Fisiopatologia - le ghiandole surrenali

Le ghiandole surrenali - fisiologia

I surreni sono due piccole ghiandole di forma piramidale situate nello spazio retroperitoneale in corrispondenza del polo superiore di ciascun rene. Essi constano di una parte esterna, la corticale, e di una parte interna, la midollare.

Struttura della corticale

Nella corticale si distinguono tre strati concentrici:

• Lo strato esterno o zona glomerulare le cui cellule sintetizzano gli ormoni mineralcorticoidi (aldosterone);
• Lo strato intermedio o zona fascicolata le cui cellule provvedono alla sintesi degli ormoni glicocorticoidi (cortisolo);
• Lo strato più interno o zona reticolare che è formata da cellule che sintetizzano sia i glucocorticoidi che gli ormoni androgeni.

La midollare, invece, è costituita da cellule cromaffini che sintetizzano catecolamine.

Asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Si può parlare di asse ipotalamo-ipofisi-surrene: l'ipotalamo infatti rilascia il CRH che stimola a livello dell'adenoipofisi la produzione di ACTH. Quest'ultimo agisce poi sulla corteccia surrenalica stimolando la secrezione di aldosterone, cortisolo e DHEA, la principale sorgente di androgeni nelle donne.

Corteccia surrenale

Gli steroidi sono i composti lipidici che prendono origine dal colesterolo e che presentano come motivo strutturale comune tre anelli a 6 atomi di carbonio ed uno a 5. La biosintesi di questi ormoni è effettuata dal corticosurrene ma anche dalle gonadi e dalla placenta. Le cellule di questi organi ricavano il colesterolo necessario per la formazione degli steroidi principalmente dal sangue, dove il colesterolo è presente sotto forma di complesso con le lipoproteine plasmatiche a bassa densità (le LDL) che vengono captate dai recettori esposti sulla membrana plasmatica delle cellule grazie ad un processo di endocitosi mediato da recettore.

Le vescicole contenenti il complesso LDL-recettore si fondono con i lisosomi i cui enzimi provocano la formazione di aminoacidi e la liberazione degli esteri del colesterolo. Da questi ultimi, per azione di una lipasi acida, si forma colesterolo libero che viene poi utilizzato per la sintesi ormonale.

Riserva di colesterolo e importanza della StAR

Tutte le cellule che effettuano la steroidogenesi sono anche fornite di una riserva di colesterolo, essendo capaci di accumularlo, e, seppure solo in piccola quantità, sono anche in grado di formarlo a partire dall'acetato. Il colesterolo libero è veicolato nei mitocondri da una proteina carrier, chiamata StAR (steroid acute regulatory protein), regolata dall'ACTH nel surrene e dalle gonadotropine ipofisarie nelle gonadi. Questa proteina ha un ruolo cruciale nell'attività steroidosintetica nel surrene e nelle gonadi ma non nella placenta, fornita di una diversa proteina carrier.

Il trasporto del colesterolo nei mitocondri e la successiva trasformazione in pregnenolone rappresentano le tappe limitanti della steroidogenesi nel senso che se esse sono bloccate cessa la formazione di tutti gli ormoni steroidei. Questi ultimi comprendono cinque famiglie: progestinici, androgeni, estrogeni, mineralcorticoidi, e glucocorticoidi.

Enzimi coinvolti nella steroidogenesi

Diversi sono gli enzimi che prendono parte alla steroidogenesi: alcuni sono localizzati sul lato interno della membrana mitocondriale mentre altri sono presenti nel RE liscio. Tra i due compartimenti cellulari avviene dunque un traffico di composti intermedi. La specifica selettività con cui le cellule di ognuna delle tre zone della corticale risultano capaci di sintetizzare determinati ormoni steroidei dipende dallo specifico corredo enzimatico cellulare di ciascuna zona.

Va infine ricordato che le cellule che sintetizzano gli ormoni steroidei non sono in grado di accumularli nel loro citoplasma per cui la loro secrezione avviene praticamente in concomitanza con la loro sintesi. Le cellule della zona glomerulare sintetizzano esclusivamente mineralcorticoidi perché sono prive dell'enzima 17α-idrossilasi, l'enzima che converte il il pregnenolone in 17α-idrossipregnenolone ed il progesterone in 17α-idrossiprogesterone, le molecole da cui prendono origine le vie metaboliche che portano alla sintesi del cortisolo e degli androgeni.

Precursori e azione dell'aldosterone

I precursori mineraloattivi dell'aldosterone, il principale rappresentante dei mineralcorticoidi, sono:

• Il deossicorticosterone,
• Il corticosterone,
• Il 18-idrossicorticosterone che, una volta formato, abbandona i mitocondri ed entra nel citosol per essere secreto.

L'aldosterone circola per lo più libero nel sangue; essendo idrofobico, come tutti gli ormoni steroidei, diffonde attraverso la membrana plasmatica e raggiunge il citoplasma che nelle cellule bersaglio, in cui esso esercita la sua azione, è fornito di recettori specifici per gli ormoni mineralattivi.

L'aldosterone stimola l'espressione di geni che codificano per proteine coinvolte nell'omeostasi ionica così da stimolare il riassorbimento di sodio a livello renale, intestinale, e favorire la secrezione tubulare del potassio e dell'H⁺ (scambio con il sodio). Più precisamente, le proteine che vengono espresse grazie all'azione dell'aldosterone a livello delle cellule dei tubuli distali e collettori sono le seguenti:

• I canali del sodio che, localizzati sulla membrana cellulare nel lato a contatto con il lume tubulare, sono adibiti al riassorbimento di questo catione;
• I canali del potassio che, con la stessa localizzazione, provvedono all'escrezione di questo catione;
• I controtrasportatori Na⁺/H⁺ che, localizzati anch'essi sulla membrana dal lato a contatto con il lume tubulare, provvedono al riassorbimento del primo e all'escrezione del secondo;
• La pompa sodio-potassio ATP dipendente che, localizzata sulla membrana cellulare nel lato a contatto con il liquido interstiziale, trasporta il sodio dal citoplasma delle cellule tubulari nel liquido interstiziale ed il potassio dal liquido interstiziale nel citoplasma.

Come conseguenza della ritenzione sodica si ha un incremento della natriemia e della volemia per il concomitante maggior assorbimento di acqua.

Regolazione della secrezione dell'aldosterone

La secrezione dell'aldosterone è sottoposta ad una complessa regolazione. Fattori stimolanti sono:

• Il sistema renina-angiotensina che rappresenta il più efficiente regolatore di questa secrezione,
• ACTH,
• MSH,
• Iponatriemia,
• Iperkaliemia.

Fattori inibitori, invece, sono:

• La somatostatina,
• Il peptide natriuretico atriale (ANP).

Con i recettori per i mineralcorticoidi interagisce anche il cortisolo che tra l'altro è presente nel sangue in concentrazione 100 volte maggiore in confronto dell'aldosterone e che diffonde più facilmente di questo attraverso la membrana cellulare. Ciononostante, in condizioni fisiologiche, non c'è competizione tra questi due ormoni perché nelle cellule dei tubuli distali dei reni e negli epatociti è contenuto un enzima che trasforma il cortisolo in cortisone, che non interagisce con i suddetti recettori.

Glucocorticoidi

I glucocorticoidi sono sintetizzati sia nella zona fascicolata che nella zona reticolare della corteccia surrenale. Sono così chiamati perché esercitano i loro effetti sul metabolismo dei carboidrati ma presentano anche una piccola attività mineralcorticoide perché sono in grado di interagire, seppure con scarsa affinità, coi recettori per l'aldosterone. Il loro principale rappresentante è il cortisolo, rilasciato con ritmo circadiano, ma anche il corticosterone. Si tratta di due ormoni con azione pressoché ubiquitaria che esibiscono la stessa affinità verso i recettori per i glucocorticoidi.