Fisiologia cellulare e molecolare

ECG

QT ha una durata di circa 400ms.

Le cellule hanno diversi potenziali d’azione a seconda della loro localizzazione, come tra endocardio e

miocardio data principalmente dalle correnti ripolarizzanti. Tra endo ed epicardio si nota una diversa

subunità di alcuni canali ionici, generando un gradiente di espressione che porta ad una differenza di durata.

La forma del potenziale d’azione pertanto dipende dalla cellula, dalla sua espressione di canali ionici specifica

e dalla quantità di corrente (contributo di canali diversi). Esistono dei piccoli cambiamenti che possono

causare diverse alterazioni. L’integrale di una corrente nel tempo è la carica, pertanto un potenziale d’azione

dipende da quanta carica passa. Essendo i canali ionici voltaggio dipendenti o dipendenti dalla

concentrazione ionica, alterando la corrente si altera il canale.

In un potenziale d’azione cardiaco è fondamentale la presenza di un periodo refrattario, dove la cellula non

riesce a ripolarizzarsi. Il periodo refrattario è importante affinché l’impulso venga propagato in maniera

ordinata. Infatti, presenza di fibrillazione atriali si ha un trigger e un substrato, che è rappresentato da una

parte dell’atrio o l’atrio dove si è accorciato il periodo refrattario. Questo fenomeno avviene più facilmente

nell’anziano in quanto si ha una maggior fibrosi, portando ad un maggior sviluppo di circuiti alternativi.

Alterando la propagazione ordinata del pda causando disturbi del ritmo che possono essere letali. uno dei

trigger della fibrillazione atriale è la bradicardia sinusale, dove si ha un ristagno del sangue nell’atrio che

porta a trombosi a livello delle coronarie. La fibrillazione ventricolare è letale quasi subito.

La morte cardiaca improvvisa è una delle cause principali di morte non traumatica negli individui giovani.

All’interno di questo gruppo sono compresi anche soggetti affetti da patologie aritmogeniche ereditarie.

Queste patologie possono essere suddivise in: 27

- Cardiomiopatie: dovute ad alterazioni della struttura del muscolo

Ipertrofica: ipertensione,

o RVC dovuta ad alterazione dei desmosomi, la cui alterazione, porta alla rottura delle cellule

o durante la contrazione in quanto non sono più adese le une alle altre e si ha sostituzione del

tessuto danneggiato con tessuto fibro-adiposo. Si va incontro alla morte in queste condizioni

in quanto l’esercizio fisico accelera di molto il processo di sostituzione di tessuto muscolare

con tessuto fibroso.

Dilatative: dove si ha dilatazione del cuore

o

- Canalopatie: dove la causa primaria è dovuta ad un’alterazione elettrica data da alterazioni a livello

dei canali ionici

Sindrome LQT: dove il tratto QT è prolungato

o Sindrome di brugada

o Sindrome del QT corto dove viene cambiata la refrattarietà.

o Tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminnergica

o

Hanno caratteristiche molto diverse, alcuni sono asintomatici, altri portano a sincopi o a morte improvvisa

per arresto cardiaco. Queste malattie sono spesso monogeniche ma caratterizzate da penetranza

incompleta. Tra le mutazioni principali per la sindrome del QTL si hanno mutazioni a livello del canale del

potassio e del canale di sodio. La sindrome di burgada è dovuta a mutazioni del canale di sodio. La tachicardia

ventricolare polimorfica catecolaminergica è data da mutazioni a livello del RyR, della calsequestrina. Anche

nello shortQT si hanno mutazioni nel canale del potassio.

In un ECG il tratto QT dipende anche dalla frequenza cardiaca. Esistono due forme per la determinazione del

QT che è dato dal QT registrato diviso la radice quadrata o cubica di RR (frequenza cardiaca). Siamo in

presenza di QTL nei maschi se è oltre i 440ms mentre nelle donne se è oltre 460ms.

Sindrome del QTL

È una patologia artimogena ereditaria caratterizzata dal prolungamento del tratto QT corretto oltre un certo

intervallo che può portare ad aritmie letali anche in un cuore apparentemente sano. può essere indotto da

farmaci. Si riconoscono 13 tipologie di QTL, dove i principali sono i tipi 1, 2 e 3. Si riscontrano mutazioni di

tipo loss of function del canale del potassio e gain of function del canale del sodio. Gli studi genetici hanno

permesso di migliorare i trattamenti per i pazienti.

Il canale del potassio è costituito da 6 segmenti transmembrana (S1, S2, S3, S4 sono i sensori del voltaggio,

S5 e S6 formano il poro). La maggior parte delle mutazioni si concentrano in prossimità del poro, dove basta

una sola mutazione per essere a rischio. anche per il canale dell’iKr si hanno mutazioni a livello del poro.

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30/10/2017

Mutazioni LQT3

La struttura minima per avere un canale di membrana deve presentare almeno 4 segmenti transmembrana

e due loop, in modo da poter formare il poro. I canali del sodio, filogeneticamente sono posteriori ai canali

del potassio, sono costituiti da 4 subunità costituiti da 6 domini transmembrana l’uno.

- Mutazioni long QT syndrome

- Mutazione che porta alla Brugrada syndrome

- Mutazioni che portano a difetti della conduzione

- Mutazioni che portano a cardiomiopatie dilatative

Per avere un QT lungo si deve avere un aumento della

corrente di sodio. In mutazioni gain of function si ha

una inattivazione più lenta e continua a condurre una

certa quantità di corrente. Per tutto il tempo del

potenziale d’azione si ha un certo contributo di

corrente di sodio che si mischierà alle altre correnti,

portando ad un aumento del potenziale d’azione ed a

un aumento del QT lungo.

LQT1 e LQT2 vengono stimolati da una stimolazione

adrenergica e la terapia di elezione è data dai beta-

bloccanti. Si cercano interventi farmacologici adeguati

al tipo di pazienti. Si è scoperto che il farmaco che

potrebbe aiutare LQT3 con gain of funcition è la mexiletina che diminuisce in parte la corrente di sodio,

velocizzando l’inattivazione e inibisce la corrente non-inattivante. Con l’ECG si può vedere che il QT è di

506ms e trattato con mexiletna arriva ad un QT di 455ms.

Caso: bambino di 1 anno con 5 sincopi in poco tempo e ricoverato con diagnosi di QT lungo con mutazione

a livello dell’LQT3. Il paziente sottoposto a trattamento con beta-bloccanti rimane a sintomatico, ma a tre

anni ritornano le sincopi e torsade de pointes che possono portare a morte improvvisa (solitamente viene

impiantato un pacemaker ventricolare). Si aumentarono le dosi di beta-bloccanti. A 4 anni, nonostante il

pacemaker, ebbe altri episodi di torsade de pointes e gli venne somministrato mexiletina per cercare di

accorciare il tratto QT e controllare le aritmie. Dopo 11 giorni di mexiletina il paziente è morto a causa di una

tachiaritmia. È stato studiato cosa succede sotto mexiletina e si è visto che aumentava il QT ulteriormente e

quindi si è studiata la specifica mutazione del paziente. Si è visto che la corrente non inattivante era

esageratamente grossa, dovuta al fatto che il canale non si inattivava e la curva di inattivazione era spostata

in modo che la window of current fosse quasi inesistente. È stato notato inoltre che la corrente di sodio

presentava un picco estremamente ridotto. Questa situazione portava anche ad una diminuzione del canale

di memebrana. Con analisi ad immunofluorescenza si è visto che molti canali del sodio rimanevano a livello

del citoplasma. La mexiletina portava ad una diminuzione della corrente sostenuta, ma non aveva alcun

effetto sulla corrente di picco “sostenuta”. Ma si è visto che la mexiletina portava ad un aumento del

traficking in membrana dei canali del sodio, portando così ad una fibrillazione ventricolare.

CPVT

Tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica attivata dal sistema adrenergico. È data da mutazioni

a livello del recettore rianodinico ma anche da mutazione nel gene della calsequestrina, controllando il

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rilascio di calcio. Il RyR, che è sensibile al calcio, se vi è troppo calcio nel RS tende a rilasciare il calcio nel

citosol. Sotto stimolo adrenergico si ha un aumento dell’AMPc che porta all’attivazione della PKA che

fosforila e mantiene aperti i canali di calcio, fosforila anche i RyR e infine fosforila il fosfolambano PLB

staccandosi da SERCA e più calcio viene ripompato al RS. A lungo andare si ha un sovraccarico di calcio nel

RS e il recettore RyR tende a perdere il calcio. Se aumenta la concentrazione di calcio durante la diastole lo

scambiatore sodio-calcio lavora di più e si ha un accumulo di carica positiva portando a depolarizzazione ->

DAD ossia depolarizzazione ritardata durante la diastole. La DAD può depolarizzare la membrana che può

portare all’attivazione dei canali del sodio voltaggio dipendenti portando alla formazione di battiti ectopici.

Questo meccanismo viene definito come SOICR (Store overload-induced Ca2+ release). Se il RyR è mutato

rilascia molto più facilmente il calcio e quindi si hanno battiti ectopici.

Normalmente calsequestrina 2 lega il calcio libero nel RS, se mutata, sotto stress si ha un aumento del SOICR

portando alla formazione di batti ectopici. Se solo calsequestrina è mutata non si ha lo spillover, mentre se

RyR2 è mutata, a riposo, non si ha ancora lo spillover. Tutto cambio sotto stimolo adrenergico. In condizione

normale si ha overload di calcio nel reticolo che ancora rimane sotto la soglia e si ha una perdita molto bassa

di calcio. Se calsequestrina è mutata si ha un maggior rilascio di calcio dal RS e si ha lo spillover, lo stesso

succede se RyR è mutato. Ecco che a questi pazienti vengono somministrati beta-bloccanti.

Si possono avere DAD anche in presenza di mutazioni per Kir (canale per il portassio) data da una diminuzione

del canale del potassio.

Dalle aritmie congenite a quelle acquisite

In generale il ritmo di morte per SCD è data da una certa predisposizione genetica assieme stress esterni

rimodellamento del cuore a seguito di alterazioni esterne o interne e altri fattori iatrogenici.

Fibrillazione atriale

Aritmia più presente al mondo e colpisce il 2% della popolazione soprattutto all’aumentare dell’età. Nel 2010

si è visto che si possono usare iPS per modellare una patologia, come quella del QTlungo. I cardiomiociti

derivati dai pazienti hanno un potenziale d’azione più lungo, mentre le iPS non sono dei cardiomiciti maturi

ed estremamente eterogenei e non ripropongono la caratteristica tipica della patologia

- Vie è una certa componente genetica

- Nell’atrio si ha una componente elettrica ad alta frequenza che non riesce a generare una

contrazione e porta all’espressione di geni diversi che rimodella il cuore.

Bisogna quindi studiare da cosa è causata questa patologia e nel momento in cui la patologia è conclamata

abbiamo una patolo