Fisiopatologia delle piastrine

EPARINA

Il sito di legame dell'eparina con l'antitrombina III è individuato da una pentasaccaride,

costituito da una sequenza di cinque unità cariche negativamente, che forma un legame con le

regioni ricche di amminoacidi carichi positivamente dell'antitrombina III (come la lisina).

L'eparina non è una proteina, è un MUCOPOLISACCARIDE, sintetizzata in basofili e mastociti.

PROTEINA C (PC) PROTEINA

Rimane ancora fuori il fattore V, inibito da due proteine che sono: e

S (PS)

Si tratta di due proteine che agiscono insieme e quando sono unite inattivano il fattore V e VIII

attivati.

La proteina C è una glicoproteina prodotta dal fegato, vitamina K dipendente. Affinchè si

 trombomodulina

possa attivare richiede la presenza di trombina e di (una glicoproteina

della membrana delle cellule endoteliali). Come ben sappiamo, la trombina che

interviene nel processo della coagulazione, ha azione coagulante, mentre qui assume

una funzione anticoagulante.

La trombina si lega alla trombomodulina: va incontro a cambiamenti conformazionali

che fanno si che la proteina c si attivi rapidamente. Questi cambiamenti fanno perdere

alla trombina la capacità di attivare il fattore V e il fibrinogeno e la trasformano da

enzima pro-coagulante ad un enzima che genera un potente anticoagulante e cioè la

(APC).

proteina c attivata L’ APC forma un complesso con la proteina S.

La proteina S è anch'essa una glicoproteina vitamina K dipendente, sintetizzata dal

 fegato, ma anche dalle cellule endoteliali e dai megacariociti. Forma con la APC un

complesso che inattiva i fattori V e VIII attivati, legati ai fosfolipidi, in presenza di ioni

calcio, sulle membrane cellulari endoteliali e piastriniche.

COFATTORE EPARINICO II (HCII)

Circa 1/3 dell'eparina circolante viene legato all'antitrombina III, mentre gli altri 2/3 catalizzano

l'effetto antitrombinico del cofattore eparinico II. È una glicoproteina sintetizzata nel fegato e

agisce inibendo soltanto la trombina. L'importanza fisiologica in vivo delle proprietà

anticoagulanti dell'HCII non è così chiara come per l'antitrombina III.

Tutto questo processo avviene a livello delle piastrine, sui fosfolipidi, in presenza di ioni calcio,

quindi nell'ambito dei fattori che portano alla formazione del tappo piastrinico.

Si può presentare una carenza di queste proteine inibitrici che, come abbiamo detto,

alterazioni congenite

predispongono i soggetti alla trombosi.Si conoscono di tali inibitori

(antitrombina III, proteina C e proteina S) che sono trasmesse come carattere autosomico

dominante. alterazioni acquisite:

Oppure si parla di tali proteine sono prodotte dal fegato e se il fegato

funziona poco bene, in caso quindi di danno epatico, fino ad insufficienza epatica (epatopatie)

vi sarà una diminuzione della sintesi di queste proteine.Inoltre tali fattori possono essere

fortemente consumati in situazioni più gravi come la coagulazione intravasale disseminata

(CID).

In particolare:

Carenza di proteina C e S predispongono alla trombosi venosa (giovanile) per mancata

 attivazione dei fattori V e dei fattori VIII attivati.

Si può verificare una mutazione a carico del gene del fattore V che produce un fattore

 fattore V di Leiden,

mutato chiamato che induce uno stato di resistenza alla proteina C

attivata. Per cui nella condizione di eterozigote, ma ancor più in quella di omozigote, è

responsabile di molti casi di trombosi venosa giovanile perchè il fattore V mutato non

viene inibito dalla proteina C attivata.

INIBITORE DELLA VIA ESTRINSECA TFP1 (inibitore della via del fattore tissutale,

Esiste un inibitore che viene indicato con la sigla

tissue factor pathway inhibitor).E' una glicoproteina sintetizzata dalle cellule endoteliali, circola

nel plasma complessata ad alcune lipoproteine ed è l'inibitore della via estrinseca della

coagulazione. Inibisce l'attivazione diretta del fattore X da parte del complesso fattore VII-

fattore tissutale, formando un complesso quaternario (inibitore-fattore X-fattore VII-fattore

tissutale) nel quale lega e inibisce i siti attivi del fattore X e del fattore VII attivati. Carenze di

questo inibitore non sono state descritte e la sua importanza è limitata dal fatto che non blocca

l'attivazione del fattore X da parte della via intrinseca, perchè il fattore X rappresenta

l'iniziatore della via comune.

INIBITORI DELLA FIBRINOLISI

Se mancano gli inibitori della fibrinolisi, il processo fibrinolitico procederà in modo incontrollato

e si avrà rischio emorragico.Poichè la fibrinolisi avviene dall'attivazione del plasminogeno in

plasmina, per bloccare il processo possiamo inibire sia l'uno che l'altro.

Inibitori dell'attivazione del plasminogeno

 Inibitore di tipo-1 (PAI-1, inibitore di tipo 1 dell'attivatore del plasminogeno). E' una

glicoproteina presente nel plasma, ma è presente anche nelle piastrine (nei granuli

alpha) e nella cellule endoteliali; inibisce il t-PA (attivatore tessutale del plasminogeno).

Inibitori della plasmina

 Una volta formatasi la plasmina questa può essere inibita attraverso varie proteine. Gli

inibitori della plasmina sono tre:

Alpha2 antiplasmina,

- è il più importante. E' un alpha 2 globulina.

Alpha2 macroglobulina

- Alpha1 antitripsina

-

L'alpha2 antiplasmina è quella più comunemente usata, viene sintetizzata dal fegato, è

presente nel plasma e nelle piastrine.

Nella pratica questi sono inibitori della fibrinolisi e la loro carenza può portare ad emorragia,

tuttavia possono utilizzati anche questi per valutare un eventuale rischio trombotico.Se vi è un

eccesso di PAI vuol dire che viene inibita la fibrinolisi e c'è rischio trombotico. Un eccesso di PAI

non controbilanciato da un elevato t-PA può indurre trombosi. In condizioni normali, se aumenta

il PAI aumenta anche il t-PA. Se non vi è questo equilibrio si può avere rischio trombotico.

Cellule endoteliali

Le cellule endoteliali modulano numerosi e opposti meccanismi dell'emostasi ed hanno

proprietà:

Anti-piastriniche (antiaggreganti perchè producono prostacicline, ossido di azoto che ha

 proprietà aggreganti);

Anticoagulanti (perché producono trombomodulina che agisce favorendo l'inattivazione

 del fattore V e del fattore VIII);

Fibrinolitiche (t-PA), grazie alle quali il sangue si mantiene fluido;

 Pro-aggregante e pro-coagulante (perché producono fattore vWF e fattore tissutale TF)

 in seguito a danneggiamento o attivazione (da agenti patogeni, da endotossine, da

fattori emodinamici, da ipossia, da citochine infiammatorie);

Antifibrinolitica (perché producono l’inibitore del t-PA).



4. TROMBOSI

attivazione intravasale della cascata emostatica che porta alla formazione del

Inopportuna

trombo, una massa semisolida data da un aggregato di piastrine e cellule ematiche.

Tre sono i fattori che predispongono alla formazione del trombo, e sono definiti dagli studiosi

triade di Virchow

“ ” (sono tutti collegati fra di loro):

Il danno endoteliale (che favorisce l’adesione piastrinica al collageno subendoteliale);

 Alterazione del flusso sanguigno come stasi (provoca un danno endoteliale perché viene

 a mancare O ) o turbolenze (che si vengono a formare facilmente a livello delle

2

biforcazioni del circolo sanguigno, dove cambia la velocità del sangue).

primitive (genetiche)

Ipercoagulabilità del sangue, dovuta a cause come la mancanza

 o deficienza dell’Anti-trombina III, o la sua riduzione per natura ereditaria legata a

patologie epatiche; carenza della proteina C e proteina S; difetti della fibrinolisi;

mutazioni del FV (per cui diventa incapace di essere inattivato da Proteina C e S); iper-

omocisteinemia (data da carenze di vitamina B12 ed acido folico). Quando vi è troppa

omocisteina in circolo (il valore normale va da 4 a 14 micromoli/L, si inizia a parlare di

rischio di trombosi con valori oltre le 20 micromoli/L), questa ha due meccanismi

d’azione importanti: in primis inibisce l’ATIII, e poi blocca la trombomodulina; così

facendo, i fattori della coagulazione che dovrebbero essere inattivati, non vengono

inattivati, ed ecco il maggior rischio di trombosi spiegato. L’iperomocisteinemia può

essere tanto di natura ereditaria, quanto soprattutto acquisita in quanto legata a

secondarie

carenza delle due vitamine (folati e B12). Tutte le altre condizioni,

(acquisite) , che possono portare a un maggior rischio di trombosi sono: prolungata

degenza a letto o immobilità, danno tissutale da interventi chirurgici, traumi, fratture,

ustioni (per liberazione del fattore tissutale) oppure tumori, in quanto le cellule tumorali

sono ricche di FT (fattore tissutale) e possono instaurare la coagulazione, ed altre

situazioni inducenti la ipercoagulabilità, come l’uso di protesi valvola cardiache, e quindi

il contatto del sangue con una superficie estranea. C’è necessità, in questi casi, di

somministrare degli antiaggreganti o anticoagulanti.

[OMOCISTEINA (collegamento con vitamina B12 e acido folico)Elevati livelli plasmatici di

omocisteina contribuiscono alla trombosi arteriosa e venosa; tale effetto è molto probabilmente

dovuto ad inibizione dell'antitrombina III, che perde la sua azione anticoagulante, e della

trombomodulina endoteliale, quindi non si ha più inibizione del fattore V e del fattore VIII.

L'iperomocisteinemia può essere ereditaria o acquisita e può essere potenzialmente causata da

uno scarso apporto di folati e di vitamina B12.L'omocisteina ha un valore di 4-14 micromoli/L,

valori intorno a 20 sono considerati valori di rischio trombotico. ]

5. FISIOPATOLOGIA DELL’EMOSTASI

Il maggior rischio emorragico sarà legato alle alterazioni delle varie fasi dell’emostasi (si potrà

avere quando c’è un difetto del meccanismo emostatico della parete vascolare). In relazione

alle varie fasi dell’emostasi (vascolare, piastrinica, della coagulazione, della fibrinolisi), se ci

sono alterazioni in ciascuna di queste, ci può essere un maggiore rischio emorragico. Viceversa,

se c’è una maggior attività del sistema emostatico, vi è maggior rischio trombotico. Vediamo

queste alterazioni:

Sindromi Emorragiche da alterazioni della parete vasale o Porpore Vascolari I

 porpore vascolari piastriniche

termini o sono correlati al fatto che il danno sia legato o

alle pareti vasali o alle piastrine. Queste sono delle manifestazioni emorragiche cutanee

o mucose: interessano quindi i tessuti superficiali.Le porpore vascolari son dovute a

danno della par