Fisiologia generale e animale

MIELINIZZATO O MIELINATOPROPAGAZIONE SALTATORIA

assone mielinato → λ aumenta molto: 1,5 - 2 mm = distanza internodale> serie di potenziali d'azione e correnti elettrotoniche che si sussegue in modo identico lungo tutti inodi↳ potenziale al terminale sinaptico = potenziale nel cono d'inserzione> velocità di conduzione: 200m/s → conduzione saltatoria

SINAPSI CHIMICA

complesso fermato dal terminale del neurone stimolatore, dalla membrana della cellula recettrice con irecettori specifici per il neurotrasmettitore e dallo spazio tra le 2 cellule> possibilità di risposta a stimoli esterni> volontarietà nell'esecuzione di un'azione↳ produrre autonomamente una risposta mirata dopo aver elaborato informazionidall'ambiente esterno o per trarne vantaggio

RILASCIO NEUROTRASMETTITORE

NEUROTRASMETTITORI A MOLECOLA GRANDE:1) sintesi propeptide precursore nel RER2) attivazione tramite modificazioni post-traduzionali nel

Golgi3) incorporato in granuli secretori rilasciati per gemmazione4) granuli secretori trasportati da microtubuli assonali fino al terminale sinaptico → immagazzinati5) conversione a neurotrasmettitori ad opera di enzimi specifici6) immagazzinati in vescicole sinaptiche

NEUROTRASMETTITORI A MOLECOLA PICCOLA:es: acetilcolinasintetizzati direttamente nel terminale sinaptico con enzimi trasportati dal corpo cellulare* neurotrasmettitore prodotto continuamente → quantità sufficientemente grande sempredisponibile

VESCICOLE SINAPTICHE:

• mantenute in posizione da microfilamenti di actina della matrice intracellulare
• proteine coinvolte nel rilascio:
• sinaptobrevina/VAMP → sulla membrana delle vescicole
• sinaptotagmina → sensore per Ca sulla membrana delle vescicole
• sintaxina-1 → su membrana presinaptica
• SNAP-25 → su membrana presinaptica

RILASCIO VESCICOLE:

1. susseguirsi dei potenziali d'azione → depolarizzazione: attiva

canali del Ca voltaggio dipendenti

2) ione Ca2+ entra nel terminale sinaptico → libera vescicola da filamenti di actina

3) complesso Ca2+-sinaptotagmina → induce cascata di eventi:

• interazione sintaxina-1 - SNAP-25 - sinaptobrevina
• formazione complesso proteico SNARE

4) complesso SNARE induce docking = aggancio vescicola a membrana plasmatica

5) complesso Ca2+-sinaptotagmina induce priming → fusione con membrana plasmatica

6) esocitosi con rilascio neurotrasmettitore nello spazio intersinaptico

7) endocitosi → riciclo vescicola

8) cessa depolarizzazione → ioni Ca2+ riportati a concentrazioni di riposo:

• sequestrato da proteine tampone endogene
• sequestrato in organelli citoplasmatici (mitocondri, RE) da ATPasi Ca-dipendente SERCA
• portato all'esterno da scambiatore Na/Ca e ATPasi Ca-dipendente PMCA

9) rimozione neurotrasmettitore in eccesso nello spazio intersinaptico:

• diffusione
• degradazione enzimatica
• ricaptazione

• cellule gliali

ciclo completo di rilascio neurotrasmettitore: 60s

TOSSINA BOTULINICA (in particolare tipo A e C1)= neurotossina con azione proteasica prodotta dal batterio Clostridium botulinum che penetra nel terminale sinaptico per endocitosi e blocca il rilascio di acetilcolina impedendo fusione della vescicola con la membrana → paralisi muscolo interessato

• tipo A → agisce su SNAP-25 del complesso SNARE
• tipo C1 → agisce su sintaxina-1

TOSSINA TETANICA= neurotossina prodotta dal batterio Clostridium tetani, portata dal circolo sanguigno dal punto di infezione fino alle fibre nervose periferiche, entra per endocitosi e risale fino al SNC dove interagisce con sinaptobrevina del complesso SNARE: impedisce rilascio di GABA e Gly → spasmi muscolari (morte per spasmi muscolatura respiratoria)

RECETTORI DEI NEUROTRASMETTITORI

• 1 singolo mediatore può agire come stimolatore / inibitore a seconda del tipo di recettore

tipo di cellula, stato funzionale: IONOTROPI = recettori e canali ionici insieme → legame con neurotrasmettitore aumenta probabilità di apertura * possono generare potenziali d'azione

METABOTROPI = legame con neurotrasmettitore attiva formazione di secondi messaggeri e cascata di reazioni intracellulari * amplificazione del segnale mediante trasduzione

RECETTORI PER IL GLUTAMMATO

TIPO IONOTROPO ROC (Receptor Operated Channel)

• recettori AMPA:
  • attivati da acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico
  • trasmissione sinaptica rapida in SNC
  • eccitatori → cambiamento conformazionale attiva canali del Na e del K
• recettori per il kainato:
  • attivati da acido kainico
  • come AMPA
• recettori NMDA:
  • attivati da N-metil-D-aspartato
  • eccitatori
  • bloccante specifico: APV (2-amino-5-prosphonovalerato)
  • numerosi siti di legame:
    • glutammato
    • poliammine
    • ione H+
    • Zn
    • sostanze stupefacenti es: angel dust
    • Mg

sempre legato al recettore a riposo; tende a bloccarlo• legame con glutammato → canale per ioni Na, K e Ca * cellula post sinaptica deve esseredepolarizzata per eliminare blocco dato da Mg

TIPO METABOTROPOattivano G-protein → secondi messaggeri:

1. fosfolipasi C → risposte veloci:
   1. fosfainositolodifosfato → inositolotrifosfato (I3P)
   2. I3P diffonde e promuove rilascio di Ca da RE
   3. 2 vie:
      1. A. 1. Ca lega sito regolatore di fosfochinasi C
      2. fosfochinasi C cambia conformazione e lega diacilglicerolo in membrana
      3. sito catalitico di fosfochinasi C fosforila substrato → risposta cellulare
   4. B. 1. Ca legato da calmodulina
   5. calmodulina lega sito regolatore di fosfochinasi C
   6. sito catalitico di fosfochinasi C fosforila substrato → risposta cellulare
2. risposte lente:
   1. attivata adenilato ciclasi → cAMP
   2. GDP ama G-protein → GTP
   3. cAMP attiva fosfochinasi C
   4. fosfochinasi C penetra nel nucleo e fosforila subunità regolatoria

dell'enhancer5) avvio trascrizione

RECETTORI GABA> aminoacido γ-amminobutirrico (GABA) = neurotrasmettitore inibitorio del SNC> 2 tipi di recettori:

• recettore ionotropo GABA A
• recettore metabotropo GABA B

RECETTORE IONOTROPO GABA A> legame con GABA → canale del Cl> corrente Cl entrante iperpolarizzante → inibitoria> neuroni embrionali → alta concentrazione citosolica di Cl↳ apertura canali: corrente uscente depolarizzante → eccitatoria* tutte le sinapsi eccitatorie durante lo sviluppo> passaggio a funzione inibitoria: indice sviluppo SNC> benzodiazepine, barbiturici, alcool rendono più forte l'inibizione

RECETTORE METABOTROPO GABA B> sia su membrana postsinaptica che presinaptica (autorecettore)> eterodimero R1-R2:

• interazione tra i C- terminali
• N-terminale R1: sito di attacco GABA
• C-terminale R2: interazione G-protein inibitoria

RECETTORE PRESINAPTICO → sub α di

muscarina> isoforme:

• sistema nervoso: M1, M4, M5
• muscolo cardiaco: M2
• muscolatura liscia: M3

1) legame con acetilcolina → interazione con G-protein inibitoria

2) complesso βγ → interagisce con il canale del K GIRK

3) corrente uscente di K → iperpolarizzazione: riduce eccitabilità cellulare

• nelle cellule pacemaker del nodo del seno: rallentamento della depolarizzazione diastolica → effetto bradicardico
• nel sistema nervoso:

1. subunità α attiva adenilato ciclasi → aumento cAMP
2. cAMP attiva proteinchinasi A → fosforilazione canale K → inattivazione canale edepolarizzazione

POTENZIALI PRESINAPTICI E POSTSINAPTICI

1. potenziale d'azione
2. depolarizzazione → attivazione canali Ca voltaggio dipendenti
3. entrata ioni Ca → rilascio neurotrasmettitori in quantità proporzionale alla frequenza dei potenziali d'azione
4. cellula post-sinaptica: risposta proporzionale alla frequenza dei potenziali d'azione

potenziali d'azione

POTENZIALE POSTSINAPTICO ECCITATORIO (EPSP)

1. recettori ionotropici (AMPA, nicotinico, per il kainato,...) → canali cationici
2. flusso di Na all'interno e di K all'esterno → depolarizzazione
3. continua fino a V = -20mV
4. ritorno a valore di riposo* ΔV = messaggio elettrico eccitatorio della cellula postsinaptica che si propaga elettrotonicamente

POTENZIALE POSTSINAPTICO INIBITORIO (IPSP)

1. recettori ionotropici (GABA A, per il glutammato non-NMDA) → canali ionici
2. flusso Cl verso interno / flusso K verso esterno → iperpolarizzazione inibitoria
3. ritorno al valore di riposo* propagazione elettrotonica nella cellula post-sinaptica

MODULAZIONE DEL SEGNALE

2 modalità: SOMMAZIONE SPAZIALE

ampiezza del potenziale al cono di inserzione dipende da:

• > n° e caratteristiche delle sinapsi che lo hanno generato
• > distanza dal corpo cellulare (* correnti elettroniche diminuiscono all'aumentare dello spazio percorso)