con processi biotecnologici garantisce l’ottenimento di farmaci

molto puri e sicuri privi di contaminanti quali virus , pirogeni o altri agenti infettivi. La prima proteina

terapeutica ottenuta con la tecnologia del DNA RICOMBINANTE è stata l’INSULINA UMANA ricombinante

che ha risolto molti dei problemi che esistevano con le insuline per esempio di origine animale. A seguire

L’INTERFERONE, molecola con attività virale ed antitumorale. Negli anni ‘80 le sequenze codificanti per gli

interferoni sono state trapiantate in batteri rendendone possibile la produzione su larga scala con tecniche

industriali relativamente semplici non molto distanti da quelle fermentative.

L’interferone è un cronicizzante della leucemia e su altri tumori si è osservata la riduzione della massa

tumorale , come antivirale invece è impiegato nella terapia dell’epatite B e C.

I farmaci e le terapie biotecnologiche oltre alle proteine impiegano enzimi, anticorpi,e altre sostanze

naturali normalmente prodotte dall’organismo per curare molte malattie compresi i disordini genetici.

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Ma l’aspetto delle biotecnologie che suscita maggiori speranze per il futuro è quello connesso alla TERAPIA

GENICA cioè la possibilità di creare farmaci intelligenti che

colpiscano selettivamente il bersaglio. LA FARMACOGENETICA darà a ciascuno il suo medicinale tenendo

conto anche della risposta individuale.

Bisogna inoltre ricordare che esistono anche importanti TEST DIAGNOSTICI derivati dalle biotecnologie.

Infine il terzo campo farmaceutico di massima importanza per i derivati biotecnologici è quello della

produzione di VACCINI.

Le tecniche di produzione del BULK di pr