Fisiopatologia

SCLEROSIE

una fase di regressione vera e propria ed è dovuta al fatto che il collageno che si è formato si compatta, si restringe e le fibre saranno sempre più spesse ed insolubili, prevarrà collagene di tipo 1°, inizieranno ad essere prodotti tutti gli inibitori delle collagenasi e le metallo-proteinesi, che lo potrebbero demolire, vengono inibite. Si formano legami crociati che avvicinano le fibrille del collagene e si rende sempre più duro il tessuto connettivo, è sempre più sclerotico, questo è il meccanismo della retrazione che porta poi all'insorgenza della sclerosi. La sclerosi è importante perché è una sorta di barriera tra le cellule parenchimali e il nutrimento che arriva dai vasi, si è detto delle atrofie, queste sono atrofie da mancata nutrizione e colpiscono tutti gli organi interessati da fibrosclerosi. Una volta iniziato il processo di fibrosclerosi è inevitabile che si

arrivi all'atrofia delle cellule parenchimali. Si deve prevenire.

Cellule implicate nella fibrosclerosi

Fibroblasti che nella fase di fibrosi sono i più abbondanti e nella fase di sclerosi scompaiono 26 (rimane solo il connettivo). I fibroblasti fanno connettivo ma anche altre glicoproteine.

Cellule stellate perisinusoidali (miofibroblasti) presenti nel fegato, polmone, rene, milza, sono le cellule di Ito che si trasformano in cellule muscolari lisce che sono in grado di avere un marcatore di contrattilità e di attivazione per la presenza della desmina e poi si metteranno a fare la matrice extracellulare.

Mastcellule

Adipociti

Condrociti

Osteociti

C'è un'attivazione generale di tutta una rete di cellule che va dal macrofago alla cellula endoteliale al fibroblasto e al miofibroblasto, sono tutte attivate per produrre la matrice. Sono attaccate fra loro attraverso quelle molecole che intervenivano nell'infiammazione, ci saranno interazioni cellula-cellula e

cellula-matrice che servono a far si che queste cellule stiano insieme e si passino dei messaggi attraverso le citochine; le citochine implicate nella fibrogenesi sono quasi tutte. La moltiplicazione di queste cellule avviene attraverso due citochine fondamentalmente, uno è il PDGF che è quello mitogeno, cioè che fa moltiplicare le cellule muscolari lisce e quindi ne determina l'attivazione; l'altra è il TGF che ha la funzione secretoria, induce a secernere la matrice extracellulare, queste due citochine sono attivate in sequenza.

Nella attivazione della fibrosclerosi si ha l'interazione di un altro sistema di controllo che è quello delle metallo proteinasi: collagenasi, elastasi, ialuronidasi, proteilisilossidasi sono tutto un insieme di enzimi che sono codificati da due gruppi di geni distinti che sono presenti nel connettivo. Quando inizia la fibrosclerosi c'è un'inibizione a livello genico della produzione delle

metalloproteinasi eciò stoppa la degradazione della matrice che eventualmente viene fatta, in più le citochine riescono a indurre la produzione degli inibitori delle metalloproteinasi fra cui ci sono i TIMP (inibitori metalloproteinasi tipo 1 e 2) che inibiscono la attivazione delle metalloproteinasi. Il macrofago che ha sentito il danno endoteliale produce citochine che servono per attivare il fibroblasto e la fibrocellula muscolare liscia, per primo il PDGF e poi il TGFb; tutto sarebbe finito se non venissero toccate le metalloproteinasi perché se queste ci fossero tutto il collagene prodotto verrebbe poi demolito, invece viene prodotto il TIMP che le inibisce. In questo modo si garantisce che la matrice extracellulare fatta dai fibroblasti non venga degradata e così aumenta la produzione del connettivo. Il fenomeno della sclerosi, una volta partita la fibrosi, è inevitabile, potrebbe regredire solo se ci fossero le metalloproteinasi. Fibrosclerosi

primitiveSono quelle per azione diretta sul fibroblasto (da radiazioni ionizzanti e quelle che si hanno durantel'invecchiamento)

Fibrosclerosi secondarie

• La riparazione delle necrosi (ferite, processi regressivi)
• Processi infiammatori cronici interstiziali (cirrosi epatiche, etilismo, epatiti virali, epatiticroniche attive, croniche persistenti); granulomatosi.
• A carico della parete dei vasi (aterosclerosi, amiloidosi, degenerazione ialina)
• Edema cronico, provoca fibrosclerosi quindi in tutte le stasi (del circolo periferico, epatica,filariosi)
• Senescenza (a cavallo tra primitive e secondarie)
• Condizioni croniche autoimmuni (deposito complesso antigene-anticorpo che induce laproduzione di PDGF e TGFb)
• Rene grinzo (ultima conseguenza di glomerulonefrite acuta che poi diventa cronica e poiall'insufficienza renale)

Patogenesi

Monocito\macrofago, attivazione da parte del danno cellulare del macrofago, secrezione dicitochine (PDGF), proliferazione del fibroblasto,

aggancio via molecole di adesione, poi inizia ilTGFb che induce a secernere matrice extracellulareà fibrosi e sclerosi. La vitamina A è una buona27strada per controllare la fibrosclerosi solo che è tossica, ma se si riuscisse a controllare laproduzione di citochine e quella conseguente di matrice extracellulare si riuscirebbe ad impediretanti danni nell'anziano. ISCHEMIAE' la diminuzione o in alcuni casi la soppressione del flusso arterioso, le iperemie possono inveceessere o arteriose o venose.

Cause1. Intrinseche al vasoà comprendono due meccanismi diversi: spasmo della parete dellamuscolatura liscia dell'arteria; o riduzione del calibro vero e proprio. Se la causa è solo lospasmo si avrà un tipo di ischemie dovute a questo, altrimenti si avrà un altro tipo di ischemie.Cause intrinseche al vaso sono la riduzione del lume, le endoarteriti (es. morbo di Burger, cioè l'endoarterite obliterante), la

modalità d'insorgenza potranno portare o un'atrofia o unanecrosi (ischemiche). Fattori importanti sono:

Tipo di circolo il circolo periferico si distingue in arterie terminali e arterie con collaterali. Quelle terminali sono quei circoli il cui tessuto è irrorato da una sola arteria che si divide poi nei rami periferici la cui distribuzione è fatta in modo piramidale; se si ha interruzione di un'arteria terminale, la zona che non è più irrorata avrà una forma a piramide, tronco di cono (es. infarto del miocardio). Se invece il circolo periferico è dotato di collaterali, cioè di anastomosi, e il tessuto è irrorato da più arterie, il sangue può arrivare dal collaterale e si avrà una necrosi diversa dall'altra. Le conseguenza sono dipendenti dall'entità dell'occlusione che a sua volta è strettamente collegata al calibro del vaso, più questo è grosso,

maggiore sarà il danno. Durata, se l'ischemia è lenta, progressiva e di lunga durata si avrà un'atrofia; se invece è totale, brusca, completa, si avrà necrosi.

Tipo di tessuto, il tessuto nervoso centrale sopporta male l'ischemia, il danno è irreversibile se l'ischemia è protratta per oltre 4 minuti; a livello cardiaco si possono avere ischemie senza conseguenze anche se questa dura 15-20 minuti. Dai 30 minuti in su c'è danno necrotico irreversibile.

Condizioni preesistenti del tessuto, se un tessuto ha una distrofia è più esposto a un fenomeno di danno cellulare.

Temporanee. di breve durata, hanno come caratteristica lo spasmo. Un tipo di ischemia temporanea è il classico formicolio da compressione. Ci sono ischemie temporanee da suddividere in base alle zone dove si verificano:

• arti inferiori si possono avere le endoarteriti obliteranti (morbo di Burger) che consiste in...

Unaproliferazione dell'intima con una riduzione progressiva del calibro dell'arteria che diviene sottile come un capello; si ha qui claudicatio intermittens, i pazienti che hanno una riduzione del calibro delle arterie degli arti inferiori camminano per un po' e poi sono costretti a fermarsi perché non hanno O2 sufficiente e si accumula acido lattico che fa dolore.

Arteriosclerosi, si ha riduzione di calibro, agli arti inferiori.

Ischemie temporanee cerebrali, danno o una lipotimia (svenimento) o sincopi accessoriali, insorgono in soggetti con aterosclerosi grave del circolo cerebrale. Sono chiamati TIA: attacchi ischemici transitori, dura pochi minuti, se dura più di 4 minuti provoca danno permanente.

Coronarica, è la angina pectoris o attacco stenocardico, è lo spasmo delle coronarie che di per sé sono già ristrette per altri motivi, interviene inoltre lo spasmo che riduce ulteriormente il calibro, l'angina di