Fisopatologia, parte 2

Corso di

Malattie correlate

all’alimentazione

Mod. fisiopatologia

Prof. Gaetano Cairo

Parte 2: dall’infiammazione all’ipersensibilità

Laila Pansera

Laila Pansera - 1

Laila Pansera - 2

Infiammazione

L’infiammazione è un processo relativamente lungo, che avviene a tappe, e quindi può essere definito

come: sequenza di eventi articolati nel tempo e circoscritti nello spazio a sede prevalentemente

vascolare e mesenchimale, che si producono in un tessuto come risposta generica e aspecifica, ma

con significato difensivo, di fronte ad un agente dannoso qualsiasi.

Si tratta quindi di una risposta difensiva, benefica, che però può avere degli effetti collaterali

sintomatici come la febbre. A volte la risposta non è sufficiente, quindi l’infiammazione si cronicizza

infiammazioni croniche, in cui c’è uno stallo tra le nostre difese e il patogeno. Ci possono essere

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degli effetti secondari, in cui non c’è un buono spegnimento nel tempo. Infatti se tutto va a buon

fine, il processo dovrebbe spegnersi in maniera attiva, se non c’è un buono spegnimento nel tempo,

l’infiammazione si sta spegnendo in maniera passiva. Infatti dando uno stimolo infiammatorio e

valutando le riposte dell’organismo, si trova all’inizio una grande quantità di proteine pro-

infiammatorie, ma anche proteine antinfiammatorie, che si preparano ad inibire il processo una volta

debellata la causa di infiammazione. L’infiammazione dovrebbe essere circoscritta nello spazio se

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non riesco a circoscriverla nello spazio, posso avere una sepsi, e si può arrivare alla morte. Quindi

devo cercare di fare in modo che l’infiammazione si risolva in quel luogo. L’infiammazione ha luogo

nel tessuto in cui è arrivato l’agente dannoso, con una risposta che coinvolge il circolo locale,

vascolare e mesenchimale.

Possiamo distinguere 2 tipi di infiammazione:

1. Angioflogosi prevalgono i fenomeni vascolari ed essudativi, c’è un grosso coinvolgimento

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dei vasi; quasi sempre l’angioflogosi è un’infiammazione acuta

2. Istoflogosi c’è una minore importanza dei fenomeni vascolari, di solito è associata con

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l’infiammazione cronica, e prevalgono gli elementi cellulari; es. granuloma, come quello

tubercolare si tratta di una neoformazione che si forma in un tessuto, in cui il nostro sistema

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tiene confinato il micobatterio della tubercolosi, ma non riesce ad abbatterlo definitivamente,

ma il batterio non prolifera è una situazione di stallo.

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Ci possono essere anche delle infiammazioni acute che possono diventare croniche, senza dare

istoflogosi.

Cause di infiammazione

Sono molte: quelle più frequenti sono quelle batteriche o virali, ma ci sono anche macro-parassiti,

oppure infiammazioni date da scarse condizioni igieniche. Ci sono anche le infiammazioni sterili, che

non sono causate da patogeni; esse portano a morte estesa per necrosi. In generale le cause sono:

- Sostanze chimiche, endogene o esogene (acidi, alcali)

- Sostanze fisiche: radiazioni ionizzanti e UV, caldo e freddo, traumi meccanici, anossia

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- Organismi viventi: macro-parassiti (protozoi, vermi, funghi) o micro-parassiti (virus, batteri)

- Sostanze di natura biologica: immunnocomplessi.

N.B. L’infiammazione NON è una condizione patologica, lo è se diventa un processo cronico.

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Meccanismo dell’infiammazione

Quindi all’origine di tutto c’è un danno. Il danno a superfici

cariche di batteri può portare 3 problemi:

1. Sanguinamento dei vasi

2. Distruzione cellulare

3. Penetrazione di invasori microbici.

In seguito a questo tipo di danno vengono rilasciati dei segnali chimici, i mediatori

dell’infiammazione. Si tratta di una sequenza di eventi, quindi abbiamo mediatori iniziali, finali etc. I

mediatori iniziali devono essere subito pronti vengono rilasciati dei segnali chimici iniziali, subito

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pronti. Tutto il sistema è fatto per difenderci dai parassiti, per confinarli dove c’è stata la penetrazione,

ecco perché le risposte devono essere rapide. Per fare questo occorrono i globuli bianchi, quindi

bisogna attirare un grande numero di globuli bianchi, e devo produrne di più. Per produrne di più

devo arrivare al midollo osseo, e farli differenziare dalle cellule staminali, e ci vuole di più. Questi

globuli bianchi devono uscire dal circolo e andare nel tessuto; per portarli fuori dal circolo devo

marginarli, ossia farli attaccare alle pareti dei vasi, poi essi si fermano nel punto giusto, e poi migrano

andando nel tessuto. Essi poi si devono spostare dove c’è la noxa, riconoscere il batterio per segnali

chimici e strutture, e poi devono permettere la fagocitosi del batterio e non di una cellula del tessuto.

Ci possono poi essere degli effetti secondari, in quanto c’è sempre un po’ di danno tissutale. Per fare

questo, all’inizio serve anche la vasodilatazione locale, e un aumento della permeabilità vascolare

(l’endotelio deve aiutare in questo processo, facilitando il passaggio delle cellule che andranno a

riparare il danno). Laila Pansera - 4

I SEGNI CARDINALI DELL’INFIAMMAZIONE

sono stati riconosciuti dal Celso nel I secolo d.C.

Essi sono:

- Calor, calore

- Rubor, rossore

- Tumor, gonfiore

- Dolor, dolore

- Functio laesa.

Nel caso di infiammazione acuta, ho un danno, arrivano dei mediatori chimici, arriva più sangue e

rilasso la muscolatura liscia avviene tutto nel letto capillare. Quindi avrò calor, in quanto il sangue

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porta calore, rubor perché si crea rossore; l’aumento della pressione idrostatica fa uscire più liquidi

verso l’ambiente extracellulare dal vaso. I mediatori chimici aumentano la permeabilità dei vasi, e

questo collabora con l’aumento di pressione per favorire l’uscita di fluidi. Abbiamo il tumor e il dolor.

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Quindi lo scopo dell’infiammazione è fare arrivare lì le cellule.

L’immagine mostra cosa significa principio retroattivo:

In una situazione normale, nei letti capillari, solo pochi degli sfinteri

pre-capillari sono aperti, la maggior parte è chiusa, oppure c’è

un’alternanza, a meno che non ci sia una grossa richiesta di sangue

e ossigeno. Se una persona si sta allenando, c’è la capillarizzazione,

ossia adatto i capillari a rimanere sempre aperti, grazie alla

vasodilatazione, che causa un aumento di flusso di sangue al

muscolo in questo caso. In caso di infiammazione tutti gli sfinteri in

sede locale sono aperti, in quanto i mediatori chimici causano

vasodilatazione. Inoltre se l’infiammazione non viene confinata, si

aprono tutti i capillari dell’organismo, non si ha abbastanza sangue per riempirli, la pressione cala, il

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cervello si blocca e il cuore non può pompare sangue a tutti i distretti e si muore. Con

un’infiammazione localizzata questo non succede, abbiamo solo un maggiore rifornimento di sangue

a livello locale.

I protagonisti dell’angioflogosi nei vasi sono le piastrine, ma anche i globuli bianchi: i monociti (che

quando migrano nei tessuti si differenziano a macrofagi), gli eosinofili e i basofili, e i linfociti (anche

se è principalmente immunità innata). Un piccolo ruolo ce l’hanno anche i globuli rossi. Le cellule

endoteliali, ossia le cellule che rivestono il vaso, hanno un ruolo importante, e fuori dal vaso abbiamo

il tessuto connettivo: abbiamo la membrana basale, formata da tessuto connettivo. I fibroblasti sono

i produttori di proteoglicani, e altro materiale che va a dare fibre elastiche e fibre di collagene.

Gli eventi che descriviamo, ossia l’uscita di liquido acquoso e di cellule dal sangue, avvengono sempre

un po’, ma nell’infiammazione aumentano di molto. In condizioni normali un po’ di macrofagi e

linfociti sono residenti in tutti i tessuti. Con l’aumento del flusso ematico, della pressione idrostatica

e la dilatazione dell’arteriola, il tutto si riempie di sangue per motivi meccanici e fisici, ed escono le

proteine e i componenti solubili acquosi e non acquosi del plasma, mentre le cellule non escono

semplicemente per l’aumento di pressione, ma si tratta di un processo attivo.

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C’è una vasodilatazione nel letto capillare. In condizioni normali molti sfinteri sono contratti, quindi

chiusi, e il capillare non è pervio, quindi il sangue non ci scorre dentro. Alternativamente questi

sfinteri vengono aperti e chiusi in modo tale che il tessuto viene interamente perfuso. In condizione

di vasodilatazione sono aperti tutti gli sfinteri, perché devono arrivare tutte le sostanze e le cellule,

che servono in caso di infiammazione. Occorre arrivare alla situazione di iperemia aumento di

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sangue in loco, che è responsabile delle manifestazioni visibili dell’infiammazione (rubor, calor, etc).

Meccanismo d’azione di istamina e prostaglandine

Per arrivare alla vasodilatazione occorre rilasciare la muscolatura liscia che circonda le arteriole e gli

sfinteri pre-capillari, per fare fluire più sangue. Si arriva a questa condizione mediante l’azione di

mediatori dell’infiammazione, sostanze rilasciate soprattutto a livello locale, che partendo da alcune

cellule agiscono su cellule vicine cambiandone il comportamento. Il comando viene da parte delle

cellule endoteliali, ossia dalle cellule stesse del vaso, le quali a loro volta, in seguito al danno rilasciano

mediatori dell’infiammazione, come l’istamina e le prostaglandine. L’istamina ha una vita media

brevissima e agisce localmente, sull’endotelio, tramite il meccanismo molecola-recettore una

→

proteina espressa sulla superficie della cellula bersaglio interagisce in maniera specifica con il ligando

e innesca una serie di reazioni. Il legame istamina/prostaglandine con l’endotelio fa aumentare la

produzione di Ca, il quale attiva l’enzima ossido nitrico-sintetasi in isoforma endoteliale (eNOS), il

quale produce l’ossido nitrico (NO). La NOS ha bisogno di Ca, quindi aumentando il Ca aumenta la

funzionalità dell’enzima, quindi aumenta la produzione di NO. Il NO essendo un gas diffonde ed

interagisce con le cellule muscolari che stanno vicino, verso l’esterno e l’interno del vaso:

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- Verso l’interno del vaso, il NO essendo reattivo, si scontra con i globuli rossi che riempiono

completamente il vaso, e visto che ha molta affinità con il gruppo eme, reagisce con l’emoglobina

e disperde la sua azione

- Verso l’esterno, ossia nella muscolatura liscia, il NO interagisce con particolari proteine e attiva il

cGMP, secondo messaggero che aumenta il rilassamento della muscolatura liscia. Esso non è

l’unico meccanismo che porta alla vasodilatazione, ma è il più importante.

L’altra azione di questi mediatori, es. istamina (che si lega con il recettore che aumentando il Ca

citosolico) è aumentare la permeabilità dei vasi. L’endotelio non è uguale dappertutto, e una delle

diversità può essere data dalla permeabilità di base: le cellule endoteliali possono essere molto

ravvicinate (es. nella barriera ematoencefalica), oppure meno ravvicinate (es. a livello epatico, dando

un epitelio molto lasso con vasta possibilità di scambio). Dobbiamo fare arrivare alla sede

dell’infiammazione proteine, mediatori e cellule. L’endotelio allarga quindi gli spazi tra una cellula

endoteliale e l’altra, contraendosi aumenta il Ca, le molecole di actina del citoscheletro si

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contraggono, cambia la forma della cellula che si raggrinzisce, quindi aumenta la distanza dalla

cellula vicina aumenta la permeabilità dei vasi.

→

Quello che si forma al di fuori dei vasi nel tessuto in condizioni di infiammazione è il cosiddetto

essudato: composto costituito sia da liquido, sia da componenti cellulari, che provoca il gonfiore

(tumor). L’essudato è diverso dal trasudato, in quanto ha una composizione più ricca: proteine ad

alto PM (in quanto l’endotelio si apre maggiormente), e ha in più i globuli bianchi.

Per far passare la parte liquida occorrono degli scambi di fluidi, regolati da 2 pressioni: pressione

idrostatica (esercitata dal sangue che scorre a una certa pressione) dalla pressione colloido-osmotica

(data dalla concentrazione osmotica del sangue).

In CONDIZIONI NORMALI la pressione idrostatica va verso l’esterno, la pressione colloido-osmotica

a livello dell’arteriola tira verso l’interno del vaso. A livello dell’arteriola è maggiore la pressione

idrostatica flusso netto verso l’esterno, in condizioni fisiologiche, in quanto le sostanze contenute

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nel sangue devono uscire dal sangue. A livello dei capillari le 2 pressioni si equivalgono, e passando

alla venula la pressione idrostatica si riduce. La pressione colloido-osmotica, in condizioni fisiologiche

non cambia in maniera sensibile, ma a livello della venula la colloido-osmotica diventa più grande

della idrostatica, in quanto la idrostatica cala. Quindi a livello della venula il liquido che era uscito

dall’arteriola rientra nel vaso. Non sempre tutto questo liquido rientra, il resto viene drenato dal

sistema linfatico.

In CONDIZIONI DI INFIAMMAZIONE ACUTA, c’è vasodilatazione: aumentando il calibro del vaso, c’è

più pressione idrostatica, e la pressione colloido-osmotica rimane tal quale. Quindi il flusso di liquidi

a livello dell’arteriola è maggiore rispetto alle condizioni fisiologiche. Questo flusso verso l’esterno

permane a livello capillare e anche a livello della venula c’è un accumulo di liquido all’esterno.

→

Questo squilibrio è anche favorito dal fatto che con il liquido escono proteine, che si accumulano al

di fuori dei vasi sanguigni. A questo punto anche la pressione colloido-osmotica, che di solito tende

a richiamare, andrà a calare, in quanto parte delle proteine si trovano al di fuori del letto vascolare

(stiamo parlando comunque di fenomeni locali). Quindi in caso di’infiammazione acuta la

pressione idrostatica è sempre maggiore della colloido-osmotica, quindi richiama liquidi

all’esterno. Laila Pansera - 10

Una tecnica che si può utilizzare per verificare la

permeabilità dell’endotelio è iniettare delle particelle

di carbone, oppure coloranti come il Blu Evans che

rimangono in sospensione, e vanno all’esterno del

letto capillare, passando solo in caso di aumento della

permeabilità, mentre in condizioni fisiologiche non

passano l’endotelio.

Es. al coniglio è stata iniettata una sostanza colorante blu, poi gli è stata pennellata una sostanza

irritante sulla pelle, e si è visto arrivare il colorante a livello della sostanza irritante.

Nel secondo caso è stata iniettata bradichinina, un mediatore dell’infiammazione, e si vede che dove

c’è stata l’iniezione c’è stato un aumento della permeabilità che ha fatto uscire il colorante in modo

proporzionato in base alla dose di mediatore iniettata.

ESSUDATO VS TRASUDATO

Nel trasudato passa solo l’albumina, in quanto è relativamente piccola, ed è anche la proteina più

abbondante nel plasma. Nell’essudato c’è un allargamento dell’endotelio, quindi la composizione

qualitativa dell’essudato è identica a quella del plasma. Es. passa anche il fibrinogeno, che è una

proteina a alto PM, quindi se passa lui, significa che può passare tutto. Nel trasudato le cellule sono

pochissime, nell’essudato sono molte. Laila Pansera - 11

La diapedesi (fuoriuscita delle sostanze dal sangue) non è una cosa passiva, viene facilitata dalla

permeabilità dell’endotelio, ma non basta questo. Normalmente nell’essudato non passano i globuli

rossi, a meno che ci sia un essudato emorragico i globuli rossi passano solo in maniera passiva

→

perché trovano un buco, anche perché non servono a niente in caso di infiammazione.

Nel processo infiammatorio all’inizio si forma l’edema, ossia passa soprattutto la parte non cellulare,

poi arrivano i globuli bianchi. Nel caso dell’immagine l’infiammazione è batterica, perché vengono

richiamati i neutrofili, poi i monociti che diventano macrofagi. Arrivano molti neutrofili, in quanto

devono essere rilasciati a seconda dello stimolo dei mediatori diversi per reclutare delle cellule

diverse, in maniera diversa. Se invece avessimo uno stimolo allergico, arriverebbero più eosinofili,

richiamati dai macrofagi.

Fenomeni sistemici

Durante l’infiammazione abbiamo anche dei fenomeni sistemici, che si possono vedere anche con

l’analisi del sangue. Si guarda:

- Leucocitosi concentrazione di globuli bianchi, in quanto essi non solo vengono richiamati nel

→

luogo dell’infiammazione, ma ne viene anche stimolata la produzione a livello del midollo osseo,

e anche il loro reclutamento. Molti globuli bianchi sono nel sangue, ma non in circolo, ossia

stanno marginati in alcune zone. In sede d’infiammazione servono molti globuli bianchi, quindi

essi vengono richiamati lì, si mobilizzano quelli marginati che arrivano nella zona di

infiammazione ed escono dal circolo, inoltre si stimola la produzione nuova. Infatti i granulociti

neutrofili sono molto labili, perché durano in circolo un giorno, inoltre in sede di infiammazione

possono morire subito. Il risultato è che in caso di infiammazione il numero di globuli bianchi in

circolo aumenta. Normalmente i globuli bianchi in circolo sono tra 4 000-10 000/mm , e in caso

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di infiammazione possono salire anche di 10 volte (15 000-20 000/mm , 40 000-100 000/mm )

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Laila Pansera - 12

- Formula leucocitaria si va a determinare di questi globuli bianchi quanti sono granulocit