Fisiopatologia: trombosi

TROMBOSI

Come già ricordato nelle precedenti lezioni, l’endotelio è costituito da una serie di strati

:

che dall’interno verso l’esterno sono

Tonaca intima o endotelio -

Tonaca media o componente muscolare -

tonaca avventizia -

E’ importante ricordare che l’endotelio non deve essere considerato solo come una

semplice barriera tra sangue e tessuti, ma come un vero e proprio organo. Chiaramente la

componente muscolare del vaso è quella che partecipa ai meccanismi di costrizione,

mentre per quanto riguarda la vasodilatazione, questa è indotta da specifiche sostanze,

delle quali la principale è l’ossido nitrico (NO). Fisiologicamente, esiste una condizione

di equilibrio tra fattori vasodilatatori (NO – prostaciclina - plasminogeno) e fattori

.(

vasocostrittori (endotelina – trombossano – serotonina – calcio intracelullare

In caso di disfunzione dell’endotelio, invece, questo equilibrio viene perso e si sposta a

favore degli agenti vasocostrittori; ciò determina un aumento della vasocostrizione e

dunque delle resistenze vascolari. Altro fenomeno importante che si verifica quando

l’endotelio non funziona è l’attivazione del processo di emostasi con conseguente

: formazione del trombo. L’emostasi consta di quattro fasi che sono

fase vascolare -

fase endotelio – piastrinica -

fase della coagulazione -

fase trombo dinamica -

-

Queste risultano indispensabili in caso di rottura di un vaso, in modo da bloccare

l’emorragia ed evitare conseguenze gravi, anche mortali. La pericolosità della lesione e

l’efficacia del processo emostatico dipendono, ovviamente, dal vaso interessato e

dall’entità del sanguinamento: se la rottura riguarda un piccolo vaso allora l’emostasi è

sufficiente ad arrestare l’emorragia, ma se la lesione interessa un vaso di grosso calibro

.

come l’aorta, la sola emostasi si rivela ben poco efficace

FASE VASCOLARE

In questa fase predomina la vasocostrizione, a causa di un aumento della sintesi degli

agenti vasocostrittori rispetto a quelli vasodilatatori. La vasocostrizione, insieme alla

lesione delle cellule endoteliali favorisce il processo di adesione piastrinica. Consideriamo

infatti un vaso che si riduce di lume, quello che accade è un aumento della pressione che

.

facilita il contatto delle piastrine con la parete endoteliale

FASE ENDOTELIO-PIASTRINICA

Questa fase dipende dall’azione di una serie di fattori (collagene, fattore di Von Willebrand,

:

fibrinogeno, integrine) responsabili di

Adesione -

Aggregazione -

attivazione piastrinica -

1 -

:

Gli eventi che si verificano sono i seguenti

Un vaso sanguigno subisce una lesione di continuo -> il collagene viene a contatto con il

sangue-> le piastrine aderiscono alla fibrille di collagene e sono stimolate a contrarsi,

cambiano forma, si distendono e degranulano -> nel tempo di circa un minuto viene a

formarsi il cosiddetto tappo emostatico piastrinico o primario che chiude la soluzione di

.

continuo

La prima tappa dell’emostasi è, quindi, l’adesione delle piastrine al collagene

.

sottostante il vaso

La degranulazione piastrinica favorisce i processi di aggregazione e di risposta vascolare

.

con ulteriori fenomeni di vasocostrizione

:

Esistono differenti tipi di trombi che si possono formare

trombi rossi: caratteristico delle vene e costituito da globuli rossi con abbondante -

fibrina

trombo bianco : caratteristico delle arterie e costituito da piastrine con poca fibrina -

trombo misto: caratteristico del microcircolo (formato dai capillari che subiscono -

modificazioni della normale idrodinamica in caso, per esempio, di shock: prima si

ha chiusura dello sfintere pre-capillare, a cui segue costrizione anche di quello post-

capillare e quindi blocco del flusso di sangue e assenza di ossigeno) e costituito da

globuli rossi, piastrine e fibrina

:

Consideriamo, ora, in maniera più dettagliata, le differenti tappe della fase piastrinica

adesione al collagene del sottoendotelio tramite le integrine e il fattore di Von -

.

Willebrand

Cambiamento conformazione: la piastrine passano da una forma discoide a -

quella di un sfera spinosa in modo da adattarsi alla lesione che devono ricoprire.

:

Questo processo si verifica per mezzo di

-

polimerizzazione ATP dipendente dell’actina -

aumento del calcio e liberazione del contenuto dei granuli (ADP, serotonina,

(

fibrinogeno, trombina

( -

esternalizzazione di fosfatidilserina (PF3

₂ -

2+

attivazione della fosfolipasi C (IP -> Ca ) e della fosfolipasi A (trombossano che

3

favorisce l’aggregazione piastrinica agendo da calamita e l’ulteriore

.(

vasocostrizione

aggregazione piastrinica durante la quale il fibrinogeno agisce da ponte -

.

stabilizzando il trombo

Ovviamente questo processo è utile nel caso di lesione del vaso, ma se la formazione del

trombo si verifica quando non c’è rottura della parete vascolare, l’emostasi è responsabile

di eventi drammatici quali infarto, ictus, embolia per distacco del trombo. Da considerare.

Inoltre, l’esistenza nel vaso di un fenomeno di vasocostrizione riflessa, che in caso di

shock o di perdite ematiche, rappresenta un meccanismo di compenso mirato a ripristinare

il normale circolo ematico e la normale idrodinamica, ma in altre situazioni può peggiorare

.

il quadro clinico favorendo l’aggregazione piastrinica e la formazione del trombo

2

La prima tappa per la formazione del trombo è la disfunzione endoteliale: infatti,

quando l’endotelio funziona correttamente intervengono dei meccanismi di regolazione

che servono ad evitare eventuali alterazioni del tono vascolare: viene prodotto più ossido

nitrico che controbilancia la vasocostrizione. Ma se l’endotelio non funziona questi

.

meccanismi di controllo vengono a mancare e prevalgono fenomeni di vasocostrizione

NB: NO è prodotto non solo dalle cellule endoteliali, ma anche dai neuroni (per azione di

n-NOS), dalle piastrine, e dall’azione di i-NOS (inducibile) presente prevalentemente nella

componente muscolare (in questo caso la sintesi e la liberazione di ossido nitrico richiede

.(

più tempo, all’incirca un’ora e mezza

FASE TROMBODINAMICA

Formazione del trombo -> rallentamento del flusso con ipercoagulabilità del sangue

RIASSUMENDO le varie fasi

Sede del danno (es placca aterosclerotica) -> vasocostrizione riflessa (prima tappa

emostasi) indotta da uno stato infiammatoria -> emostasi primaria (seconda tappa) in cui

le piastrine aderiscono al collagene sottostante grazia al fattore di Von Willebrand, si

aggregano tra di loro mediante il fibrinogeno, degranulano favorendo ulteriore

vasocostrizione e aggregazione -> emostasi secondaria (terza tappa): liberazione del

fattore tissutale, attivazione della trombina e polimerizzazione della fibrina -> formazione

.(

del trombo (quarta tappa

:

I quattro eventi responsabili dell’emostasi sono quindi

Vasocostrizione -

Emostasi primaria -

Emostasi secondaria -

Trombo e fattori antitromboticiù -

NB: possibili domande di esame: diverse fasi dell’emostasi, tipi di trombi, fattori liberati

.

durante l’aggregazione piastrinica, mediatori dei processi di adesione delle piastrine

Fondamentale è la triade di Virchow: essa racchiude i tre fattori principalmente

:

responsabili della formazione del trombo

Ipercoagulabilità -

Stasi -

Danno endoteliale -

DIABETE E TROMBOSI

.

Diversi studi hanno dimostrato che il diabete è un fattore di rischio per la trombosi

Sia l’iperglicemia che l’insulino-resistenza sono alla base di un processo di

.

infiammazione, evento che favorisce la formazione del trombo

Già nel 1975 fu riscontrata nei diabetici una maggiore aggregazione piastrinica e una

.

più alta incidenza di patologie cardio-vascolari

3

Nel 2006, alcuni studi (condotti dal professore stesso), hanno evidenziato un ruolo chiave

della proteina RAC1 nel processo di iperaggregazione piastrinica caratteristica dei soggetti

diabetici. Questa molecola, nell’endotelio, permette l’assemblaggio delle subunità

costituenti la NADPH ossidasi, un enzima responsabile della formazione di ROS e del

.

conseguente aumento dello stress ossidativo e del danno endoteliale

:

Gli esperimenti sono stati condotti sui topi

Innanzitutto è stata confrontata la capacità vasodilatativa di topi normali con quella di topi

diabetici e si è visto che mentre negli animali sani essa ammontava a circa l’80%, indice

questo di buon funzionamento endoteliale, nei topi iperglicemici essa scendeva al 50%

(segno di disfunzione endoteliale). Successivamente i topi diabetici sono stati infettati con

un adenovirus capace di bloccare l’azione di RAC1: la funzione endoteliale veniva

.

ripristinata

Lavori successivi , sempre condotti sui topi diabetici, hanno mostrato che tali animali, non

solo presentavano una maggiore aggregazione piastrinica ma avevano anche una minore

sensibilità alla cardioaspirina. Ricordiamo che La funzione della cardioaspirina è quella

di bloccare l’azione dell’enzima COX e quindi la conseguente sintesi di trombossano. La

persistente formazione di trombi nonostante somministrazione del farmaco lasciava

pensare che, nei diabetici, non fosse COX il vero responsabile dell’iperaggregazione

piastrinica ma che doveva esistere un altro meccanismo alla base di tale fenomeno. Alla

luce degli esperimenti fatti fino a quel momento era chiaro che, alti livelli di glucosio

fossero in grado di attivare massivamente RAC1 nell’endotelio, causando un

aumento della formazione dei ROS, conseguente stress ossidativo, danno

.

endoteliale e quindi disfunzione dell’endotelio

Si è visto, però, che RAC1 non era presente solo nell’endotelio ma anche nelle piastrine

favorendo la polimerizzazione dei filopodi, quindi la motilità, proprietà indispensabile per la

loro aggregazione. Per cercare di capire se l’iperglicemia potesse avere un ruolo anche in

tal senso, sono state isolate delle piastrine e sono state trattate con glucosio a 25 mM:

quello che si otteneva era una maggiore aggregazione piastrina (non c’era in questo caso

la disfunzione dell’endotelio). Questa evidenza non faceva altro che confermare l’ipotesi

che l’iperglicemia fosse, di per sé, uno stimolo all’aggregazione delle piastrine,

indipendentemente dalla disfunzione endoteliale (che comunque si può riscontrare nei

diabetici). in altre parole, la disfunzione endoteliale è la prima tappa nel processo