Fisiologia e biofisica - ormoni pancreatici

INSULINA

Ormone prodotto dalle cellule B delle isole, sono stati identificati un paio di precursori: 1preproinsulina (polipeptide a catena lunga) che viene prodotto dal RER (reticolo endoplasmatico ruvido) che poi, da enzimi, viene convertita in proinsulina e che è il precursore di insulina. La logica dei precursori è che essi hanno una minore attività biologica, si trovano nel plasma in quantità minori. Ad esempio, la funzione di proinsulina è circa il 20% di quella dell'insulina. La proinsulina è una catena unica proteica avvolta a spirale, connessa da due legami solforici S-S. Si stacca dalla proinsulina la catena detta peptide C (C sta per connessione), e la parte che rimane e che contiene i legami S-S darà luogo all'insulina. La proinsulina viene trasportata nell'apparato di Golgi e poi l'insulina viene depositata nei granuli. Nelle cellule delle isole vi sono vescicole o granuli maturi secretorie che contengono peptide C.

ed insulina in quantità equimolecolari e piccole quantità di preinsulina. In effetti, una piccola quantità di peptide C si trova anche nel plasma, essa può essere dosata e correlata con la produzione dell'insulina. In sé, il peptide C non sembra avere una funzione specifica. L'insulina è un ormone proteico formato da due catene peptidiche chiamate A (21 aa) e B (30 aa), con ponti S-S. [L'insulina di maiale differisce da quella umana per 1 aa. Quella bovina differisce per 3 aa.] L'insulina ha un emivita di 3-5 min ed è catabolizzata prevalentemente dalla insulinasi nel fegato e nel rene. La proinsulina è formata da una sola catena di 86 aa. Una piccola quantità di proinsulina viene secreta nel sangue e sfugge all'attività proteolitica. Quindi, nel sangue troviamo insulina, proinsulina, peptide C, chiaramente sono in quantità diverse. La proinsulina non è metabolizzata dal fegato, ma solo dal rene, per cui la sua.emivita e 3-4 volte quella dell'insulina, ci vuole più tempo per catabolizzare la proinsulina. (adesso non so come mai ma l'attività della proinsulina è diventata l'9% quella dell'insulina ??).

LA CONCENTRAZIONE BASALE PLASMATICA DI INSULINA: <90-100mg/mL concentrazione plasmatici nn stimola la produzione di insulina, anche se è necessaria la presenza di glucosio. La concentrazione dell'insulina aumenta dopo i pasti, raggiunge il suo max dopo 30-40 min, con il declino che avviene in un paio di minuti (il grafico cmq varia a seconda di quanto si è mangiato).

Il glucosio, dopo il pasto, in un dieci minuti raggiunge il valore 85-90mg/ml dopo 30 min raggiunge il max che è circa 120 mg/ml, e dopo lentamente comincia a scendere, dopo circa 1 ½ h tende a stabilizzarsi intorno al valore che aveva prima del pasto.

La glicemia segue parallelamente la produzione di insulina.

LA SECREZIONE STIMOLATA DI INSULINA: avviene con

Assunzione di cibi e il maggiore stimolatore è proprio il glucosio. La secrezione stimolata di insulina è bifasica. Introducendo il glucosio e mantenendolo costante (parte tratteggiata del grafico), la produzione dell'insulina non è uniforme, inizialmente si ha un picco di produzione del glucosio (nei primi 10 minuti) poi immediatamente scende toccando valori molto bassi, e poi si osserva che inizia a salire però in modo molto lento e nel giro di 50-60 minuti arriva al valore più alto che però è inferiore al picco precedente. La riduzione della concentrazione del glucosio produce anche una rapida diminuzione della produzione di insulina.

Slides: il glucosio aumenta rapidamente si ha un picco di insulina di breve durata (fase precoce); se la concentrazione del glucosio è mantenuta costante nel tempo la secrezione di insulina prima ritorna rapidamente quasi ai valori basali e poi man mano aumenta (fase ritardata); quando

èeliminato lo stimolo glucosio la secrezione di insulina ritorna a valori basali. Tale risposta è una conseguenza dell’aumentata del glucosio nelle cellule B per mezzo del trasportatore GLUT-2 e+ - ATP sensibili, depolarizzando la cellula edella sintesi di ATP ceh inibisce i canali del Kattivando i canali del calcio voltaggio dipendenti con entrata del calcio favorisce l’esocitosidell’insulina preformata ( fase precoce), la fase tardiva invece dipende dall’insulina neoformata lacui sintesi era stata ridotta dagli inibitori della sintesi proteica.]ci deve quindi essere sempre un controllo dinamico e statico della concentrazione!

Vi sono fattori che favoriscono e altri che bloccano la secrezione dell’insulina :

Stimolanti Inibenti

Glucosio Somatostatinaaa (leucina, argentina) 2deossiglucosio

GIP, gastrina, Bloccanti B-adrenergicisecretina,CCK, glucagoneaceticolina Diazossido ?glucagone insulina

La somastatina viene prodotta sia dall’ipotalamo

Che dal pancreas.

EFFETTI DELL'INSULINA

L'effetto netto di insulina è di tipo anabolico per aumento di tutte le sintesi (glicidi, lipidi, proteine).

Una donna diabetica partorisce figli con un peso maggiore rispetto alle donne che non sono diabetiche, questo perché l'insulina induce la sintesi delle proteine, quindi maggiore funzione cellulare.

RISPOSTA RAPIDA: (in pochi secondi) aumenta il trasporto glucosio, amminoacidi e K nelle cellule insulino sensibili.

Quali sono cellule insulino sensibili e quelle non insulino sensibili? Cellule che hanno bisogno del glucosio per funzionare sono dette sensibili (tessuto muscolare e quello adiposo), il globulo rosso invece non ha bisogno dell'insulina perché il glucosio passa dal plasma all'interno per la sua conformazione di membrana particolare come anche accade nelle cellule nervose. Quindi le celle non sensibili funzionano a seconda della concentrazione del glucosio e non dell'insulina.

prodotta.

RISPOSTA INTERMEDIA:(in alcuni min.) stimolazione sintesi proteica, inibizione lisiproteica,attivazione della glucagone sentitasi e degli enzimi glicolitici, inibizione della fosforilasi edegli enzimi gliconeogenici.

RISPOSTA LUNGA: (ore, giorni) aumento RNAm per inzimi gliconeogenici.

EFFETTI DELL'INSULINA NEI DIVERSI TESSUTI

ADIPOSO : maggiore entrata del glucosio nelle cellule

Maggiore sintesi di acidi grassi

Maggiore sintesi del glicerolfosfato

Maggiore produzione di trigliceridi

Attivazione lipasi lipoproteica +Inibizione della lipasi ormone-sensibile per aumentata captazione del K

MUSCOLO: maggiore quantità di glucosio nelle cellule

Maggiore gliconeogenesi

Maggiore captazione di aa

Maggiore sintesi proteica ribosomiale

Minore catabolismo proteico

Minore rilascio di aa gluconeogenetici

Maggiore captazione di chetoni

Maggiore captazione di K

L'insulina, favorendo la sintesi proteica, può essere considerato come un ormone della crescita, anche se quello più

potente è il GH.

FEGATO: minore chetogenesi

Maggiore sintesi proteica

Maggiore sintesi llipidica

Minore emissione gluconeogenesi ed aumentata glicogenosintesi

GENERALE: aumentata crescita cellulare.

Il glucosio entra nella cellula per diffusione facilitata , oppure nell’intestino e nei reni per trasporto attivo secondario con il sodio. Nel tessuto muscolare ed adiposo l’insulina facilita l’entrata di glucosio nelle cellule aumentando il numero dei trasportatori sulla membrana , i trasportatori del glucosio sono una famiglia di proteine che attraversano la membrana 12 volte. GLUT 4 nel tessuto adiposo.

RECETTORI PER L’INSULINA

È formato da 2 subunità glicoproteiche (2ά-2β)

Le 2 sub A legano l’insulina e sono quindi extracellulari, le subunità B sono sia intramembrana sia citosoliche e hanno attività tirosin-chinasiche che induce autofosforilazione su residui tirosinici, in tal modo si ha la fosforilazione di alcune proteine.

citoplasmatiche e la defosforilazione di altre proteine. L'insulina legata ai recettori forma dei granuli che per endocitosi entrano nella cellula ove sono demolite dai lisosomi cellulari. L'affinità dei recettori per l'insulina può variare (down and upregulation) così anche il loro numero!

Perché la somministrazione dell'insulina avviene inframuscolo e non viene ingerita? L'insulina è una proteina e se ingerita viene degradata dagli enzimi e quindi perde il suo effetto. Non viene neanche data per endovena altrimenti si crea uno squilibrio glicemico molto forte.

Sul recettore dell'insulina può agire sia IGF1, in parte IGF2, quindi il recettore dell'insulina risponde anche alle somatomidine. Se si produce GH, che produce a sua volta IGF2, questo mi può dare risposte simili all'insulina, anche se se l'effetto è minore (insulin like factors). Però anche l'insulina può

Agire si IGF1 e 2, quindi le risposte sono molto complicate.