Fisiopatologia tiroide e surrene

Da qui in poi le due vie sintetiche si separano. Dal progesterone si

ottengono gli ormoni sessuali. Talvolta alcuni precursori hanno

un'attività, seppur più debole, simile ai loro prodotti: questo è il

motivo per cui in alcune patologie caratterizzate da mutazioni

genetiche di quadri enzimatici, le manifestazioni sono più attenuate,

perché ci sono comunque i precursori ad agire, seppur con minore

efficacia.

Il surrene produce bassissime concentrazioni di androgeni.

Questi ormoni viaggiano legati a proteine come trasportina o

albumina. Finché sono legati sono inattivi, poi nel momento in cui si

staccano sono attivi. I recettori a cui si legano sono dei fattori

nucleari altamente specifici, GRα (recettori per i glucocorticoidi). Si

trovano solitamente legati all’HSP (Heat Schock Protein), che viene

quindi spiazzata dall'ormone con cui sono veicolate nel nucleo, dove

svolgono le loro funzioni. Notare come ormoni simili possono competere su uno stesso recettore

specifico.

Patologie legate all'Aldosterone

A livello renale, dove agisce l'aldosterone, ci può essere un effetto mineralattivo eccessivo anche se non

vi è un quadro di ipertensione a monte da bilanciare. Il cortisolo, che è 100 volte più concentrato

dell'aldosterone, solitamente non va a spiazzare nel rene quest'ultimo, poiché nei tubuli è presente una

idrossilasi che lo converte in corticosterone. In tal modo il cortisolo non può entrare in competizione

con il recettore per l'aldosterone.

L'aldosterone è sotto il controllo del sistema renina-angiotensina e serve a mantenere la pressione

arteriosa nella norma. Un calo pressorio determina la riduzione del volume del filtrato glomerulare che

si riflette nella secrezione di renina da parte delle cellule iuxtaglomerulari con successiva attivazione di

angiotensina; questa sollecita la secrezione di aldosterone che, a livello renale, stimola il

riassorbimento di Na+; ciò è accompagnato da riassorbimento di H2O e permette di riportare in

equilibrio la volemia.

I target dell'aldosterone sono i canali apicali del sodio posti sul lato luminale della membrana

plasmatica. Questi funzionano sfruttando l'energia sviluppata dalla pompa Na+/K+ ATPasi.

In ordine si ha:

1. Riassorbimento di Na+ e di H2O, come conseguenza, dalle urine;

2. Apertura delle pompe del K+ che viene secreto nelle urine insieme agli ioni H+.

Proprio perché una parte di azione deve essere immediata si ipotizza un recettore di membra che

potrebbe tramite un'altra via dare l'inizio al processo.

Iperaldosteronismo

A livello surrenale possiamo trovarci di fronte a situazioni patologiche che determinano aumento della

secrezione ormonale.

Un esempio è l’iperaldosteronismo, il quale può essere secondario, se dovuto alla presenza di elevati

livelli plasmatici di renina o angiotensina con conseguente riduzione della perfusione renale, o

primario, quando l'eziologia del malessere nasce direttamente dal surrene.

La Sindrome di Conn è un esempio di iperaldosterismo primario, ha come causa principale (75%) un

adenoma secernente della glomerulare, ma anche una iperplasia nodulare bilaterale (20%). Nel primo

caso basta rimuovere l'eccesso, nel secondo, essendo una iperplasia spesso non rimovibile, tra l'altro

spesso difficile da vedere con l'indagine radiografica poiché modesta: non si può procedere

chirurgicamente.

Inoltre, nelle cause eziologiche di iperaldosterismo vi sono sindromi da eccesso di altri

mineralcorticoidi (eso/endogeni). Alcuni precursori infatti hanno effetti simili, seppur attenuati, a quelli

dei mineralcorticoidi che producono: potremmo avere eccesso del precursore dell'aldosterone o del

cortisolo (es. S. Cushing), in cui si ha una serie di effetti sul rene.

Possiamo infine avere forme in cui i livelli di aldosterone sono nella norma ma si ha un quadro clinico

da iperaldosteronismo: questa condizione può essere legata a mutazioni dei canali del calcio.

Nella fisiopatologia della sindrome di Conn abbiamo un tumore secernente aldosterone che non

risponde all'inibizione della renina e agisce sul rene determinando riassorbimento di Na+ e H2O e

portando ad innalzamento della pressione. Inoltre, conseguentemente alla ritenzione di Na+, si verifica

perdita di K+ (ipopotassiemia) che può portare a quadri estremi di tetania, alcalosi e aritmia. Il

feedback sulla renina - angiotensina è inibito.

Valori alterati degli elementi coinvolti nel sistema renina-angiotensina, ipopotassemia e ipertensione

(2% di tutti i casi di ipertensione) sono segni importanti per la diagnosi di sindrome di Conn.

Le donne sono più colpite dall'adenoma; le iperplasie invece non hanno preferenza di genere.

Si possono poi avere sindromi da aumento di mineralcorticoidi di

tipo endogeno. Un esempio è la sindrome di Cushing dove ad

aumentare è il cortisolo.

Possiamo inoltre avere difetti enzimatici che configurano la

cosiddetta iperplasia congenita del corticosurrene, studiata come

sindrome di ambiguità nello sviluppo sessuale.

Infine, annoveriamo le sindromi da resistenza ai glucocorticoidi

in cui mancano i recettori.

Anche alcuni farmaci cortisonici possono causare questi quadri.

L’iperplasia congenita del corticosurrene è caratterizzata da un

deficit congenito di 11-idrossilasi, che normalmente trasforma il

progesterone in 17-idrossiprogesterone. Dal punto di vista

morfologico si ha iperplasia, da un punto di vista metabolico le vie del colesterolo sono tutte inibite,

eccetto quella che porta alla sintesi di aldosterone. L'ACTH promuove l'accumulo di progesterone e

pregnenolone, che vengono però convertiti esclusivamente in aldosterone (iperaldosteronismo).

Lo pseudoiperaldosteronismo è il quadro clinico che si instaura in seguito all'assunzione di liquirizia.

Il principio attivo della liquirizia, l'acido glicirrizzico, trasformato poi nell'organismo in glicirretico,

inibisce l'enzima 11-idrossilasi che disativa il cortisolo. Di conseguenza, il cortisolo andrà a competere

con l'aldosterone a livello renale mimandone l'effetto.

Nella maggior parte dei casi di pseudoiperaldosteronismo congenito, però, si riscontrano mutazioni

attivanti a livello dei canali del Na+. Il riassorbimento dello ione è quindi costante.

Per quanto riguarda l'iperaldosteronismo secondario possiamo avere:

- elevata produzione di renina dovuta a tumori renino-secernenti (reninoma) o dovuta a

ipertensioni maligne associate a produzione di renina;

- gittata ridotta e scompenso cardiaco con sollecitazione di renina per compensare, questa

situazione alla lunga porta ad una situazione di scompenso. Si è instaurato un “compenso

scompensante", una condizione sollecitata come compenso a breve termine che a lungo termine

dà problematiche.

Il paziente affetto da iperaldosteronismo lamenta come primo sintomo ipertensione. Di tutti i casi di

ipertensione, il 2% può essere imputabile ad iperaldosteronismo primario. Anche qui abbiamo uno

svantaggio 2:1 tra sesso femminile e maschile e l’esordio solitamente è giovanile, intorno ai 30 anni.

L’ipertensione endocrina può essere anche dovuta a eccesso di altri mineralcorticoidi. Un esempio è il

cortisolo, prodotto in una concentrazione 100 volte superiore all’aldosterone.

I recettori per aldosterone e cortisolo sono molto simili, quindi questi recettori a livello surrenale

possono legare entrambi. Tuttavia, nonostante il cortisolo venga prodotto fisiologicamente in una

concentrazione superiore all’aldosterone, non siamo tutti ipertesi perché il cortisolo viene convertito

dalla 11-beta-idrossisterolo deidrogenasi in cortisone, il quale ha meno affinità per i recettori.

L’eccesso di cortisolo viene inibito a livello renale ed epatico dal cortisone stesso con un feedback

negativo. Il difetto della 11-beta-deidrogenasi può causare la sindrome da apparente eccesso di

mineralcorticoidi (pseudoiperaldosteronismo).

IPERPLASIE CONGENITE DEL CORTICO SURRENE

Sono sindromi da eccesso di mineralcorticoidi dovute a difetti totali o parziali della 17 idrossilasi: in

queste sindromi è impedita la conversione del pregnelonone in 17-idrossiprognelonone, si converte

invece il progesterone in 17-idrossiprogesterone, precursore dei mineralattivi e degli ormoni sessuali.

Si ha accumulo di pregnelonone e progesterone che vengono convertiti in aldosterone: per questo

motivo abbiamo una sintomatologia da mineralattivi ma non abbiamo la parte glicoattiva o quella

steroidogenica, quindi si avrà deficit del cortisolo e deficit della sfera sessuale (amenorrea nelle donne

e pseudoermafroditismo maschile negli uomini).

L’altro deficit è quello della 11-idrossisteroidodeidrogenasi che provoca accumulo di cortisolo: in

questa via il problema non è dovuto al mineralattivo, che dà ipertensione, bensì al cortisolo.

IPOALDOSTERONISMO

Questa condizione può essere associata a diverse cause:

- Si può avere un quadro isolato dove tutto il surrene funziona eccetto che per la produzione di

aldosterone;

- Difetti genetici nella biosintesi di aldosterone;

- Reazioni autoimmunitarie, dovute ad anticorpi diretti contro la glomerulare;

- Bassa produzione di renina (secondario)

- Pseudoaldosteronismo, a causa di problematiche a livello dei recettori/canali per l'ormone.

SINDROMI IPERCORTICOSURRENALICHE

Le patologie meglio conosciute sono la sindrome di Cushing ed il Morbo di Cushing. Possono essere di

origine primaria o secondaria, cioè ACTH dipendenti o ACTH indipendenti:

- La sindrome di Cushing è un quadro clinico in cui lo sbilancio di glicoattivi e dei meccanismi

legati all'ACTH ha come prima origine problematiche della ghiandola surrenale stessa (es.

iperplasia congenita o adenoma-secernente o adenocarcinoma). Parliamo poi di sindrome di

Cushing iatrogena quando tutti i segni clinici sono provocati, piuttosto che da adenoma,

dall’assunzione prolungata di corticosteroidi per via orale (es. cortisone).

- Il Morbo di Cushing (68% dei casi, più comune) riguarda un quadro clinico alterato che ha

come problematica iniziale un tumore ipofisario ACTH dipendente (quindi è una sindrome

ipercorticosurrenalica secondaria ACTH-dipendente).

- L'ACTH può anche essere prodotto in maniera cospicua, oltre che dall'adenoipofisi, da tumori

maligni polmonari (microcitomi). In questo caso si parla di sindrome paraneoplastica di

Cushing.

Il Morbo è il più frequente dei tre, seguito dalla sindrome paraneoplastica. La sindrome da

iperplasia/adenocarcinoma è più rara.

Quali sono i sintomi di queste patologie? Variano a seconda della gravità della sindrome e sono legati

ai target dei glicoattivi. In generale le funzioni dei glicoattivi sono: