Fisiologia degli organi e degli apparati

FISIOLOGIA 2

APPARATO RIPRODUTTIVO

Ci sono degli ormoni che controllano le funzioni delle gonadi: FSH (follicolo stimolante) e LH

(luteinizzante). Questi sono ormoni adenoipofisarici e agiscono sulle gonadi. Le gonadi sono le ovaie nella

donna, e i testicoli nell’uomo.

Come per tutti gli ormoni c'è un meccanismo di controllo a cascata: LH e FSH infatti sono controllati a loro

volta da GnRH (ormone ipotalamico, fattore di rilascio delle gonadotropine).

Abbiamo quindi a livello ipotalamico il GnRH che agisce sull’adenoipofisi e induce il rilascio di LH e FSH

che vanno ad attivare le gonadi maschili e femminili. Gli organi bersaglio a loro volta producono ulteriori

ormoni: estrogeni e progesterone da parte delle ovaie, testosterone da parte dei testicoli.

C'è un controllo sui sistemi riproduttivi anche da parte della neuroipofisi: infatti produce l’ossitocina, che ha

un’azione di contrazione sul miometrio (muscolatura uterina) e anche sui dotti galattofori.

Un altro ormone, però dell'adenoipofisi e non della neuroipofisi, importante nel sistema riproduttivo è la

prolattina controllata da un fattore inibitorio ipotalamico PIF. La prolattina come target non ha una ghiandola

endocrina, ma una ghiandola esocrina: agisce sulle ghiandole mammarie e induce la produzione di latte di

esse. Lo schema mostra quello che succede nel periodo

della pubertà. La pubertà è caratterizzata da un forte

sviluppo degli organi riproduttivi e questo è dovuto

a dei cambiamenti molto significativi a livello

neuro-endocrino. La pubertà avviene più

precocemente nelle femmine (11-12 anni circa) e

più tardivamente nei maschi (13-14 anni circa).

In entrambi i casi questi cambiamenti sono

innescati da una diminuzione dell'influenza

inibitoria del sistema nervoso centrale sull'asse

ipotalamo-ipofisarico. In pratica vi è una

diminuzione della sensibilità dell’asse ipotalamo-

ipofisario agli ormoni sessuali.

Cosa vuol dire questo?

tornando un attimo indietro, nell’immagine di

prima, vediamo che esiste un meccanismo di controllo a feedback. Tutti gli ormoni prodotti esercitano dei

feedback negativi. Esiste anche un feedback negativo ultracorto esercitato dagli ormoni ipotalamici

sull’ipotalamo stesso.

Controllo a feedback negativo significa che tanto più un ormone è presente in circolo, tanto più si inibisce la

secrezione da parte della ghiandola che lo produce e da parte delle altre ghiandole a monte, in modo diretto o

indiretto. Ad esempio il testosterone va ad inibire la produzione da parte dei testicoli andando ad inibire a

livello adenoipofisarico la secrezione di LH e FSH, e a livello ipotalamico inibendo la secrezione di GnRH

(ormone di rilascio delle gonadotropine).

Che cosa vuol dire in sintesi la parte iniziale dello schema? significa che nella fase prepuberale, nel bambino

e nella bambina, ci sono circolanti bassi livelli di estrogeni e progesterone nelle femmine, e testosterone nei

maschi (prodotti rispettivamente da ovaie e testicoli). I livelli sono talmente bassi che il sistema feedback

negativo sarà molto forte (c'è forte inibizione) e quindi si ha una bassa funzionalità di tutta la cascata di

ormoni. In pratica i bassi livelli circolanti gli ormoni sessuali maschili e femminili, inibiscono in maniera

efficace la produzione di maggiori quantità di questi ormoni.

Si tratta di un’inibizione a livello neuro-endocrino, che avviene nel periodo della pubertà, che fa sì che i

bassi livelli circolanti di ormoni sessuali femminili e maschili, non siano più così capaci di inibire; quindi

cala l'inibizione a feedback negativo e vengono liberate quantità maggiori sia di ormoni di rilascio delle

gonadotropine (da parte dell'ipotalamo), sia di LH e FSH (da parte dell'adenoipofisi).

C’è un momento di forte crescita della produzione degli ormoni sessuali, dovuto al fatto che il feedback

negativo diventa meno efficace.

Quando aumenta la secrezione degli ormoni sessuali, si ha lo sviluppo progressivo dei caratteri sessuali

primari e secondari. Avviene nella pubertà. Che cosa sono i caratteri sessuali primari e

secondari?

Primari: sono l'apparato riproduttivo. C’è

uno sviluppo di tutto l’apparato.

Secondari: sono diversi nel maschio e

nella femmina. Nel maschio sono indotti

dal testosterone, nella femmina

prevalentemente dagli estrogeni e in

misura minore dal progesterone.

Nel maschio, i caratteri sessuali secondari,

sono i cambiamenti laringei (cambiare la

sonorità della fonazione/ cambia la voce), sviluppo della muscolatura, comparsa di barba e baffi, comparsa

dei peli pubici, comparsa dei peli ascellari.

Nella femmina sono lo sviluppo delle mammelle e allargamento del bacino (per ospitare una gravidanza),

comparsa dei peli pubici ed ascellari e sviluppo di pannicoli adiposi sottocutanei che consentono di avere

forme diverse rispetto al maschio.

Attraverso queste modificazioni del proprio organismo, progressivamente si avrà la possibilità di fecondare e

riprodurre. La maturazione delle cellule sessuali e dell'apparato riproduttore, rendono l’organismo capace di

procreare.

APPARATO RIPRODUTTORE FEMMINILE: più complesso, perché nella femmina avviene la crescita del

figlio quindi il sistema deve essere più articolato.

Effetti degli estrogeni: Gli estrogeni hanno effetto a livello del cervello (si è

parlato molto della relazione tra estrogeni e memoria),

hanno effetti sulle mammelle, sul sistema cardiaco,

importanti effetti sugli organi riproduttivi (ovaia,

vagina e utero), effetti anche sulle ossa (densità ossea.

Uno dei problemi della menopausa è proprio la

diminuzione della densità ossea e conseguente

possibilità di sviluppare osteoporosi).

L’effetto degli estrogeni è anche sullo sviluppo

corporeo, non solo sulla densità ossea, e sia nel

maschio che nella femmina si va ad aggiungere

all’effetto di altri ormoni che agiscono

sull’accrescimento corporeo. In particolare abbiamo

l’ormone dell’accrescimento (ormone

adenoipofisarico) e gli ormoni tiroidei che hanno

effetto sulla crescita corporea.

L'effetto di estrogeni è particolarmente evidente a

livello di crescita perché avviene in un periodo

chiamato scatto puberale della crescita: si va a sommare l'effetto dell'ormone dell'accrescimento con l'effetto

di estrogeni per la femmina e testosterone per il maschio. L’effetto è anche quello di consentire la saldatura

tra diafisi ed epifisi alla fine del periodo adolescenziale (intorno ai vent'anni) che determina la conclusione

dell’accrescimento corporeo: da quel momento in poi se c'è accrescimento a livello dello scheletro sarà un

accrescimento della massa dell’osso ma non della lunghezza. Nel determinare la fine della crescita in

lunghezza delle ossa, gli estrogeni hanno un effetto un po' più precoce rispetto all'effetto del testosterone, ed

è questo uno dei motivi per cui le femmine in genere sono più basse rispetto ai maschi.

STRUTTURA DELL’OVAIO

I follicoli sono le strutture funzionali che a noi interessano. A cosa servono questi follicoli e cosa fanno?

Ci sono cellule della teca esterna, presenti tutte intorno al follicolo, che sono cellule di protezione; poi

abbiamo cellule della teca interna; e cellule della granulosa. Sono tre strati di cellule.

Le cellule della teca interna e della granulosa sono cellule a funzione endocrina, quindi sono cellule

ghiandolari che rappresentano la ghiandola endocrina OVAIO. L’ovaio esprime la propria funzione endocrina

attraverso queste cellule contenute all’interno dei follicoli.

All’interno di ogni follicolo c'è un ovocita, cioè una cellula uovo.

I follicoli primari non sono ancora in fase di sviluppo e sono numerosissimi. Quello che succede nel primo

ciclo ovarico (che avviene nella bambina la prima volta) e che poi torna ad avvenire sistematicamente, ogni

circa 28 giorni, è un processo di maturazione di un certo numero di follicoli primari. Questa maturazione è

l’effetto della maggiore secrezione di FSH.

Abbiamo visto che c'è un calo della sensibilità del sistema ipotalamo-ipofisarico sul livello di ormoni

(estrogeni/progesterone), quindi cresce la quantità di FSH in circolo che stimola i follicoli. I follicoli

cominciano a crescere.

Quanti sono questi follicoli che crescono? Circa 15-20 follicoli che iniziano a crescere sotto stimolazione del

FSH.

Questa crescita in cosa consiste? consiste nella proliferazione cellulare: le cellule si moltiplicano per

divisione mitotica. Durante la crescita dei follicoli si ha anche uno sviluppo della cellula uovo.

Succede che uno di questi follicoli, e raramente due di questi follicoli, siano privilegiati: hanno espressi

numero maggiore di recettori per il FSH. Se ha un numero maggiore di recettori, si prende una quantità

maggiore di follicolostimolante. Il FSH non arriva agli altri follicoli ma viene catturato solo da uno, o in

alcuni casi da due.

Si parla di un follicolo e quindi un ovocita che va a maturazione quando si ha un parto normale. Due invece

in caso di parto gemellare eterozigote (con due ovociti diversi che vengono fecondati da due spermatozoi).

Ancora più raro è il parto trigemino (tre gemelli).

Questo follicolo viene definito preantrale.

Il FSH deve stimolare la proliferazione delle cellule: è necessaria la proliferazione delle cellule della teca

esterna, che devono fare aumentare la dimensione del follicolo; necessaria anche la proliferazione delle

cellule della teca interna e della granulosa, che devono produrre ormoni. Nella fase pre-ovulatoria (primi 14

giorni) vengono prodotti quasi esclusivamente ormoni estrogeni. Nei primi 14 gg si ha infatti una rapida

produzione di estrogeni.

Abbiamo un solo follicolo che cresce sempre di più, diventa sempre più grande, si crea anche un antro.

Prima il follicolo si chiamava preantrale perché ancora non era presente l’antro.

Poi definito antrale per la presenza dell’antro che contiene un liquido che progressivamente diventa sempre

più grande.

Man mano che cresce, il follicolo aumenta di volume grazie ad un numero maggiore di cellule, e quindi

aumenta la sua capacità secretoria producendo estrogeni in quantità sempre maggiori.

Possiamo vedere che nel periodo della pubertà c’è un picco di

estrogeni già a partire dal primo ciclo.

In questa figura sono riassunti diversi aspetti: i livelli

ematici di LH e FSH, i livelli ematici di estrogeno e

progesterone, le variazioni strutturali dei follicoli e la

variazione del ciclo uterino che va avanti in parallelo

con il ciclo ovarico.

I livelli inizialmente alti di follicolo stimolante fanno

crescere il follicolo.

Non dobbiamo dimenticare l’ovocita, che è posto in

quella posizione strategica per ricevere direttamente gli

estrogeni prodotti. Gli estrogeni sono ormoni che vanno

in circolo e i suoi livelli si mantengono elevati per tutta

l'età fertile della donna. I livelli sono più alti in questa

fase piuttosto che nella fase prepuberale. Gli estrogeni

permettono il mantenimento, nella donna, della capacità

riproduttiva. Quando parliamo di capacità riproduttiva

dobbiamo far riferimento alla cellula uovo.

La cellula uovo presente all’interno del follicolo deve

maturare: arriva a maturazione quasi completa subito

prima dell’ovulazione (la completa maturazione avverrà

solo in caso di fecondazione, con la seconda divisione

meiotica). Siamo nella fase pre-ovulatoria. La fase

ovulatoria corrisponde al 14º giorno del ciclo ovarico.

Prima dell'ovulazione si ha la prima divisione meiotica

dell'ovocita.

[Divisione meiotica: tutte le cellule del nostro organismo eccetto cellula uovo e spermatozoi, hanno 46

cromosomi. Cellula uovo e spermatozoi invece hanno 23 cromosomi; per passare da 46 a 23 serve una

divisione completa del patrimonio genetico: questa avviene secondo due divisioni (prima e seconda divisione

meiotica). La prima avviene nella fase immediatamente pre-ovulatoria, in cui da un ovocita si formano due

ovociti: uno è l'ovocita maturo che poi andrà in ovulazione, l'altro viene definito corpo polare e viene

scartato. La seconda divisione meiotica avverrà nel momento della fecondazione e solo se ci sarà

fecondazione, quindi solo se lo spermatozoo riuscirà ad entrare all’interno dell’ovocita. La seconda è

necessaria per completare il processo di maturazione della cellula uovo e senza la seconda divisione mitotica

non si può generare lo zigote].

Siamo arrivati nella fase preovulatoria caratterizzata da: prima divisione meiotica, grande concentrazione di

estrogeni e feedback negativo sull’adenoipofisi e sull’ipotalamo (inizialmente erano alti i livelli di FSH e

questo permetteva il follicolo di crescere. Crescendo il follicolo produce tanto estrogeno che se ne va in

circolo, attiva il feedback negativo e calano i livelli di FSH. Cala anche un pochino il livello di LH).

Importante è anche il ciclo uterino che ci fa vedere la struttura dell’endometrio, cioè la porzione interna

dell’utero (mucosa uterina).

La parte muscolare dell’utero invece si chiama miometrio.

Tra i tanti effetti degli estrogeni c'è anche un meccanismo ciclico che ha lo stesso andamento dei 28 giorni

del ciclo ormonale ovarico. Nella figura sopra vediamo, in sezione, lo spessore della mucosa uterina e

l’irrorazione sanguigna (gli alberelli che si vedono dalla figura sono i capillari sanguigni).

Man mano che aumenta la concentrazione ematica di estrogeno, gli estrogeni determinano a livello dell'utero

dei cambiamenti strutturali importanti: ad ogni ciclo si va a creare una mucosa uterina con una dimensione,

una vascolarizzazione e una presenza di ghiandole secretorie adeguata a poter accogliere il prodotto del

concepimento. Con ghiandole secretorie intendiamo principalmente ghiandole esocrine, che producono muco

e sostanze utili per la crescita dell'embrione.

Queste modifiche a livello della mucosa dell’utero avvengono in contemporanea ai cambiamenti del ciclo

ovarico (maturazione e crescita del follicolo).

Ad un certo grado di sviluppo dell'embrione (blastocisti), il prodotto del concepimento si deve fissare in un

punto preciso della mucosa, per questo contemporaneamente il ciclo ovarico si va a creare una mucosa

uterina adeguata.

Arrivati a questa fase, se poi non c'è fecondazione: flusso mestruale, si distrugge tutto e si ricomincia da

capo.

Ultima cosa prima di arrivare all’ovulazione: meccanismo ormonale.

 

Cresce FSH fa crescere l’estrogeno cresce la concentrazione di estrogeno e per effetto feedback

negativo cala FSH e un po' LH.

Quando gli estrogeni raggiungono il picco nella fase preovulatoria (cerca 12º giorno), invece avviene

l'opposto: il picco gli estrogeni innesca un FEEDBACK POSITIVO.

Ci sono due tipi di feedback: uno negativo e uno positivo. Quando i livelli di estrogeni sono relativamente

alti continua a mantenersi il feedback negativo; quando i livelli di estrogeni arrivano a livelli massimi

possibili, si ha un feedback positivo e la conseguenza è che si ha un picco di LH e FSH. Si inverte il

feedback che da negativo diventa positivo, per effetto di altissimi livelli di estrogeni. Ciò comporta un picco

soprattutto di LH ma anche di FSH. Tutto questo è necessario affinché si possa avere un’ovulazione.

Il picco di LH e FSH è innescato dal feedback positivo dovuto alle alte concentrazioni di estrogeni prodotte

dalle cellule della granulosa e della teca interna. Gli estrogeni fanno anche crescere l’endometrio.

LH si chiama luteinizzante proprio per la sua capacità di luteinizzare, cioè determina una trasformazione

delle cellule endocrine follicolari (in particolare delle cellule della granulosa) in cellule luteiniche. Le cellule

si chiamano luteiniche per il suo aspetto morfologico: dal punto di vista estetica assumono una colorazione

giallognola. Oltre al diverso aspetto morfologico, nelle cellule della granulosa, cambia anche la capacità

secretoria: infatti dal grafico possiamo notare che in corrispondenza del picco di LH, inizia a calare il livello

di concentrazione di estrogeni. Man mano che cresce il luteinizzante determina una trasformazione nelle

cellule della granulosa, che come detto si trasformano in cellule luteiniche, e perdono la capacità di secernere

estrogeni e cominciano a secernere progesterone. È una trasformazione funzionale: da cellule secernenti

estrogeni, diventano cellule secernenti progesterone.

All’inizio il cambiamento di capacità secretoria viene fatto per un ormone spese dell'altro: man mano che

cala capacità di secernere estrogeni, cresce la capacità di secernere progesterone. Poi le cellule sono talmente

sviluppate che riescono a mantenere un’elevata secrezione di entrambi gli ormoni.

Dopo l’ovulazione non parleremo più di follicolo, ma di corpo luteo (perché le cellule sono diventate

luteiniche e la cellula uovo non c'è più). La capacità secretoria diversa e la novità è quella di secernere

progesterone.

In che cosa consiste l’ovulazione? C'è il follicolo antrale molto grande, su esso intervengono LH e FSH che

inducono sia la prima divisione meiotica (subito prima della ovulazione), inducono inoltre un cambiamento

nella capacità secretoria delle cellule che abbiamo appena visto, le cellule ingialliscono e quindi si

luteizzano, poi si ha una rottura sia del follicolo sia dello stroma dell'ovaio.

Per la rottura LH e FSH evidentemente riescono ad attivare a livello delle cellule della teca esterna, dei

processi iotolitici con degli enzimi capace di rompere le membrane e generare questa rottura fisica. L'ovocita

esce non solo dal follicolo ma anche dell’ovaio, si riversa all’interno della cavità peritoneal