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presenti delle cellule muscolari in cui ci sono meccanocettori. Man mano che stiro

essi vengono attivati, depolarizzazione della membrana, attivati canali Ca con

aumento di calcio e avviene la contrazione delle cellule muscolari lisce quindi

avviene vasocostrizione. Quindi aumento la resistenza della arteriola afferente e

diminuisce la VFG.

I meccanismi di autoregolazione disaccoppiano la pressione arteriosa dalla VFG.

Feedback (retroazione) tubulo-glomerulare: anche in questo caso si ha un

• apparato juxtaglomerulare, che è una struttura anatomica composta da arteriola

afferente, arteriola efferente e una porzione del tubulo contorto distale (macula

densa). Ci sono cellule specializzate che fungono da sensori della concentrazione di

NaCl, soprattutto del Na a livello del tubulo contorto distale. Se aumenta la

concentrazione di NaCl, succede che si ha un rilascio di adenosina che determina

vasocostrizione dell’arteriola afferente, così da riportare i valori normali. Nella

situazione opposta in cui si ha diminuzione della concentrazione di NaCl rilevata a

livello della macula densa, vengono scatenati una serie di segnalatori che sono le

prostaglandine che agiscono sul recettore EP4 e agiscono sulle cellule granulari

nella parete dell’arteriola afferente. I granuli sono scuri e contengono renina. Le

prostaglandine favoriscono liberazione di renina che entra in circolo e attiva il

sistema RAAS (renina – angiotensina – aldosterone). Riassumendo si abbassa la

pressione arteriosa, si abbassa la VFG, diminuisce la concentrazione di NaCl, rilevato

dalla macula densa che attiva il sistema di comunicazione che porta a liberare in

circolo renina.

La renina agisce trasformando l’angiotensinogeno, che è un prodotto del

metabolismo epatico, in angiotensina 1. L’angiotensina 1 viene convertita

dall’enzima ACE (enzima che converte l’angiotensina) in angiotensina 2. Questa ha

l’effetto di vasocostringere l’arteriola efferente. L’angiotensina 2 agisce anche a

livello della corticale del surrene aumentando la secrezione di aldosterone; agisce a

livello ipotalamico aumentando la secrezione dell’ormone antidiuretico o

vasopressina, importante per riassorbire acqua; attiva il sistema ortosimpatico. Se ho

diminuzione della VFG per aumentare la pressione arteriosa: o aumento il volume

del plasma o vasocostrizione periferica quindi diminuisce il volume del letto

vascolare e la pressione si rialza.

Influenze non regolate sulla VFG:

Pressione oncotica plasmatica e pressione idrostatica nella capsula di Bowmann non sono

soggette a regolazione. In situazioni patologiche si modificano. La pressione oncotica

plasmatica ad esempio nei grandi ustionati diminuisce a causa di perdita di plasma e

quindi si ha aumento della VFG. Oppure nel caso di diarrea si ha un aumento della

pressione oncotica plasmatica con diminuzione della VFG.

La pressione idrostatica in caso di ostruzione delle vie urinarie come calcolo renale o

ipertrofia prostatica, si ha un aumento della pressione e diminuisce la VFG.

Al termine della capsula di Bowmann il plasma filtrato ha un’osmolarità simile a quella che

scorre nei capillari glomerulari. L’osmolarità del plasma che lascia la capsula di Bowmann è

isotonica.

Le cellule dell’epitelio monostratificato sono coinvolte nel processo di riassorbimento. Ci

sono due tipi di membrana:

la porzione di membrana cellulare rivolta verso il lume del nefrone viene chiamata

1. membrana apicale;

la porzione di membrana rivolta verso il compartimento interstiziale viene chiamata

2. membrana basolaterale; la maggioranza delle pompe sodio-potassio si trovano in

questa membrana (guardare parte Toselli). Il potassio intracellulare è circa 145, il

potassio extracellulare è circa 300, quindi gradiente del potassio verso l’esterno. Il

sodio intracellulare è circa 110, il sodio extracellulare è circa 140, quindi il gradiente

del sodio è verso l’interno.

I trasporti delle sostanze avvengono mediante processi di diffusione, come acqua

attraverso le acquaporine e sostanze apolari come ossigeno o CO ; ci sono sostanze come

2

gli ioni che non passano la membrana plasmatica quindi passano attraverso canali ionici. A

seconda della legge di Ohm modificata sappiamo se una sostanza entra o esce dalla

cellula. Il glucosio per poter passare ha bisogno di trasportatori, il trasporto può essere

anche trasporto passivo con diffusione facilitata oppure con trasporto attivo primario

(pompa sodio-potassio) oppure trasporti attivi secondari che sfruttano un apporto

energetico grazie al gradiente di concentrazione utilizzando l’energia potenziale. (parte

Toselli).

Come vengono riassorbite o secrete le sostanze?

Il riassorbimento può avvenire:

via transcellulare: comporta il passaggio i una sostanza dal lume tubulare

• all’interno della cellula, passa ancora la membrana cellulare, passa nel

compartimento interstiziale e da qui nel plasma nei capillari peritubulari; viceversa

nel processo di secrezione;

via paracellulare: le sostanze passano attraverso gli spazi che ci sono tra le cellule

• che compongono l’epitelio. Le giunzioni possono essere strette e quindi le sostanze

passano più facilmente, se le giunzioni sono occludenti, le sostanze passano

difficilmente.

Il riassorbimento può essere:

gradiente-limitato: valido per ioni inorganici;esempio di una pompa idraulica,

• pensando di avere una pompa che deve spingere l’acqua con un livello superiore e

vado contro gradiente e posso avere un gradiente di sodio diverso nei

compartimenti. Posso raggiungere un livello massimo di gradiente oltre il quale non

posso andare. Dipende dal numero di pompe che ho disposizione; posso creare un

gradiente con la pompa ionica ma oltre un certo limite non posso andare.

Trasporto massimo-limitato: valido per sostanze organiche; esiste correlazione tra

• la quantità di sostanza che viene riassorbita e la concentrazione della sostanza. La

quantità di glucosio che viene riassorbita dipende dal numero di trasportatori e

dalla velocità con cui operano i trasportatori. Conseguentemente arriverò ad una

costante ovvero un trasporto massimo limitato. (Toselli).

Di tutto il plasma che scorre attraverso i reni, il 20% circa viene filtrato e diventa pre-urina

mentre l’altro 80% va direttamente nei capillari peritubulari. Di questo 20% circa il 19%

viene riassorbito quindi facendo i calcoli più del 99% del plasma che scorre attraverso i reni

ritorna nella circolazione sistemica e meno dell’1% diventa urina. In genere filtro 125mL di

plasma al minuto e produco 1mL al minuto di urina, quindi meno dell’1%.

Dal punto di vista energetico è un forte dispendio di energia. L’evoluzione seleziona quei

meccanismi che possono essere efficienti e risparmiano energia. Se non ci fosse il processo

di filtrazione avremmo dovuto avere per ogni sostanza sia endogena sia esogena un

trasportatore che selettivamente lo prendesse e lo facesse confluire nell’urina, quindi dal

punto di vista energetico questo sarebbe stato più dispendioso.

Rimangono nel plasma all’interno dei capillari glomerulari le proteine superiori ai 70kda.

L’osmolarità del filtrato è leggermente inferiore a quella del plasma nei capillari

glomerulari ed è circa di 300milliosmoli. Dopo la capsula di Bowmann la pre-urina passa

nel tubulo contorto prossimale e gran parte del riassorbimento di acqua e sali avviene qui.

Tubulo contorto prossimale:

sezione trasversa del tubulo contorto prossimale. Epitelio con cellule cubiche ricco di

microvilli, rivolti verso il lume tubulare, e mitocondri. È caratteristico di un epitelio di

assorbimento. Quali sono i meccanismi che mi permettono di riassorbire le sostanze?

+

Sodio (Na ): il riassorbimento del sodio causa poi il riassorbimento di acqua e

• cloro. Il sodio è uno ione quindi ho bisogno o di canali o di trasportatori. Tramite la

pompa sodio/potassio conseguentemente il gradiente del sodio tende a farlo

entrare. Il sodio entra all’interno della cellula con un antiporto sodio/idrogeno.

Uno ione sodio entra e un protone esce. Questo è posto nella membrana apicale. La

seconda modalità di riassorbimento del sodio è attraverso un simporto

sodio/glucosio chiamato SGLUC1 e SGLUC2. Un sodio entra nella cellula

accompagnato da una molecola di glucosio. Questo trasporto per quanto riguarda il

glucosio è un trasporto attivo secondario perché sfrutta il gradiente di

concentrazione del sodio. Anche nel caso dell’antiporto sodio/idrogeno si tratta di

trasporto attivo secondario. Esiste anche un simporto per gli amminoacidi, simporto

sodio/amminoacidi. Dal punto di vista osmotico se accumulo sodio, la

concentrazione nel compartimento interstiziale sarà maggiore quindi si crea un

gradiente osmotico e si sposta l’acqua sia attraverso la via paracellulare ma

soprattutto attraverso la via transcellulare attraverso le acquaporine. Per questo

motivo il riassorbimento di acqua viene definito isosmotico. Se controllo

l’osmolarità della pre-urina e quindi ho rimosso cariche positive e osservo un -

potenziale di tipo negativo quindi se il lume è negativo viene riassorbito il cloro Cl .

Ho 2 forze che agiscono per il cloro: forza chimica data dal gradiente di

-

concentrazione avendo riassorbito H₂O, il Cl è più concentrato nella pre-urina; forza

+

elettrica perché ho il potenziale negativo nel lume avendo riassorbito il Na ;

Acqua (H₂O): Il riassorbimento di acqua, circa il 67% di quella filtrata, viene definito

• riassorbimento idrico obbligatorio o isosmotico, perché la quantità di acqua è

riassorbita in percentuale simile a quella di NaCl;

-

Cloro (Cl );

• Bicarbonato: viene riassorbito soprattutto nel tubulo contorto prossimale e distale.

• +

La strategia usata è l’antiporto sodio/idrogeno sfruttato per riassorbito il Na che

passa dal lume tubulare nella cellula e si ottiene anche idrogeno. L’idrogeno e uno

ione bicarbonato si combinano tra loro formando la reazione: H O + CO <=>

2 2

+ 3-

H CO <=> H + HCO .

2 3

Questa reazione è catalizzata dall’enzima anidrasi carbonica. Esiste una

intracellulare e una extracellulare. Danno origine a una molecola d’acqua e una di

anidride carbonica che passano facilmente la membrana plasmatica della cellula.

+ 3-

Qui vengono trasformate in H e HCO e il bicarbonato viene riassorbito perché

sulla membrana basolaterale esiste un simporto sodio/bicarbonato. Lo ione

idrogeno viene utilizzato per un altro ciclo del processo. Con queste 4 sostanze

abbiamo quasi completamente ristabilito l’osmolarità. Riassorbito 80%.

Glucosio: viene riassorbito attraverso un co-trasporto con il sodio. Esistono due tipi

• di trasportatori, uno ad alta capacità e bassa affinità e un altro a bassa capacità e

alta affinità. Non può permeare la membrana plasmatica ed entra tramite il

cotrasporto con il sodio e può uscire dalla membrana basolaterale ed esiste un

trasportatore specifico per il glucosio, si tratta di trasporto passivo per diffusione

facilitata in quanto il glucosio si accumula nella cellula. Riassorbito 100%.

Il riassorbimento del glucosio viene rappresentato dal grafico (fenomeno dello splay):

sulle ascisse abbiamo la concentrazione plasmatica del glucosio, in ordinata la velocità di

riassorbimento. Ho una VFG, che contiene del glucosio e il parametro che mi permette di

calcolare quanto glucosio è filtrato è il carico filtrato (VFG x concentrazione sostanza).

Maggiore è la concentrazione di glucosio e maggiore è la quantità di glucosio filtrato. È

una retta quindi VFG è il coefficiente angolare. Avrò un valore che esprimo in mg/100ml.

Come tutti i trasporti si ha un trasporto limitato che dipende dal numero di trasportatori

che sono presenti sulla membrana e dalla velocità con cui operano. Man mano che

aumentala concentrazione di glucosio si può vedere che nel grafico aumenta la quantità di

glucosio riassorbito ma fino ad un certo valore. A questo valore i trasportatori stanno

lavorando alla velocità massima e sono completamente saturati. Questa è la soglia renale

del glucosio, che è la concentrazione alla quale ho la saturazione dei trasportatori. L’altra

curva è quella del carico escreto. Il glucosio viene tutto riassorbito e nelle urine ne trovo 0.

Quando mi trovo alla saturazione dei trasportatori, se c’è glucosio in eccesso lo ritrovo

nelle urine quindi è 0 fino alla soglia renale ma oltre quella inizia ad aumentare in

proporzione a quello che viene filtrato. È per questo che in soggetti in cui la

concentrazione del glucosio è molto alta si ritrova glucosio nelle urine. Al di sotto dei

100mg/100ml il glucosio deve essere completamente riassorbito ma in situazioni

patologiche la concentrazione è molto alta e mi ritrovo il glucosio nelle urine.

La soglia renale del glucosio è di circa 300mg/100ml (soglia teorica). Già ad una

concentrazione plasmatica di 180mg/100ml (soglia reale) si inizia a vedere glucosio nelle

urine. Questo succede perché nel riassorbimento raggiungo un valore massimo, se ho 10

milioni di trasportatori di glucosio e 1 milione di nefroni, ho 10 trasportatori per nefroni.

C’è una eterogeneità di trasportatori di nefroni quindi quelli che ne hanno di meno,

raggiungono la soglia prima rispetto a quelli che ne hanno di più. Questo viene chiamato

fenomeno dello splay, queste curve mi dicono che c’è eterogeneità dei nefroni.

Amminoacidi: esistono trasportatori che non sono specifici per ogni amminoacido

• ma ci sono classi di trasportatori specifici per classi di amminoacidi; in cotrasporto

con ioni Na ed escono dalla membrana basale per diffusione facilitata; riassorbiti

100%; +

Potassio (K ): se viene riassorbito acqua e sodio la concentrazione di potassio

• aumenta quindi il potassio viene riassorbito per gradiente di concentrazione;

riassorbito 70%;

2+ 2+

Calcio(Ca ) e magnesio (Mg ): avviene la stessa cosa che avviene per il potassio;

• riassorbito 70% di calcio;

4- 4-

Fosfati (HPO e H PO ); riassorbito 80%;

• 2

Urea; riassorbito 50%.

Nel tubulo contorto prossimale avviene una sorta di riassorbimento aspecifico mentre nel

tubulo contorto distale avviene un riassorbimento in base alle condizioni del nostro

organismo. La pre-urina, essendo stato filtrato gran parte del plasma, passa nel secondo

segmento con una osmolarità di 300milliosmoli.

Secrezione: a livello del tubulo contorto prossimale ci sono processi di secrezione.

+ +

Vengono secreti idrogeno H , potassio K , PAI (acido paraamminoippurico) e altre

sostanze (non chiede tutte le sostanze).

Ci sono alcuni mezzi di contrasto che vengono eliminati velocemente dal sangue. Questi

mezzi di contrasto servono per una radiografia delle vie urinarie quindi ho bisogno di una

sostanza che può essere somministrata e poi eliminata facilmente tramite le urine, questa

sostanza deve essere filtrata e secreta ma non assorbita altrimenti la ritrovo nel sangue. Si

accumula molto velocemente nelle vie urinarie e si può effettuare radiografia.

Quali sono i carichi filtrato, escreto e secreto del PAI? Il carico filtrato è uguale alla VFG per

la concentrazione del PAI (la retta). Il carico secreto sarà maggiore o minore del carico

filtrato? Sarà molto maggiore, circa 4 volte, infatti aumenta proporzionalmente alla

concentrazione plasmatica del PAI. Per essere assorbito ha bisogno di trasportatori. Quindi

ad un determinato valore di concentrazione ho saturato tutti i trasportatori e il carico

secreto è maggiore di quello filtrato, quindi il carico tubulare sarà costante da quella

concentrazione in poi. Il carico tubulare è dato dal carico filtrato meno il carico escreto. Il

carico tubulare di una sostanza secreta è negativo. Sapere qual è la differenza tra glucosio

e PAI!

Al termine del tubulo contorto prossimale, abbiamo ancora una osmolarità di

300milliosmoli.

Ansa di Henle

La branca discendente è permeabile all’acqua e impermeabile ai sali, mentre la branca

ascendente è permeabile ai sali e impermeabile all’acqua.

Tratto discendente spesso: simile al tubulo contorto prossimale;

1. tratto discendente sottile: permeabile all’acqua, avviene riassorbimento dell’acqua

2. quindi ci deve essere un gradiente osmotico ma non è sufficiente quindi ci deve

essere la permeabilità assicurata dalle acquaporine. L’epitelio non è assorbente. La

forza che determina l’assorbimento è il gradiente osmotico. Se entrano

300milliosmoli e incontra progressivamente una osmolarità molto alta (fino a

1200milliosmoli) si parla di gradiente osmotico verticale, l’acqua viene assorbita

passivamente. Quando la pre-urina arriva a questo punto avrà una osmolarità di

circa 1200milliosmoli;

tratto ascendente sottile: secrezione di urea, che è molto concentrata in questa

3. regione; l’osmolarità molto alta è dovuta alla concentrazione di cloruro di sodio ma

anche alla alta concentrazione di urea. Quindi l’urea passa all’interno del lume del

nefrone (nella pre-urina) seguita da piccolo riassorbimento di cloro e sodio;

tratto ascendente spessa: riassorbimento di cloruro di sodio, viene operato da un

4. importante trasportatore che prende il nome di NKCC. È un co-trasporto simporto

elettroneutro di sodio, potassio e due ioni di sodio (due positivi e due negativi). È

un target farmacologico di potenti diuretici che bloccano questo trasportatore per

impedire il riassorbimento di cloruro di sodio e conseguentemente aumenta il

gradiente osmotico favorendo la diuresi. Questi diuretici vengono chiamati diuretici

dell’ansa. In parte viene riassorbito anche calcio, bicarbonato e potassio.

Tubulo contorto distale

La pre-urina entra ora nel tubulo contorto distale. Questa pre-urina è ipotonica perché è

entrata nell’ansa di Henle a 300milliosmoli ed entra nel tubulo contorto distale a

100milliosmoli. Quindi sono stati riassorbiti più sali rispetto all’acqua. Dove sono andati a

finire? Se non sono nella pre-urina, si trovano nel sangue. Suddiviso in due segmenti:

parte prossimale: riassorbimento di NaCl; esiste un simporto elettroneutro ioni

• sodio e cloro. Questo viene bloccato dai diuretici tiazidici(?). Viene riassorbito anche

il calcio, tramite riassorbimento modulato mediante modulazione del paratormone.

Questo oltre ad aumenta il riassorbimento di calcio, agisce anche a livello sinaptico

tramite aumento di calcio e anche a livello muscolare. Il paratormone modula in

base ai livelli di calcio. Esso agisce anche nelle ossa degradandole e aumentando il

livello di calcio nel sangue. Inoltre agisce a livello del sistema dell’apparato

digerente perché bisogna aumentare la capacità di assorbire il calcio.

parte distale: 3 tipi di cellule.

• Cellule intercalari di tipo A: cellule che entrano in azione in condizioni di acidosi

1. quindi quando il pH si abbassa al di sotto di un intervallo di riferimento di circa 7,38.

Qualsiasi valore al di sotto viene considerato patologico con condizione di acidosi;

al di sopra viene considerato patologico ma con condizione di alcalosi. CO e H mi

2

+ 3-

danno HCO che si dissocia in H +CO ; questa reazione generalmente è lenta e

3 +

viene accelerata dall’enzima anidrasi carbonica. L’H viene portato all’interno della

cellula e deve essere eliminato tramite due pompe ATPasiche: una pompa protonica

+ +

pura, per ogni ATP è eliminato un H , e uno scambiatore ATPasico, per ogni H che

+

esce uno ione K entra. In corso di acidosi abbiamo un aumento di potassio a causa

dell’attività di questa pompa protonica.

Cellule intercalari di tipo B: intervengono in condizioni di alcalosi.

2. Cellule principali: ci permettono un riassorbimento modulato di acqua e sodio. Il

3. riassorbimento di sodio avviene attraverso i canali ENaC (epitelial Na channel) per

ogni ioni sodio assorbito, uno ione potassio fuoriesce dalla cellula. Riassorbimento

di sodio contestualmente alla secrezione di potassio. Questo canale viene inibito

dalla amiloride, altro diuretico, diuretico a risparmio di potassio perché se blocco

l’assorbimento di sodio blocco anche la secrezione di potassio. Il peptide

natriuretico atriale viene prodotto dalle cellule cardiache, man mano che il volume

di sangue aumenta, maggiore è la concentrazione del peptide natriuretico atriale

che inibisce l’assorbimento di sodio e quindi assorbo meno acqua, ed è definito un

diuretico naturale. Il riassorbimento di sodio è modulato attraverso l’ormone

aldosterone, prodotto dalla corticale del surrene. L’angiotensina II ha l’effetto di

attivare la secrezione di aldosterone che agisce sul riassorbimento di sodio. È un

ormone steroideo quindi ha recettore citoplasmatico potendo passare la membrana

cellulare, prodotto attraverso il sistema RAS.

1) aumenta il numero e l’attività dei canali ENaC quindi è maggiore la quantità di

sodio assorbita;

2) aumenta la quantità di canali sodio e potassio, tanto sodio entra e tanto potassio

esce;

3) aumenta attività della pompa sodio-potassio.

Viene modulato anche il riassorbimento di acqua grazie all’ormone

antidiuretico/vasopressina. La vasopressina si lega al recettore, non essendo un

ormone steroideo non passa la membrana quindi il recettore è sulla membrana,

viene prodotta a livello ipotalamico. Più aumenta la quantità di vasopressina e più

aumenta la quantità di acquaporine di tipo 2. Ciò provoca l’aumento del

riassorbimento di acqua. Quando si lega al recettore attiva l’adenilato ciclasi che

provoca l’aumento di cAMP, porta all’attivazione di fosfochinasi che hanno 2 effetti:

aumento espressione acquaporine sulla membrana plasmatica, con aumenta di

permeabilità delle membrane all’acqua, e stimola l’espressione di mRNA per la

produzione delle acquaporine. Le acquaporine di tipo 2 possono essere modulate

dalla vasopressina.

Dotto collettore

Al termine del tubulo contorto distale abbiamo riassorbito il 90% del Na, di cui una

percentuale di sodio dipendente dall’aldosterone e contestualmente creo gradiente

osmotico che permette riassorbimento di acqua. Abbiamo anche possibilità di secrezione o

riassorbimento di protoni da parte delle cellule intercalari di tipo A e B in cui la

discriminante è il pH. Il calcio è dipendente dal paratormone. La secrezione del potassio è

anch’esso aldosterone-dipendente.

La pre-urina passa nel tubulo e dopo nel dotto collettore. Avviene riassorbimento di acqua

modulato dalla vasopressina. Nella regione corticale l’osmolarità è 300Milliosmoli quindi è

isotonica; nella regione midollare da 300milliosmoli ad un massimo di 1200milliosmoli. Il

tubulo contorto distale si trova interamente nella corticale quindi ho una osmolarità

massima di 300milliosmoli. La pre-urina entra nel dotto collettore che si approfonda nella

regione midollare ed esprime due tipi di modulazione dipendenti dalla vasopressina.

1. Riassorbimento di acqua vasopressina-modulato. Se ho alte concentrazioni

ematiche di vasopressina, avrò un alto numero di acquaporine e quindi assorbire

alta quantità d’acqua;

2. gradiente osmotico: la pre-urina troverà interstizi in cui l’osmolarità aumenta fino ad

un massimo di 1200milliosmoli.

La vasopressina si accoppia al recettore, attiva adenilato ciclasi, prodotto cAMP che attiva

fosfato chinasi (PKA) che aumentano l’espressione delle acquaporine sulla membrana e

aumenta la trascrizione di mRNA che codifica per le acquaporine. L’altra azione della

vasopressina, a livello del dotto collettore aumenta il riassorbimento di urea. L’urea si trova

nel lume del nefrone ed è presente un trasportatore sulla membrana apicale e uno sulla

membrana baso-laterale. La vasopressina aumenta numero e attività di questi trasportatori

quindi la quantità di urea aumenta. Perché dobbiamo riassorbire l’urea? Il gradiente

osmotico verticale raggiunge valori di 1200milliosmoli perché in gran parte è dovuto

all’accumulo nel compartimento interstiziale di NaCl, inoltre si somma l’accumulo di urea in

situazioni nelle quali abbiamo alte concentrazioni di vasopressina. In condizioni di bassa

pressione in cui abbiamo alte concentrazioni di vasopressina abbiamo alte concentrazioni

di urea, che contribuisce fino al 50% di osmolarità del compartimento interstiziale della

regione midollare. Se la vasopressina è bassa, l’osmolarità arriva ad un massimo di

800milliosmoli. Se non c’è il gradiente osmotico verticale è impossibile concentrare

tantissimo l’urina. Potremmo avere una urina molto diluita quando abbiamo poca

vasopressina, nel caso opposto quando l’urina è molto concentrata c’è tanta vasopressina.

Ho bisogno di una tecnica per valutare la funzionalità del rene o il metabolismo di un

farmaco. Clearance renale è il volume di plasma che viene completamente depurato in

una sostanza nell’unità di tempo, in cui l’unità di misura è ml/min. Ci dice quanto

velocemente il rene purifica il sangue da una determinata sostanza. La quantità di plasma

che entra nel rene nell’unità di tempo è di circa 650 ml/min (flusso plasmatico renale). La

sostanza entra nel rene, arriva al milione di nefroni e viene trattata a livello del rene.

All’uscita dalla vena renale abbiamo il plasma riassorbito quasi completamente. Il PAI è una

sostanza che viene filtrata e completamente secreta, quale sarà la sua clearance? Tutto il

plasma viene depurato. La quantità di una sostanza che lascia il plasma attraverso i reni la

trovo nelle urine. La quantità di una sostanza nelle urine è data dal flusso urinario (ml/min)

che moltiplica la concentrazione urinaria della sostanza (mg/100ml). La clearance è il

volume di plasma completamente depurato in una sostanza dal rene, quindi viene

moltiplicato per la concentrazione che ho nel plasma e trovo la quantità che dovrebbe

essere nelle urine. Da qui trovo la clearance data dal prodotto del flusso urinario per la

concentrazione urinaria di una sostanza, fratto la concentrazione plasmatica della sostanza.

Il flusso urinario per la concentrazione urinaria è uguale a scrivere il carico escreto. L’unità

di misura della clearance è ml/min.

Le tre sostanze che ci interessano sono glucosio (filtrata, completamente riassorbita e non

secreta), PAI/penicillina (sostanze filtrate, secrete ma non assorbite) e inulina(filtrata, non

riassorbita e non secreta).

Clearance dell’inulina: ho una concentrazione costante di inulina nel sangue e

1. ottengo un parametro, raccolgo le urine e continuo a calcolare la concentrazione

plasmatica. Ho tutti i parametri per calcolare la clearance. Questo metodo non si usa

perché bisognerebbe somministrare inulina per ottenere un valore costante quindi

si va a guardare la concentrazione della creatinina, prodotta dai muscoli, che è

inversamente proporzionale alla funzionalità del rene. L’inulina entra nell’arteria

renale, arteriola renale afferente, entra nei capillari glomerulari e il plasma viene

filtrato. Vengono filtrati 100ml, mentre gli altri 400ml vanno nei capillari peritubulari.

Di questi 100ml circa il 99% viene riassorbito. Questa sostanza non viene né

riassorbita né secreta quindi i 100ml riassorbiti non contengono l’inulina; dei 500 ml

di plasma che ritornano, 100ml non contengono l’inulina. Quindi la clearance

dell’inulina è 100. (44:00 esercizi) Il carico tubulare dell’inulina è la sostanza che

viene o riassorbita o secreta quindi è 0. Il carico escreto è il flusso urinario x

concentrazione urinaria sostanza quindi è uguale al carico filtrato. La clearance è

100ml/min, se la concentrazione è di 2 (cioè 2 molecole in 100ml). Se sono 4

molecole/100ml, la clearance è 100ml/min. Se sono 8 molecole, la clearance è

100ml/min. Quelle sostanze come l’inulina e creatinina, qualsiasi sia la

concentrazione, la clearance è uguale alla quantità di plasma filtrato. Quindi stimo la

velocità di filtrazione glomerulare.

Clearance del glucosio: sostanza filtrata e completamente riassorbita; il carico

2. filtrato è una linea retta. Il carico tubulare, quando raggiungo la saturazione ho una

velocità massima di riassorbimento quindi la soglia renale che è di 180, posso

riassorbire una quantità massima che da quel momento sarà costante. Se riassorbo

completamente il glucosio nelle urine ne ritrovo 0. Al di sotto della soglia renale

tutto il glucosio in eccesso aumenta il carico escreto e lo ritrovo nelle urine.

Supponiamo che la soglia renale del glucosio è 4 particelle quindi siamo a 2

molecole di glucosio e siamo sotto la soglia e quindi vengono completamente

riassorbite. La concentrazione plasmatica sarà 2molecole su 100ml=0,002. La

clearance è 0. se abbiamo una concentrazione di 4 (soglia renale) tutte e 4 vengono

riassorbite e quindi la concentrazione plasmatica è 0,004 e la clearance sempre 0. se

raddoppiamo la concentrazione e ne abbiamo 8, di queste ne vengono riassorbite 4

e quindi le altre 4 le ritroviamo nelle urine. La concentrazione plasmatica è 0,008; la

concentrazione urinaria è 4; la clearance è 50 ml/min. La clearance aumenta perché

aumenta più la concentrazione urinaria rispetto alla concentrazione plasmatica;

inoltre non può superare la VFG(100ml/min) perché al massimo vado a depurare

tutto il plasma che ho filtrato ma tutto il resto contiene ancora il glucosio quindi al

massimo posso avvicinarmi ai 100ml/min ma mai superarli.

Clearance del PAI: sostanza che viene filtrata, non riassorbita e completamente

3. secreta, nel plasma che fuoriesce dal rene non ci sarà traccia del PAI. Raggiungo la

saturazione quando il PAI ha 4 molecole in 100ml. Quando abbiamo 2 molecole di

PAI le ritroviamo nelle urine perché vengono secrete, quindi la concentrazione è

0,02 e nelle urine ne troviamo 10, la quantità di plasma completamente depurata

dal PAI sarà 500ml/min. La clearance del PAI fino alla soglia è sempre 500 ml/min.

Quando raddoppio ulteriormente e ho 8 molecole di PAI vengono filtrate e le

ritrovo nelle urine. Di questi 8, per ogni 100 ml quanti ne posso secernere nelle

urine? La soglia renale è 4, quindi sono 16+8(conc. Plasmatica)=24. Quindi

300ml/min. Se ho 16 molecole di PAI in 100 ml, ne ritrovo sempre 16 perché non

vengono riassorbite. 32 molecole vengono eliminate e le ritrovo nelle urine mentre

la concentrazione plasmatica è 0,16. La clearance è 200ml/min. Man mano che

aumenta la concentrazione plasmatica, diminuisce la clearance ma non potrà mai

essere inferiore alla VFG perché il plasma filtrato viene sempre depurato e

riassorbito.

Misura della VFG con la creatinina

Se voglio stimare la VFG, avrebbe un costo alto l’utilizzo dell’inulina perché comporterebbe

l’impiego di professionisti sanitari. Quindi facciamo la stima della VFG utilizzando la

creatinina, prodotta dal metabolismo muscolare e la concentrazione di una sostanza

prodotta dal metabolismo risponde a tutte le regole dell’equilibrio, la quantità di

concentrazione è in relazione alla quantità prodotta e alla quantità eliminata. Prendo un

analogo idraulico: pensiamo di avere un serbatoio d’acqua e il livello di acqua è la

concentrazione della creatinina. Il serbatoio è costituito da un tubo che determina la

fuoriuscita di acqua e per mantenere il livello ho un ingresso d’acqua anche. In base alla

quantità di entrata e di uscita mantengo l’equilibrio. Quindi la fuoriuscita è la VFG. La

creatinina può lasciare l’organismo solo attraverso filtrazione attraverso i reni perché non è

né secreta né riassorbita. Supponiamo di avere un ostacolo che dimezzi la fuoriuscita di

acqua quindi succede che il livello dell’acqua di alza, ma non all’infinito perché in basso

aumenta la pressione quindi man mano che il livello si alza, la quantità di acqua che

fuoriesce aumenta e si ha equilibrio. La stessa cosa succede con la creatinina che si trova

nell’organismo in mg/100ml. Supponiamo che per qualsiasi patologia invece di filtrare

100ml/min vengano filtrati 50ml/min, il muscolo lavora sempre alla stessa velocità quindi

succede che all’inizio ho riduzione della quantità di plasma eliminata e quindi quantità di

creatinina che viene eliminata; subito dopo aumenta la concentrazione plasmatica e

raggiungo un ulteriore livello di equilibrio. Il carico filtrato della creatinina è 120, perché la

concentrazione è 1 e la VFG è 120. Se viene dimezzata la VFG, il carico filtrato della

creatinina sarà 60mg/min; la concentrazione diventa 2 quindi moltiplico 60x2=120. Ritorno

alla VFG=120 (Formula di Cockcroft-Gault, tiene conto dell’età del soggetto,

uomo/donna, peso, produzione creatinina).

Regolazione escrezione di H O

2

L’acqua in ingresso è data dalle bevande, cibo e metabolismo cellulare e parte di queste

esce attraverso respirazione, sudorazione, feci. Il livello di controllo è il volume di acqua

che abbiamo nell’organismo e qualsiasi spostamento da questo equilibrio innescano delle

risposte. Il rene regola in base al volume/pressione regola la VFG e l’acqua che viene

filtrata viene quasi completamente riassorbita attraverso un meccanismo modulato

soprattutto nel dotto collettore nella regione midollare in cui c’è gradiente osmotico molto

alto. l’acqua eliminata è circa 1,5L al giorno. Quando diminuisce il volume ematico o

diminuisce la pressione arteriosa cosa succede? Gli atri producono una sostanza che è il

peptide natriuretico atriale che agisce a livello renale nelle cellule principali del tubulo

contorto distale e va a bloccare i canali ENaC diminuendo la quantità di sodio riassorbito e

viene riassorbita meno acqua, riducendo il volume ematico e quindi la pressione arteriosa.

Nel caso opposto diminuisce la secrezione nel sangue di peptide natriuretico atriale, e a

livello renale ho riassorbito di Na quindi i reni conservano più acqua. A livello

comportamentale ho minore volume ematico e si innescano una serie di riflessi, a livello

ipotalamico inducono il soggetto a bere. È uno dei pochi casi che permette di minimizzare

la perdita d’acqua, ma l’assunzione di acqua ripristina i volumi di liquidi extra e

intracellulari. Entrano in gioco i barocettori aortici e carotidei che percepiscono un

cambiamento di pressione e quindi un arco riflesso invia segnale all’ipotalamo che produce

vasopressina, oppure stimolazione del simpatico con secrezione di renina, attiva il sistema

RAS, oppure provoca vasocostrizione. A livello dell’apparato cardiovascolare si ha aumento

della gittata cardiaca e vasocostrizione. L’unico processo che ripristina il livello di liquidi è

l’assunzione di acqua dall’esterno e al massimo i reni possono minimizzare la perdita di

acqua. Non si può sopravvivere bevendo acqua di mare perché la concentrazione massima

di urine che possiamo ottenere è 1200milliosmoli (urine molto concentrate), il soggetto va

incontro progressivamente a disidratazione perché l’acqua di mare ha una maggiore

concentrazione di sali e scorie che devono essere eliminati attraverso l’urina.

Variazioni di osmolarità lungo il nefrone

Il gradiente osmotico va da 300milliosmoli a 1200milliosmoli. Conseguentemente la pre-

urina avrà variazione di osmolarità in cui abbiamo al termine del tubulo contorto

prossimale una osmolarità di 300milliosmoli, man mano che scendo nella branca

discendente perde acqua e raggiungo massimo 1200milliosmoli, man mano che ritorno

nella branca ascendente che riassorbe sali al termine ho 100milliosmoli; la pre-urina quindi

è ipotonica e in percentuale nell’ansa è stato assorbito più sali che acqua. Da adesso in poi

l’osmolarità della pre-urina dipende dalla vasopressina. I tratti del nefrone che sono

impermeabili all’urea sono segnati di rosso: urea secreta nell’ansa di Henle soprattutto

nella ascendente sottile, la vasopressina modula il riassorbimento di acqua ma anche di

urea. Se mi trovo in una situazione in cui il livello di volume di acqua è ridotto devo far in

modo di produrre urine molto concentrate, mentre se eccede di acqua posso produrre

urine molto diluite. Devono sussistere due condizioni affinché le urine siano concentrate:

forte gradiente osmotico del compartimento interstiziale; la alta osmolarità in

• questo compartimento è data dalla moltiplicazione controcorrente.

devo permettere all’acqua di fluire dal lume del nefrone nei capillari peritubulari

• quindi ho bisogno di alta permeabilità data dalla presenza di acquaporine, che non

è costitutiva come nel dotto collettore ma è modulata dalla vasopressina.

Moltiplicazione controcorrente del rene

è un meccanismo che dipende da: le strutture molecolari presenti nella branca discendente

e ascendete dell’ansa di Henle e la forma dell’ansa di Henle. Sono importanti i nefroni

juxtamidollari che hanno ansa di Henle molto lunga che si approfonda nella regione

midollare e ritorna nella corticale. Un’altra caratteristica anatomica importante sono i vasa

recta, che sono delle strutture vascolari, capillari peritubulari, che si approfondano e hanno

decorso molto simile all’ansa di Henle.

Come si forma il gradiente osmotico verticale? Se abbiamo vasi periferici che vanno ad

irrorari parti periferiche se non sono continui tra loro, il sangue che arriva dal cuore scende

e nella parte più distale riduce la temperatura e il calore viene disperso e nella branca

ascendente del vaso perde ulteriormente calore quindi il sangue arriva dal cuore caldo e

ritorna freddo. Generalmente negli animali devo ridurre al minimo la dispersione di calore

quindi si attua lo scambiatore in controcorrente; il sangue man mano che scende dal cuore,

essendo la branca discendente e la branca ascendente contigue tra loro, cede calore al

sangue che scorre in direzione opposta della branca ascendente, quindi determina un

gradiente di temperatura e all’apice avrò una temperatura molto bassa e man mano che

ritorna verso la branca ascendente riceve il sangue che scorre in direzione opposta quindi

esce con una temperatura simile a quella con cui è entrato.

Flusso osmotico verticale

Supponiamo di avere all’interno della branca discendente pre-urina con osmolarità di

300milliosmoli, supponiamo di avere sempre questa osmolarità lungo tutto il percorso

verticale e la stessa cosa l’abbiamo lungo tutta la branca ascendente. Primo meccanismo

molecolare è riassorbimento di NaCl, quindi l’acqua verrà richiamata perché sto creando

gradiente osmotico. l’azione dei trasportatori NKCC, riassorbe NaCl e mi crea un gradiente

osmotico che richiama acqua. Ad ogni livello della regione midollare si viene a creare un

gradiente osmotico verticale dato dall’azione dei trasportatori NKCC che richiama NaCl che

si accumula nell’interstizio. Questi due meccanismi ovvero accumulo di NaCl e richiamo di

acqua determinano per ogni livello della regione midollare un gradiente osmotico

orizzontale di 200milliosmoli.

Facciamo partire la pre-urina, quindi entra urina fresca dal tubulo contorto prossimale che

è isotonica e ha osmolarità 300milliosmoli; quell’altra che si è mossa aveva una osmolarità

più alta, di 400milliosmoli quindi ci troviamo metà nella parte più bassa, e l’altra metà è

andata nella branca ascendente. (?)

La disposizione ad U dell’ansa di Henle, associata al riassorbimento selettivo di acqua nella

branca discendente e al riassorbimento selettivo di NaCl nella branca ascendente,

determinano: un flusso osmotico orizzontale di 200milliosmoli ad ogni livello e

conseguentemente un flusso osmotico verticale, la cui entità dipende dalla lunghezza

dell’ansa di Henle, ragione per cui il flusso osmotico verticale è generato soprattutto dalle

anse di Henle che fanno parte dei nefroni juxtamidollari.

Ho il rischio di accumulare NaCl e acqua quindi ho bisogno di strutture che permettono di

non accumularli, ovvero i vasa recta.

L’urea viene riassorbita nel dotto collettore tramite riassorbimento vasopressina

dipendente. Ciclo dell’urea: urea viene riassorbita e contribuisce in modo sostanziale a

definire nella regione midollare interna il gradiente osmotico verticale contribuendo al 50%

della osmolarità. Ho un alto riassorbimento di urea quando ho vasopressina in circolo

ovvero quando il volume di sangue si abbassa. Il co-trasporto NKCC si trova nella branca

ascendente nel segmento spesso ed è quello più vicino alla regione corticale quindi gran

parte della osmolarità nella regione midollare è dovuta all’urea.

In assenza di vasopressina il gradiente osmotico è più alto o più basso? È più basso perché

manca il contributo dell’urea.

I vasa recta servono per portare ossigeno e glucosio nelle regioni più interne della

midollare. Il sangue nei capillari peritubulari scorre molto lentamente quindi se entra con

questo decorso man mano che scende si equilibra con l’interstizio e arriva a 1200 e va via

con osmolarità molto alta e eliminerebbe il gradiente osmotico verticale. Per questo

motivo ho vasa recta con decorso ad U perché può fornire di ossigeno e nutrienti alle

cellule della regione midollare ed inoltre porta via acqua e NaCl in eccesso, inoltre

previene il dissipamento del gradiente osmotico verticale.

Se entra pre-urina a 300milliosmoli ed esce a 100milliosmoli, cosa vuol dire? Che è stata

riassorbita in percentuale più sali che acqua. Il sangue che esce dai vasa recta entra con

quale osmolarità? 300Milliosmoli. Man mano che scende aumenta osmolarità fino a

1200milliosmoli. Fuoriesce con osmolarità leggermente superiore a 300milliosmoli perché

l’eccesso di sali viene recuperato dal plasma.

Gli animali che vivono nel deserto come fanno a sopravvivere? Producono urine molto

concentrate (9400milliosmoli) perché hanno anse di Henle molto lunghe. Inoltre esistono

meccanismi che permettono di mantenere acqua, attraverso la respirazione l’acqua viene

condensata nelle cavità nasali; inoltre prendono acqua dal metabolismo dei semi secchi e

anche dalla disidratazione delle feci.

Grafico osmolarità:

Assenza di vasopressina: tubulo contorto prossimale il plasma viene filtrato ad

• eccezione delle proteine con peso superiore a 70kDa; il plasma che entra nella

capsula di Bowmann ha osmolarità di 300milliosmoli ed esce dal tubulo con

osmolarità di 300milliosmoli. Al termine del tubulo contorto prossimale abbiamo

riassorbimento isosmotico di Na, Cl, bicarbonato, acqua e conseguentemente la

pre-urina entra nell’ansa di Henle a 300milliosmoli. Man mano che la pre-urina

scende nell’ansa l’osmolarità aumenta fino a 700-800mOsm in assenza di

vasopressina perché manca il riassorbimento di urea. Nella branca ascendente

fuoriesce a 100mOsm. Nel tubulo contorto distale passa da 150 a circa 100mOsm,

quindi diminuisce ulteriormente perché viene riassorbito NaCl con co-trasporto Na

e Cl. Nel segmento distale abbiamo i tre tipi di cellule e nelle cellule principali

abbiamo riassorbimento di sodio modulato dall’aldosterone e riassorbimento di

acqua modulato dalla vasopressina quindi se questa è assente riassorbo sodio ma

non acqua e quindi entra nel dotto collettore dove non c’è riassorbimento di acqua

e riassorbe ancora un po’ di sodio arrivando a 50mOsm.

Presenza di vasopressina: nell’ansa di Henle entra a 300mOsm e man mano

• aumenta fino a 1200mOsm perché c’è vasopressina; entra nel tubulo contorto

distale con tanta vasopressina quindi viene assorbita acqua dalle cellule principali

che esprimono acquaporine di tipo 2, quindi raggiunge osmolarità massima di

300mOsm. Passa nel dotto collettore e raggiunge fino a 1200mOsm.

Fattori che regolano la secrezione di ADH (vasopressina)

osmolarità maggiore di 300mOsm : esistono osmorecettori ipotalamici nelle

• regioni corticali che sono sensibili all’osmolarità, inviano le informazioni

all’ipotalamo tramite interneuroni ipotalamici. L’ipotalamo contiene dei neuroni che

sintetizzano vasopressina;

riduzione dello stiramento atriale dovuta a ridotto volume ematico : esistono

• recettori di stiramento atriali che rivelano il volume ematico che diminuisce e si

trovano a livello degli atri e quindi inviano le informazioni ai neuroni sensoriali che

proiettano all’ipotalamo; il peptide natriuretico atriale aumenta o diminuisce le

concentrazioni? Il volume ematico che diminuisce viene rivelato negli atri perché il

peptide natriuretico atriale è direttamente proporzionale al volume.

pressione arteriosa ridotta : esistono barocettori carotidei e aortici che inviano

• informazioni a neuroni sensoriali che proiettano all’ipotalamo.

Quali sono i fattori che agiscono sulla vasopressina?

Alcol riduce la concentrazione di vasopressina quindi si ha molta produzione di

• urine;

nausea e vomito riducono la produzione di urine perché aumenta la produzione di

• vasopressina.

Con l’aumento del volume ematico si ha aumento dello stiramento atriale, quindi le cellule

atriali di stirano e rilasciano peptidi natriuretici. Questi agiscono su: ipotalamo, con

riduzione di vasopressina; rene, con aumento di VFG e riduzione di renina.

Patologie legate alla capacità renale di concentrare l’urina

esistevano dei pazienti che si comportavano come pazienti diabetici, che avevano bisogno

di urinare molto frequentemente. Queste urine però non erano dolci come nel caso dei

diabetici quindi la patologia è stata definita diabete insipido, centrale o nefrogenico, che

sono incapaci di produrre vasopressina. Non sono in grado di esprimere acquaporine sulle

membrana e continuano ad eliminare acqua perché non possono riassorbirla quindi

continuano ad urinare e bere. Esistono degli analoghi della vasopressina che consente di

gestire la patologia. Posso essere in grado di produrre vasopressina ma se non funzionano

i recettori per la vasopressina mi ritrovo sempre nella situazione di non poter esprimere

acquaporine (diabete insipido nefrogenico).

Diuretici

Diuretici dell’ansa che agiscono nel co-trasporto NKCC nella branca ascendente

• spessa. Furosemide e burnetamide.

Diuretici osmotici: trasporto del mannitolo, aumento l’osmolarità del plasma che

• viene filtrato e avrò la pre-urina che contiene mannitolo e mi comporta un

gradiente osmotico che impedisce all’acqua di essere assorbita nella stessa quantità

e aumenta il volume delle urine.

Diuretici tiazidici: agiscono sul tubulo contorto distale parte prossimale sul simporto

• sodio-cloro.

Diuretici antagonisti dell’aldosterone: aldosterone modula assorbimento del cloruro

• di sodio nel tubulo contorto distale nelle cellule principali quindi aumenta il numero

di creatinina (?), numero di canali del potassio e attività pompa sodio-potassio.

Conseguentemente se blocco l’aldosterone, impedisco il riassorbimento di sodio,

quindi diminuisco il gradiente osmotico e assorbo meno acqua e le urine

rimangono più diluite.

Amiloride: blocca i canali EnaC, diuretico a risparmio di potassio, agisce a livello

• delle cellule principali del tubulo contorto distale, se blocco i canali del sodio

risparmio anche il potassio. +

Inibitore dell’anidrasi carbonica: inibisce secrezione di H e riassorbimento del sodio

• e gradiente osmotico e diminuisce riassorbimento di acqua.

Bilancio del sodio

è importante tenere sotto controllo il sodio soprattutto per l’osmolarità dei fluidi

extracellulari soprattutto è il prodotto della concentrazione plasmatica del sodio

moltiplicato per 2.1 (Posm=2.1xP ).

Na

Potassio

è modulato dall’aldosterone. Contestualmente se aumento la concentrazione

dell’aldosterone, si lega al recettore sulle cellule principali e oltre a riassorbire sodio, si ha

secrezione di potassio. La concentrazione extracellulare del potassio deve essere

mantenuta in un intervallo definito di 3,3 e 5 mM. Se aumenta la concentrazione di

+ +

potassio (equazione di Nernst: 58Log [K ]est/[K ]intra) aumenta il potenziale di inversione

del potassio, il problema è che il potenziale di membrana è dovuto quasi esclusivamente al

potassio quindi man mano che aumenta la concentrazione del potassio si hanno delle

patologie. Per tenere sotto controllo la concentrazione di potassio, vediamo in ascissa la

concentrazione plasmatica del potassio e quando aumenta, aumenta in ordinata la

concentrazione plasmatica di aldosterone. Quindi la concentrazione di aldosterone è

direttamente correlata a quella del potassio. Contestualmente si ha secrezione di potassio

e ritorna ai valori normali. Se blocco il sistema dell’aldosterone, aumenta la concentrazione

plasmatica del potassio.

Calcio

il riassorbimento di calcio è modulato dal paratormone e bisogna tenerlo sotto controllo

entro un intervallo di concentrazione plasmatica che va da 2 a 3mM. È importante perché è

un messaggero intracellulare, ha funzioni importanti nel sistema nervoso nelle sinapsi, a

livello del muscolo cardiaco e scheletrico. Il paratormone (PTH) ha una triplice attività:

1. a livello renale aumenta riassorbimento di calcio;

2. aumenta il rilascio di calcio dalle ossa quindi aumenta la concentrazione

extracellulare;

3. attraverso della vitamina D ho aumento del riassorbimento di calcio a livello

intestinale.

Equilibrio acido-base + +

L’ingresso di protoni H deve essere uguale all’uscita di protoni H . Qualsiasi alterazione

dell’equilibrio porta ad uno stato alterato distinto in due grandi gruppi: stato di acidosi e

stato di alcalosi.

La condizione di equilibrio si ha quando il pH del plasma ha valore di 7.4, in realtà si

accettano valori che vanno da 7.38 e 7.42. Qualsiasi valore al di sopra di 7.42 viene definito

alcalosi, qualsiasi valore al di sotto di 7.38 viene definito acidosi.

Quali sono gli acidi che possono abbassare il pH? Una dieta ricca di acidi grassi e

+

amminoacidi portano ad un aumento di H , e con la ventilazione viene eliminata CO 2

+

(+H O). Oppure per eliminare gli H in eccesso devo agire per via renale, a livello delle

2

cellule intercalari di tipo A nel tubulo contorto distale, mentre quelle di tipo B assorbono

+

ioni H in condizioni di alcalosi. Il succo gastrico ha pH 0,8.

Regolazione di H+ viene esercitata da: +

I sistemi tamponi minimizzano le variazioni di H e agiscono rapidamente in

1. frazioni di secondo; un esempio è il tampone bicarbonato, anche se il tampone

ottimale è il fosfato; anche le proteine fungono a sistema tampone e infine il

tampone ammonio che agisce solo a livello urinario. I sistemi tampone nelle urine

sono importanti per il riassorbimento di protoni che sono carichi elettricamente,

quindi pur essendo riassorbiti con trasporti attivi primari, posso creare con questi

trasporti dei gradienti massimi al di sopra dei quali non posso andare;

+

conseguentemente se devo eliminare tanto H utilizzo dei sistemi tamponi per

tamponarlo e utilizzo il tampone ammonio.

centri respiratori, che agiscono in pochi minuti;

2. reni, che agiscono in ore o giorni ristabilendo l’equilibrio acido-base definitivo.

3.

Tampone bicarbonato 3-

Riesco a ricavare il valore del pH che è pH= pK + log[HCO ]/0.03xP .

CO2

La concentrazione di CO del plasma è uguale al coefficiente di solubilità per la pressione

2

parziale della CO . È un paradosso che il sistema evolutivo abbia utilizzato il tampone

2

bicarbonato perché ha un valore lontano dal valore ottimale di pH, avendo un pH di 7,4. è

stato utilizzato per due motivi: la disponibilità di CO è pressoché illimitata e possiamo

2

disporre e controllare bene la concentrazione di anidride carbonica; la concentrazione di

bicarbonato viene finemente regolata.

Regolazione respiratoria dell’equilibrio acido-base

La seconda linea di difesa che entra in azione è il sistema respiratorio. Il valore di pH di 7,4

lo consideriamo nel grafico uguale a 0. Sulle ascisse abbiamo la ventilazione alveolare,

sulle ordinate la variazione del pH. In condizioni normali abbiamo una ventilazione

alveolare normalizzata a 1 e un pH 7,4 normalizzato a 0. Se diminuisco la ventilazione

alveolare diminuisce la velocità con cui elimino la CO quindi la concentrazione di questa

2

aumenta nel sangue e la reazione si sposta verso destra e il pH diminuisce perché aumenta

+

H , quindi vado incontro ad acidosi. Supponiamo di introdurre un acido nell’organismo

abbiamo la minimizzazione del pH a discapito di consumo di bicarbonato (sistema

tampone bicarbonato); in secondo luogo la CO aumenta e il sistema respiratorio aumenta

2

la respirazione che manda fuori la CO . Esistono chemocettori periferici e centrali che si

2

trovano a livello di glomi aortici e carotidei, rivelano variazione del pH, e scatenano riflessi

che attivano centri respiratori a livello del bulbo e aumenta la ventilazione alveolare e il pH

può tornare a valori normali.

Il ripristino della concentrazione di bicarbonato avviene a livello dei reni. Bisogna

riassorbire bicarbonato nel tubulo contorto prossimale, tramite antiporto sodio-idrogeno

che permette ad un sodio di entrare e un idrogeno di uscire e questo si associa a

bicarbonato in una reazione catalizzata dalla anidrasi carbonica formando una molecola di

anidride carbonica e una molecola d’acqua, queste permeano liberamente la membrana

plasmatica ed entrano all’interno della cellula dove trovano un altra anidrasi carbonica che

+ +

li dissocia in H e HCO ; l’H viene utilizzato per un nuovo ciclo mentre HCO utilizzando un

3 3

co-trasporto sodio-bicarbonato viene riassorbito nei capillari peritubulari. Non viene

generata nessuna nuova molecola di bicarbonato, ma viene solo riassorbito il bicarbonato

che è stato filtrato nella capsula di Bowmann.

A livello delle cellule intercalate nel tubulo contorto distale nella parte distale, per

+

eliminare definitivamente gli H in eccesso e ripristinare la concentrazione di bicarbonato

+

intervengono le cellule intercalari di tipo A. L’H in eccesso nel sangue viene eliminato dai

capillari peritubulari passa nella cellula e viene trasportato all’interno delle urine attraverso

+

una pompa protonica pura ATPasica, per ogni ATP uno ione H viene spedito fuori dalla

cellula nella pre-urina, e una pompa protonica che per ogni ATP che viene idrolizzato

determina secrezione di uno ione potassio e riassorbimento di uno ione potassio

(ipercalimia=aumento del potassio in caso di acidosi).

Misuro pH e so di essere nel caso di acidosi ma voglio sapere se si tratta di acidosi

metabolica o respiratoria quindi misuro CO e vedo che è aumentata quindi si tratta

2

acidosi respiratoria mentre se la CO è normale e misuro il bicarbonato e vedo che è

2

diminuita si tratta di acidosi metabolica. Il rapporto tra bicarbonato e CO è di 20:1, quindi

2

il log20=1.3. Nella situazione nella quale aumenta la concentrazione di CO in rapporto

2

20:2, questo rapporto diventa 10 quindi log10=1 quindi mi trovo nella condizione di

acidosi respiratoria. Nel caso in cui è alterato questo rapporto ma cambia la

concentrazione di bicarbonato in rapporto 10:1, ho pH di 7,1 e si tratta di acidosi di tipo

metabolico. Al contrario avviene nel caso di alcalosi, se si ha alcalosi metabolica il pH

aumenta perché aumenta la HCO quindi si deve aumentare la pressione parziale di CO

3 2

mediante riduzione della ventilazione alveolare. Un esempio è l’attacco di panico in cui si

varia il pH e aumenta la ventilazione nel soggetto e abbassa la CO quindi si ha aumento

2

del pH (alcalosi respiratoria), quindi con il sacchetto respira un aria sempre più riempita di

CO quindi il pH torna a valori normali.

2 +

Gli H quando vengono escreti dalle cellule intercalari di tipo A vanno nella pre-urina che

diventa acida, ma esiste un limite per il pH che quindi deve essere tamponato tramite i

tamponi fosfato e ammonio. Non può intervenire il tampone bicarbonato perché in caso di

acidosi il bicarbonato non è quasi più presente perché viene riassorbito nel TCP inoltre la

prima linea di difesa che interviene in acidosi è il sistema tampone quindi non può essere il

sistema di tampone delle urine.

Tampone fosfato e tampone ammonio

Nel TCP se riassorbo acqua, la concentrazione del fosfato aumenta quindi il tampone

fosfato diventa il tampone di elezione delle urine. Nel caso di acidosi forte l’altro tampone

che entra in azione è il tampone ammonio. Partendo dalla glutammina ho la produzione

+

di ammoniaca che fuoriesce nelle urine e si associa agli ioni H diventando ione

ammonio, questo non può rientrare nelle cellule essendo carico e quindi rimane nelle

urine.

Le variazioni di pH sono percepite da chemocettori periferici carotidei e aortici che si

trovano nei gliomi aortici e carotidei, una volta che rilevano la variazione, inviano le

informazioni ai centri di controllo ventilatorio nel bulbo, questi provocano un potenziale di

azione nei motoneuroni somatici che agiscono sui muscoli della ventilazione e si ha una

maggiore frequenza e profondità del respiro. Aumenta la velocità con cui elimino la CO ,

2

che diminuisce e il pH torna verso valori normali. Esiste una valutazione a livello centrale

anche, data dai chemocettori centrali, che attivano anch’essi i centri del respiro.

Diagramma pH-bicarbonato: in condizioni normali la concentrazione di bicarbonato è di

24-26mM, corrisponde a pH 7,4. Il terzo parametro è la pressione parziale della CO nel

2

sangue che è 40mmHg. Se conosco la pressione parziale rappresentata dalla linea isobara

della pressione della CO , con bicarbonato a 24mM abbiamo pH 7,4.

2

Il soggetto in A ha un equilibrio acido-base alterato? Si trova in alcalosi, tutti i punti a

sinistra di 7,4 è alcalosi; tutti quelli a destra di 7,4 è acidosi. Ma è acidosi metabolica o

respiratoria? È metabolica perché la pressione di CO è sempre la stessa, ma varia il pH in

2

base a riduzione di bicarbonato quindi siamo in acidosi metabolica. Per compensarla

tramite sistema respiratorio quindi devo ridurre la concentrazione CO .

2

Il soggetto in C è alcalosi metabolica perché non varia la CO . Deve diminuire la

2

ventilazione alveolare per aumentare la CO . In D ho alcalosi respiratoria, in B ho acidosi

2

respiratoria.

Schema via urinarie

Una volta che l’urina lascia il dotto collettore non viene più modificata ma viene


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze biologiche
SSD:
Università: Pavia - Unipv
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher lore__94bio di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Fisiologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Pavia - Unipv o del prof Biella Gerardo.

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