Fisiologia: quarta parte

La respirazione – scambi e trasporto dei gas respiratori

Il metabolismo cellulare consuma O2 per la produzione di ATP e produce grosse quantità di CO2 che vengono smaltite mediante la respirazione e l’urina. Sia mediante la respirazione polmonare che attraverso la funzione del rene viene regolato un altro parametro, il pH del sangue.

Trasporto dell’anidride carbonica

L’anidride carbonica viene prodotta dai tessuti, dove i mitocondri utilizzano ossigeno per produrre ATP e il prodotto di scarto che è la CO2. Il muscolo è uno dei tessuti in cui viene prodotta la maggior parte di anidride carbonica, essendo un tessuto sempre in attività che richiede grandi quantità di ATP. L’altro tessuto importante da questo punto di vista è il cervello, in cui si scatenano i potenziali d’azione che cambiano il rapporto tra i gradienti ionici interni ed esterni alle cellule; successivamente per ristabilire i gradienti di ione sodio e potassio, intervengono le pompe le quali necessitano di piccole quantità di ATP, per la cui produzione si genera la CO2. I due tessuti, muscolare e nervoso, sono entrambi eccitabili, ossia producono potenziali d’azione ed hanno bisogno di ATP.

L’anidride che viene prodotta dai 2 tessuti raggiunge i polmoni, attraverso il sangue, per essere eliminata con la respirazione. L’anidride carbonica è una molecola formata da un atomo di carbonio e due di ossigeno, priva di carica e priva di polarità. Questa molecola diffonde facilmente dal tessuto in cui viene prodotta al tessuto dove è meno concentrata. Partendo dal tessuto muscolare la CO2 diffonde mediante le membrane senza trasportatori, esce dalle cellule in cui viene prodotta e raggiunge il liquido extracellulare (LEC). In termini di composizione chimica e di pressione parziale, nel LEC ci sono gli stessi valori che si ritrovano nel sangue, perché mediante l’epitelio fenestrato dei vasi, il circolo è aperto e comunica con il LEC; quindi il LEC può essere considerato simile al sangue.

La CO2 raggiunge per diffusione il sangue, partendo dalle cellule tissutali d’origine. Una volta raggiunte queste due zone, la CO2 prende contatto con l’acqua e si idrata formando acido carbonico il quale si dissocia in ione idrogeno e ione bicarbonato. Questa reazione avviene anche nel citosol, ma a causa dell’elevata concentrazione di CO2, essa tende a diffondere all’esterno della cellula. La reazione dell’idratazione della CO2 all’equilibrio rappresenta il miglior tampone che regola il pH del nostro sangue, in quanto è in grado di spostarsi verso sinistra o destra andando a tamponare sia gli acidi che le basi.

Nel sangue troviamo la CO2 molecolare, l’acido carbonico e lo ione bicarbonato, quest’ultimi due rappresentano sistemi di trasporto della CO2. Il sistema di trasporto, però, è principalmente rappresentato dallo ione bicarbonato, il quale è responsabile del mantenimento del pH a un valore costante di circa 7,4. Oltre a formare lo ione bicarbonato sciolto nel sangue, la CO2 molecolare entra negli eritrociti, dato che sono le cellule più concentrate nel sangue (la probabilità che la CO2 prodotta da altri tessuti entri negli eritrociti è molto elevata). In queste cellule si trova l’enzima anidrasi che catalizza la reazione che trasforma la CO2 in ione bicarbonato.

CO2 tessuti sangue HCO3- CO2 eritrociti Cl- HCO3- anidrasi → Pr-NHCOO- HCO3-

A questo punto lo ione bicarbonato, mediante uno scambiatore chiamato proteina della banda III, viene scambiato con uno ione cloro; così facendo per ogni ione bicarbonato (concentrato all’interno degli eritrociti) che esce, ce n’è uno di cloro che entra. Con questo meccanismo lo scambiatore mantiene i gradienti ionici, perché entrambi gli ioni sono negativi, ma va ad aumentare la concentrazione di ione bicarbonato nel torrente sanguigno.

Nel sangue troviamo anche un’altra molecola che contiene la CO2, il composto carbamidico, frazione di CO2 legata alle proteine, come l’emoglobina presente nei globuli rossi. Le proteine hanno il terminale -NH2 a cui si lega la CO2 originando la forma negativa delle proteine. La forma molecolare, quella inorganica e quella carbamidica della CO2 si muovono tutte nel sangue e hanno origine nel torrente circolatorio che attraversa il tessuto muscolare e quello nervoso. Da qui il sistema che trasportano la CO2 arriva a livello dei capillari polmonari dove la concentrazione di CO2 è bassissima, quindi tutte le forme di trasporto riformano la CO2 molecolare, mediante un enzima che sposta la reazione da ione idrogeno + ione bicarbonato a CO2.

Così facendo l’anidride carbonica diffonde dai capillari mediante l’epitelio polmonare fino al respiratorio. Grazie a tutti questi sistemi di trasporto, ad ogni ciclo respiratorio una grande quantità di anidride prodotta dai tessuti finisce nell’alveolo polmonare dove viene eliminata con la respirazione nell’ambiente esterno.

Possiamo disegnare una curva di dissociazione dell’anidride carbonica. Questa curva ci indica la saturazione di un gas in un ambiente preso in considerazione, nel nostro caso il sangue. All’aumentare della concentrazione di anidride carbonica nel sangue, la frazione molecolare cresce. L’angolo che forma la retta della CO2 con l’asse delle ascisse è piccolo; questo vuol dire che l’anidride carbonica non ha un elevato coefficiente di solubilità in acqua. L’anidride carbonica totale cresce enormemente con un piccolo aumento della concentrazione di CO2 nel sangue, fino a raggiungere la massima concentrazione.

Perciò il sangue è in grado di trasportare un’elevata concentrazione di CO2 mediante sistemi di trasporto, questo è importante perché i tessuti producono tanta CO2 che deve essere eliminata a livello dell’epitelio polmonare. Esiste un rapporto tra la quantità di CO2, di O2 e di emoglobina. La presenza di O2 diminuisce l’affinità dell’emoglobina per la CO2, questo meccanismo va sotto il nome di effetto Haldane.

Uno dei composti carbamidici è quello che si forma tra l’emoglobina e l’anidride carbonica, che non si lega allo stesso sito di legame per l’ossigeno, ossia il gruppo EME. L’anidride si lega al terminale amminico dell’emoglobina, la quale è in grado di trasportare entrambe le molecole, CO2 e O2. CO2 e O2 causano modificazioni allosteriche diverse a livello dell’emoglobina. Se l’ossigeno è molto concentrato, questo si lega all’eme provocando un cambiamento conformazionale nell’emoglobina che rende molto difficile il legame della CO2 al gruppo amminico; questo avviene a livello dell’epitelio polmonare, dove è molto concentrato l’ossigeno che si lega all’eme e provoca il distacco della CO2 dal gruppo -NH2. L’effetto Haldane è dovuto al fatto che il sangue ossigenato ha difficoltà a mantenere legata l’anidride carbonica, cosa che facilita il distacco e il rilascio dell’anidride a livello polmonare.

A livello del tessuti avviene il contrario. Nei tessuti è molto concentrata l’anidride carbonica, che comincia a legare l’azoto anche se l’ossigeno è legato all’eme, proprio perché è molto concentrata. Il legame della CO2 provoca il distacco del O2 dall’eme e il suo rilascio nel tessuti, questo meccanismo va sotto il nome di effetto Bohr.

Se consideriamo di nuovo la curva di dissociazione del sangue, si nota che la presenza di ossigeno sposta la curva in basso, ossia se c’è molto ossigeno avremo una maggiore difficoltà a saturare l’emoglobina con la CO2. Osservando più da vicino i valori delle due curve, si nota che nel sangue arterioso (ricco di O2) la curva è spostata in basso; mentre la curva del sangue venoso è sposta verso l’alto. Essendo il sangue venoso ricco di anidride carbonica, aumentando la pressione parziale venosa della CO2 e il contenuto di CO2, diminuisce la concentrazione di ossigeno e la sua pressione è pari a 40 mmHg.

Trasporto dell’ossigeno

Anche l’ossigeno viene trasportato nel sangue sia in forma libera, molecolare sciolta nel sangue, sia in forma coniugata, legato all’emoglobina. Il coefficiente Bunsen di solubilità dell’ossigeno sciolto nel sangue è a 37°C, alla pressione atmosferica uguale a: 2,4 ml di O2 /100 ml di sangue. In realtà il contenuto di ossigeno nel sangue è più grande perché la maggior parte è legata all’emoglobina.

Disegnando la curva di saturazione dell’ossigeno nel sangue, si nota che la saturazione dell’emoglobina con l’ossigeno segue una curva sigmoide. Man mano che la pressione parziale dell’ossigeno aumenta la concentrazione dell’ossigeno aumento rapidamente fino a raggiungere la saturazione dell’emoglobina. Questo improvviso aumento è dovuto al tipo di legame tra l’ossigeno e l’emoglobina.

L’ossigeno instaura con l’emoglobina un legame di tipo cooperativo: man mano che si legano le due molecole, l’emoglobina aumenta la sua affinità per l’ossigeno e la molecola successiva di ossigeno si legherà con più facilità. La molecola di emoglobina è formata da 4 catene polipeptidiche, 2 α e 2 β, ognuna delle quali contiene un gruppo eme. Se una molecola di ossigeno si lega all’eme di una catena α, la seconda molecola di ossigeno si legherà allo ione ferroso dell’eme della seconda catena α, e la stessa cosa succede per le due catene β, fino a completare i 4 siti di legame.

Ritornando al grafico, se la quantità di ossigeno è poca, si ha una maggiore difficoltà nel legare la prima molecola di ossigeno alla prima catena dell’emoglobina. Appena la pressione parziale dell’ossigeno supera i 20 mmHg, la curva di dissociazione cresce rapidamente, perché il legame di una prima molecola di ossigeno, facilita il legame delle altre molecole di ossigeno all’emoglobina. Quindi la curva diventa sempre più verticale fino a raggiungere la saturazione.

Questo meccanismo è importante per il carico/scarico dell’ossigeno, perché se la pressione parziale dell’ossigeno supera un certo valore soglia, l’emoglobina comincia a caricarsi fino a raggiungere la saturazione. Questo vuol dire che anche in ambienti rarefatti con poco ossigeno, il sistema di trasporto entra in saturazione, ossia facilita la respirazione. A livello del tessuto, appena le prime molecole di ossigeno vengono cedute per l’effetto Bohr e la pressione parziale dell’ossigeno comincia a scendere, l’emoglobina si scarica facilmente rilasciando l’ossigeno al tessuto.

Oltre all’emoglobina, l’altro pigmento respiratorio responsabile del deposito di ossigeno nel tessuto muscolare scheletrico e cardiaco è la mioglobina. La curva di saturazione della mioglobina è diversa da quella dell’emoglobina e segue un andamento iperbolico. La mioglobina infatti si carica di ossigeno a una pressione parziale di O2 minore, ma è insensibile a piccole variazioni di [O2], per questo funziona bene come serbatoio di ossigeno. La mioglobina è una proteina in struttura terziaria costituita da un’unica catena polipeptidica che contiene un solo gruppo eme, quindi lega una sola molecola di ossigeno con affinità elevata; per questo motivo basta una bassa pressione parziale (5 mmHg) per avere il 50% della mioglobina saturata.

Quando l’ossigeno raggiunge il tessuto muscolare, viene ceduto dall’emoglobina e si va subito a legare alla mioglobina, in questo modo la concentrazione di ossigeno libero nel muscolo è molto bassa e l’Hb continua a scaricarsi rapidamente, cedendo O2 e caricandosi di CO2.

Cenni anatomo-funzionali dell’apparato respiratorio

I polmoni sono organi parenchimatosi situati nella cavità toracica, rispettivamente nella cavità pleurica destra e sinistra. Fanno parte dell’apparato respiratorio e rappresentano la sede degli scambi gassosi (respirazione polmonare); non sono muscoli e per dilatarsi e restringersi hanno bisogno muscoli respiratori, tra cui troviamo il diaframma. Quest’ultimo è un muscolo a cupola che separa la cavità toracica da quella addominale.

Durante l’inspirazione, fase attiva della respirazione, il diaframma si contrae, si appiattisce e si abbassa facendo aumentare il volume della gabbia toracica con conseguente aumento dello spazio pleurico e diminuzione della pressione intrapleurica → ingresso di aria. Durante l’espirazione, fase passiva, il diaframma si rilassa e si incurva verso l’alto, riducendo tale volume e favorendo l’espulsione dell’aria; quindi il parenchima polmonare che aveva accumulato elasticità, ritorna alla posizione iniziale.

Ogni polmone è inserito nella cavità pleurica, rivestita dalla pleura. Quest’ultima è formata da 2 foglietti, uno viscerale (più interno), che ricopre il parenchima polmonare e continua nel secondo foglietto chiamato parietale che invece riveste internamente la gabbia toracica. Tra i due foglietti troviamo la cavità pleurica che contiene il liquido pleurico.

Quando la gabbia toracica si espande per la contrazione dei muscoli intercostali esterni, essa trascina la pleura parietale attaccata ed essendo il liquido inestensibile, viene trascinata anche la pleura viscerale attaccata al polmone e di conseguenza anche il polmone. In questo modo aumenta il volume interno del polmone. La pressione intrapleurica, pressione che vige tra i due foglietti, è più bassa di quella atmosferica, e ciò consente ai due foglietti pleurici di restare attaccati tra loro. Nel momento in cui avviene l’estensione della gabbia toracica, la pressione intrapleurica (che è circa -3 mmHg) si abbassa fino a -5 mmHg per inerzia. Così facendo il foglietto parietale viene tirato, la pressione si abbassa e subito viene tirato il foglietto viscerale e di conseguenza il polmone. Con l’aumento del volume intrapolmonare, anche gli alveoli si espandono. Se aumenta il volume di un ambiente la pressione deve diminuire perché i due parametri sono relazionati da un prodotto costante: PxV = costante.

→ Affinché il prodotto tra pressione e volume rimane costante, con l’aumento del volume alveolare diminuisce la pressione all’interno degli alveoli. Questo processo determina un flusso d’aria dalla bocca verso i polmoni, in entrata. Se a causa di un incidente si rompe una costola che provoca il perforamento pleurico, si sviluppa il pneumotorace: la pressione intrapleurica diventa uguale a quella atmosferica, il foglietto viscerale non è più adeso a quello parietale e alla gabbia toracica, il polmone diminuisce di volume a causa dell’elasticità fino al minimo valore possibile = il polmone collassa. Allargando la gabbia toracica con un polmone in questo stato la pressione atmosferica all’interno della pleura non cambia e il polmone non funziona più perché è collassato.

I bronchioli (ramificazioni ultime dei bronchi prive degli anelli cartilaginei) terminano con gli acini polmonari, dilatazioni connesse con un ampio reticolo di capillari. All’interno di ogni acino troviamo gli alveoli polmonari che hanno struttura sacciforme e rappresentano la zona più piccola della struttura polmonare. Gli alveoli hanno struttura sacciforme e sono completamente avvolti dai capillari sanguigni formati da cellule endoteliali molto sottili in stretto rapporto con l’epitelio respiratorio. All’interno di questa rete capillare si distingue un versante venoso che porta il sangue carico di anidride carbonica, che si continua con un versante arterioso che porta indietro il sangue ossigenato al cuore. A livello di questi capillari alveolari avvengono gli scambi gassosi; l’enorme rete di capillari massimalizza l’efficienza del sistema di trasporto, ma il vantaggio risiede nell’epitelio respiratorio. Le cellule di questo epitelio circondano con protrusioni le cellule dell’endotelio capillare.

I capillari sono piccoli vasi sanguigni, la cui parete è costituita da un unico strato di cellule endoteliali. Essendo il diametro dei capillari ridotto, gli eritrociti si dispongono in fila, stasi, ed in questo modo il flusso rallenta consentendo uno scambio gassoso più efficiente. Lo spessore dell’epitelio capillare è molto ridotto, quindi i gas respiratori devono attraversare un piccolo spazio per passare dal sangue all’alveolo. Lo spessore creato dalla membrana alveolare e da quella capillare è di circa 0,2-0,6 μm, quindi uno spazio molto piccolo che i gas possono facilmente attraversare. Perché è importante che lo spessore delle membrane sia ridotto? Questa somma è importante per la legge di Fick, che domina la diffusione dei gas. Secondo questa legge la velocità con cui 2 gas attraversano la membrana formata dai due epiteli in entrambe le direzioni è data da un’operazione:

• P1 e P2 sono le pressioni parziali dell’uno o dell’altro gas presenti nel sangue e nell’alveolo. Se si considera l’ossigeno P1 è la pressione parziale dell’ossigeno nell’alveolo, mentre la P2 è quella dell’ossigeno nel sangue.
• K è la costante di diffusione dei gas
• A è la dimensione della superficie di scambio
• Δx è lo spessore che il gas deve attraversare

L’epitelio polmonare è quindi un ambiente specializzato per gli scambi gassosi, perché ha uno spessore molto basso e un’enorme rete di capillari che rappresenta una grande superficie di scambio, la quale nell’uomo è di circa 70-100 m².