Fisiopatologia Umana

PATOLOGIE E RISPOSTA DEL VASO

Cellule endoteliali piatte che costituiscono un pavimento, struttura continua che isola e riveste l'illume vascolare. Non è una superficie completamente liscia e quindi oppone già una resistenza al fluido che aumenta in condizione patologica.

In seguito a danno, la risposta avviene principalmente dal vaso stesso.

Mancata riduzione del lume vasale:

• Telangectasia emorragica - patologia genetica
• Elastosi - accumulo di materiale non più elastico
• Amiloidosi

Alterate funzioni degli endoteliociti:

• Malattia di von Willebrand
• Alterato ricambio degli endoteliociti
• Alterata produzione della PGI2
• Alterazioni recettoriali
• Danno endoteliale
• Telangectasia emorragica

HHT (Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia) - malattia genetica dovuta al gene ENG. Simile al recettore TGFbeta e interagisce con molecole segnale che reagiscono in sinergia con il recettore TGFbeta.

In condizioni di risposta, il TGFbeta si lega al suo recettore con molecole segnale che reagiscono in sinergia con il recettore TGFbeta.

accessorie endoglina e si attivano vie del segnale con normale funzionamento. Se invece che attivarsi LK5 si attiva LK1, si ha attivazione delle cellule endoteliali che esprimono serie di molecole sulla superficie delle cellule che favoriscono l'interazione con altre molecole del circolo. Di solito siamo in equilibrio con le vie di segnalazione. Se ENG ha mutazioni e non viene più tradotta la proteina o viene prodotta in modo errato, soprattutto legata a LK1, diminuisce la quantità di endoglina e quindi la quantità di TGFbeta che può trasmettere il segnale. Si hanno vie deficienti per TGFbeta con anormale formazione del tubo vascolare e dei vasi. Si hanno modificazioni a livello di TGFbeta che portano a malformazioni dei vasi con alterato ricambio dellamatrice extracellulare. Il TGFbeta sintetizza la matrice e la componente collagenica perché coinvolto nella riparazione. Non corretta formazione delle cellule quindi formazione dei vasi non lineari ma con conglomerati di cellule. Le cellule endoteliali dei vasi presentano una serie di

molecole che devono rimanere in equilibrio, rappresentano meccanismi anti-coagulanti e pro-coagulanti:

• PGI2 → prostacicline (derivati dell'acido arachinodico, influenza su meccanismi di adesività delle piastrine)
• Trombomodulina
• Eparan solfato
• t-PA → attivatore tissutale del plasminogeno
• PA i → inibitore dell'attivatore del plasminogeno
• Fattore tissutale
• vWf → fattore di von Willebrand

Malattia di von Willebrand

Malattia che permette adesione delle piastrine e sopravvivenza del fattore VIII della coagulazione.

Il fattore vW esiste in due diverse forme:

• Circolante → si lega al fattore VIII della coagulazione. E legandosi ne impedisce la degradazione
• Legato alla matrice connettivale → Permette adesione delle piastrine in caso di lesione.

La malattia:

• Deficenti sintesi di vWf/degradazione FVIII
• Difetti funzionali con alterata polimerizzazione o mancato legame a FVIII
• AR con

ridotti livelli plasmatici – Che porta a difetti emorragici. Alterata produzione di prostaglandine e prostacicline Mancata produzione di metaboliti dell'acido arachinodico. – Difetto genetico Prostaciclino-sintasi (maturazione prostaglandine e cicline) Farmaci e tossici (somministrazione non controllata o eccessiva di farmaci come aspirina, cortisone) Ruolo endotelina 3 tipi, la più diffusa è l'endotelina di tipo 1 (ET-1) Prodotta dalle cell endoteliali, in piccola parte intestino, rene, muscolari lisce. Prodotta si lega a due tipi di recettori: ETa → agisce sulle cell muscolari lisce dei vasi e determina, attraverso via insotilotrifosf, – una contrattura muscolare ETb → Agisce sull'endotelio – endotelina va a regolare la ossido-nitrico sintasi, enzima che favorisce l'utilizzo di arginina per produrre NO che viene rilasciato dalle cell endoteliali e va ad agire sulle muscolari determinano vasodilatazione. La stesso

La molecola endotelina, a seconda del recettore, può favorire o indurre la contrazione o la dilatazione della parete vascolare e quindi anche delle cellule muscolari lisce. L'endotelina può interagire anche con i fibroblasti, i quali possono attivarsi dal legame e attivare la fibrosi del vaso, causando una maggiore rigidità del vaso stesso. Inoltre, l'endotelina può interagire anche con i leucociti e le piastrine, favorendo l'adesività di queste molecole sul vaso.

L'alterato turnover delle cellule endoteliali può essere influenzato da diversi fattori come fattori di crescita (VEGF2), ormoni e meccanismi locali. Alcuni fattori che possono influenzare negativamente il turnover delle cellule endoteliali includono avitaminosi, attivazione del complemento, citochine liberate da macrofagi attivati (come IL-1beta, IL-6, TNFalfa).

Quando c'è una ridotta disponibilità di ossigeno nel tessuto, si attiva il VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale) che promuove la proliferazione delle cellule endoteliali. Queste cellule si espandono e si muovono nella direzione del flusso sanguigno fino a collegarsi con un altro vaso, formando così nuovi vasi sanguigni.

L'organismo è in grado di creare bypass autonomamente nel caso in cui vi sia un'arteria ostruita.

si possono creare nuove vie e non utilizzare più quella ostruita. E' una cosa che l'organismo fa ma con del tempo, quindi se l'ostruzione è molto grossa si interviene chirurgicamente altrimenti ci si può attivare a questi meccanismi fisiologici. Alterazioni altre componenti della parete vasale Alterazione collagene (IV-V) – Ehlers Danlos – Osteogenesi imperfetta – Patologie dovute a mutazioni del collagene. Fibrille di collagene mutate → impedita interazione piastrine-collagene Una test utilizzato: In vitro mancata aggregazione di plasma ricco in piastrine in contatto con collagene paziente – malattie emorragiche dipendenti dalle piastrine Piastrinopenie → deficit numerico Piastrinopatie → deficit struttura Le cause possono essere genetiche, autoimmunitarie e farmacologiche. Le piastrine hanno la capacità di aggregarsi e formare un tappo emostatico → poche non si ha tappo, troppe trombosi.occlusione. Le piastrine sono frammenti cellulari e quello che rilasciano è contenuto all'interno di granuli, che sono mediatori del processo flogistico (danno l'innesco della risposta infiammatoria), specie reattive dell'O, GF, fattori agiscono sulla risposta vascolare. Richiamano macrofagi e leucociti per rimodellamento tessuto. Se questa condizione perdura nel tempo si possono costruire di tessuti all'interno del vaso oppure può non attivarsi il sistema dell'emostasi ed avere emorragie. I granuli sono: - Alfa → Fibrinogeno, collagene, trombospondina, fattori chemiotattici, GF, proteine famiglia – perforine - Densi → Serotonina e altri peptidi, ADP, Ca2+ e Mg2+ e altri ioni. La migrazione dei granuli e il loro rilascio è mediato dalle strutture citoscheletriche. Le piastrine possono condizionare la risposta immunocompetente, agiscono sui linfociti T (helper, 17, etc..). Per formare l'aggregato piastrinico, le piastrine devono cambiare forma quindi devono.

arrivare segnaliaffinché essa stessa possa modificare il suo citoscheletro e rilasciare il contenuto dei granuli.

Dopo la reazione di liberazione si può osservare reversibilità con disaggregazione delle piastrine.

Nel caso di patologia l'aggregazione è irreversibile e diventa un tappo impermeabile → ostruzione

La risoluzione farmacologica è l'utilizzo di anti-aggreganti per sciogliere il tappo.

Se però questo aggregato è molto consolidato la terapia farmacologica non funzione e si deve operare chirurgicamente ed è inutile somministrare farmaci.

Piastrinopatie:

• Difetti dell'adesione
• Difetti della risposta primaria (che permettono modificazioni struttura piastrine)
• Difetti di signalling e secrezione
• Difetti di consolidamento

Piastrinopenie: (450mila piastrine circa)

Diminuzione ereditaria o acquisita del numero di piastrine circolanti al di sotto dei 100mila.

Ridotto numero dei

megacariociti– Difetti della maturazione– Aumentata distruzione, utilizzazione o perdita–Piastrinosi:- Aumento delle piastrine al di sopra dei 600mila → troppa aggregazione 24/04/18Alterazioni su base genetica aggregazione secondariamicropiastrine → richieste in maggior numero per svolgere la funzione di tappo emostatico.– piastrine giganti → più difficoltà nel modificare la loro forma e potrebbero facilitare– ostruzione dei vasiPatologie che riguardano capacità di formare aggregato, dimensione e secernere il contenutopiastrinico.Elenco di geni coinvolti nella ridotta produzione delle piastrine:WAS → meccanismi di traffico cell di molec necessarie per la maturazione e– differenziamento piastrineHOXA11 → omeogene che controlla i processi morfogenetici– GATA1 → fattori di trascrizione per la differenziazione linee midollari– MyH9 → miosina non muscolare necessaria per il rilascio

delle piastrine dal megacariocita– Piastrinopenie da aumentata distruzione o perdita Distruzione delle piastrine da cause immuni Piastrinopenie isoimmuni (neonati, trasfusioni multiple)– Porpora post-trasfusionale – Porpora trombocitopenica idiopatica (autoimmune) – Piastrinopenie da farmaci (penicilline, sedormid) –Distruzione delle piastrine da cause non immuni Coagulazione intravascolare disseminata CID – Infezioni – Porpora trombotica trombocitopenica – Uremia (emolisi, piastrinolisi) – Trombocitopenia da ristocetina (agglutinazione in vivo). –CID → può essere la conseguenza dell'attivazione del comportamento che innesca la cascata coagulativa e la produzione intravascolare di trombina. Il consumo di fattori della coagulazione porta al manifestarsi di una coagulopatia emorragica. L'insufficienza renale consegue alla occlusione dei tubuli renali e alla necrosi tubulare acuta. La patogenesi della CID La proteinaè una prot anticoagulante prodotta dal fegato. Quando siamo in condizioni di sepsi la prot C funziona meno e quindi favorisce la coagulazione. Gli attivatori agiscono sulla plasmina che sono i precursori della fibrina e vanno a stimolare la formazione di occlusioni ed effetto trombotico. Fattori della coagulazione: - Prot C - Prot S - fattore vW Il fegato produce una serie di fattori della coagulazione ed alcuni di questi (2,7,9,10) funzionano se vengono attivati e l'attivazione dipende dalla carbossilazione di alcuni residui di acido glutammico presenti su questi fattori. La carbossilazione è vitamina K dipendente ed avviene a livello del fegato. Quindi il fegato non solo