Fisiologia

Sistema circolatorio

Tessuti del sistema cardiovascolare e sangue

Rappresentano un sistema interno di trasporto.

Sangue

Plasma

Per il 90% è composto di H₂O. Nel restante 10% troviamo proteine (70%), molecole di piccole dimensioni (20%) ed elettroliti (10%).

Elementi corpuscolati

Eritrociti (99%), leucociti (1%) e piastrine/trombociti.

Ematocrito

Volume percentuale, rispetto al volume totale, della parte corpuscolata: nelle donne è 42%, negli uomini è 45%. Il calcolo è eseguito su un prelievo dalla vena cubitale (anastomosi tra v. cefalica e basilica) reso incoagulabile per iniezione di ossalato di Ca²⁺ e K⁺: si ottiene l’ematocrito apparente (in parte il plasma rimane tra gli eritrociti) che, moltiplicato per 0,96 dà il valore dell’ematocrito corretto.

Siero

Liquido residuo dopo la coagulazione. Plasma privo dei fattori di coagulazione.

Funzione di trasporto

Il sangue è necessario al trasporto di O₂, CO₂, dei principi alimentari (entrati nel sangue a livello della mucosa intestinale), del convoglio delle sostanze di rifiuto verso gli organi escretori e del trasporto ormonale.

Regolazione omeostatica

Regolazione dell’equilibrio acido-base (presenza di tamponi), funzioni di difesa (Ig), regolazione omeostatica della temperatura (alta conduttività termica e alto valore del calore specifico – energia necessaria ad alzare di 1°C la temperatura del sangue), regolazione di sali e acqua (equilibrio idrosalino), regolazione della pressione osmotica, della pressione arteriosa (modificazione volume ematico) ed emostasi.

Volemia

Volume del sangue, solitamente 7% del peso corporeo. Il valore della volemia è determinato per marcatura radioisotopica degli eritrociti o per determinazione del volume plasmatico. Un corretto volume ematico è necessario affinché sia garantito un giusto valore della pressione nelle vene centrali che, a sua volta, determina i volumi di riempimento ed espulsione cardiaca.

Peso specifico

Peso che un liquido ha in relazione all’H₂O. Per il sangue ha un range tra 1,057-1,062, quello del plasma è compreso tra 1,030 e 1,033.

Viscosità

Indice della resistenza al flusso di un fluido. L’unità di misura è il Poiseuille [cps = kg/(m·s)] e, nel sangue, la viscosità è compresa tra 3,50 e 5,50 (maggiore è, maggiore è la resistenza al flusso) mentre quella plasmatica è tra 1,90 e 2,60. L’aumento della parte corpuscolata aumenta la viscosità.

Pressione osmotica

5,016 mmHg. Determinata da sali inorganici disciolti nel liquido (corrisponde ad una soluzione isotonica di 0,95% di NaCl). La concentrazione oncotica a 37% ha valore di 300 mOsm/l (1 mOsm/l = 19,3 mmHg) che corrispondono a 5780 mmHg che è comunemente corretta a 5016 dato che alcuni ioni si attraggono e non costituiscono elementi particellari sé stanti. Solo 24 mmHg della pressione osmotica sono determinati dal contenuto proteico: questa componente è identificata come pressione oncotica/colloidale – è importante perché le proteine non escono dal letto vascolare e rappresentano la forza necessaria al riassorbimento intravascolare del liquido.

pH

Compreso tra 7,35 e 7,40. Dipende dalla presenza di acidi-base e dalla CO₂: nel sangue venoso la concentrazione di CO₂ è maggiore, pertanto, il valore del pH è minore.

Componenti del sangue

Plasma

Ottenuto per aggiunta di anticoagulanti al sangue. È composto da acqua (92%), proteine (8%), elettroliti (0,8%), lipidi (0,6%), glicidi (0,1%) e altre molecole presenti in piccole quantità.

Proteine (6-8g)

Sono rappresentate da albumina, fibrinogeno e globuline.

• Mantenimento della pressione oncotica
• Azione tampone vs il pH
• Contributo alla viscosità del sangue e attività di substrati metabolici per alcune reazioni

Funzioni specifiche

• Coagulazione
• Trasporto di metaboliti, O₂, lipidi e farmaci
• Meccanismi di difesa
• Funzione ormonale

Le proteine circolanti hanno carattere anfotero e, a pH fisiologico, risultano acidi deboli (si comportano come anioni) con punto isoelettrico compreso tra 4-6.

• Albumina – Proteina presente ad alte concentrazioni. Svolge azione tampone, veicola elementi non idrosolubili (ioni, ormoni,…) e contribuisce a mantenere la pressione oncotica del sangue.
• Globuline – Con la frazione α delle globuline migrano α₁-antitripsina e aptoglobulina. Con la frazione β migrano lipoproteine, transferrina, fattori di coagulazione, renina ed eritropoietina (origine epatica). Con la frazione γ migrano le Ig, originate da sistema reticoloendoteliale e dalle plasmacellule, che aumentano a fronte della diminuzione di albumina e fibrinogeno.

Gli enzimi rilevanti includono fattori di coagulazione e colinesterasi.

Elettroliti

• Na⁺ (300 mg/dl) – Elemento più importante dell’ECM. È combinato con Cl^- e HCO₃^- e rimane coinvolto nell’equilibrio acido-base ed idrosalino. È importantissimo nell’emergere del potenziale d’azione. Il suo metabolismo è regolato da ormoni mineralcorticoidi (aldosterone).
• HCO₃^-
• K⁺ (20 mg/dl nel plasma; aumentato di 10 volte nel sangue) – È presente a livello intracellulare dove rimane coinvolto nell’equilibrio idrosalino, nel mantenimento della pressione osmotica e nel potenziale d’azione. È regolato dagli ormoni mineracorticoidi e basse concentrazioni causano bradicardia.
• Cl^- (365 mg/dl) - Coinvolto nell’equilibrio idrosalino, acido-base e regolazione della pressione oncotica. Viene scambiato dagli eritrociti nel corso della respirazione. La [Cl^-] diminuisce con diarrea e vomito.
• Ca²⁺ (9-10 mg/dl ionizzato al 50%) – Coinvolto in eccitabilità del muscolo e nella coagulazione. Proviene dall’alimentazione (minimo 400 mg/die; in gravidanza almeno 1 g). Metabolismo regolato da ormoni (calcitonina, paratormone e calciferolo).
• Fosfati inorganici (3-4,5 mg/dl) – Il metabolismo di Pi è associato a quello del Ca²⁺.

Lipidi

• Il colesterolo è presente nel plasma (70% esterificato) e la sua concentrazione aumenta con l’età e la dieta è in grado di abbassarne la quota per sostituzione degli acidi grassi saturi con ac. grassi monoinsaturi.
• Lipidi e trigliceridi (TAG) sono comunemente associati ad apoproteine che tra loro sono distinte in base alla densità proteica al loro interno:
  • Chilomicroni – Particelle sferiche ricche di TAG sintetizzati dalla mucosa intestinale. Necessari al trasporto dei TAG nel sangue. Fanno parte delle lipoproteine a bassissima densità.
  • VLDL – Sintesi epatica e intestinale
  • LDL – Ricche di colesterolo e necessarie al suo trasporto. Alto rischio aterogeno
  • HDL – Sottraggono colesterolo al plasma. Anti-aterogene.

Glicidi (80-110 mg/dl)

La sua concentrazione è importante nella valutazione del diabete.

Azoto (10-25 mg/dl)

Solitamente si considera l’azoto non proteico presente in urea, acido urico, creatinina, ammoniaca. Aumenta nelle affezioni renali e nel consumo di carne.

Eritrociti

I globuli rossi, emivita di 120 giorni, sono cellule prive di nucleo a forma di lente biconcava (donne = 4.800.000/mm³, uomo = 5.500.000/mm³) e diametro di 7-8 μm (come i capillari piccoli dove, infatti, i globuli rossi si impilano per passare). Non sono capaci di sintesi proteica e traggono la loro energia dalla glicolisi anaerobia e posseggono l’enzima anidrasi carbonica (CO₂ + H₂O ↔ H₂CO₃ ↔ HCO₃^- + H⁺) che ha elevata attività catalitica oltreché pH-dipendente.

Gli eritrociti sono dotati di resistenza globulare, ovvero la capacità di resistere ad emolisi in ambiente ipotonico (fanno entrare acqua dentro l’eritrocita): in ambienti con soluzioni al 0,48% NaCl si ha la resistenza minima per la quale solo gli eritrociti vecchi vanno incontro a lisi mentre a valori di 0,30% NaCl è presente la resistenza massima per la quale TUTTI gli eritrociti vanno incontro ad emolisi formando elementi peculiari detti ghost.

La presenza di ATP, ottenuto per glicolisi anaerobica, è necessaria affinché sia garantito il mantenimento del ferro allo stato ridotto, la forma biconcava, la concentrazione di Hb e via dicendo.

Reticolociti – Forme immature di eritrociti muniti ancora di mitocondri e ribosomi. La loro concentrazione è indice di attività emopoietica.

Emopoiesi

Nell’adulto è garantita dal midollo osseo rosso (sterno, pelvi, coste e vertebre) mentre nell’adolescente/bambino anche dal midollo osseo giallo che, nell’adulto, è invaso da tessuto adiposo. Nel feto, oltre che il midollo, presentano attività emopoietica fegato, milza e linfonodi.

In particolare, l’eritropoiesi è necessaria alla formazione di eritrociti a partire da cellule staminali totipotenti: nell’adulto sono prodotti 230 mld di eritrociti/die. L’eritropoietina (EPO), ormone sintetizzato a livello renale e, in piccola percentuale (10%) a livello epatico, stimola l’eritropoiesi.

All’interno degli eritrociti è presente Hb, necessaria al trasporto di O₂: essa è costituita da due catene omodimeriche. Nel feto sono presenti diverse tipologie di catene che rendono l’Hb più affine all’O₂ mentre, in alcuni casi patologici, occorrono variazioni delle catene (α o β), di origine genetica, alla base dello sviluppo di emoglobinopatie (es. talassemia o anemia falciforme).

L’Hb al suo interno contiene Fe²⁺ che rimane associato per 4 legami di coordinazione ad Hb e, per mezzo di un altro legame di coordinazione, lega O₂: è necessario che il ferro sia presente nella forma ridotta in quanto, altrimenti, non è in grado di legare O₂.

Il ferro, nell’organismo, si trova in forma di ferro emoglobinico (65%), ferro mioglobinico (3,5%), ferro di deposito (ferritina – forma di deposito tissutale del ferro- o emosiderina – rilevata dal metabolismo della ferritina) e ferro di trasporto (transferrina – proteina legante ferro –: si calcola la sideremia, concentrazione di transferrina, solitamente 30% legata al ferro).

OMEOSTASI dei livelli marziali – Mancano meccanismi di regolazione della clearance (velocità con la quale il sangue è depurato da un dato elemento) del ferro che, in ogni caso, viene escreto per mezzo di feci, urine e sudore. Condizioni di eccessiva introduzione di ferro consentono, per mezzo di meccanismi a feedback, di inibirne l’assorbimento mediante maggiore o minore produzione di IRP – iron regulatory protein – che inibisce sintesi della ferritina, quindi il deposito tissutale di ferro.

Gli eritrociti presentano sulla superficie antigeni che rendono conto della tipologia di gruppo sanguigno: il plasma produce agglutinine plasmatiche, responsabili dell’attacco di eritrociti con antigeni di superficie diversi rispetto a quelli del soggetto. Tra gli antigeni si considerano quelli della classe AB0 e quelli Rh (da considerare in caso di incompatibilità materno-fetale, ovvero quando il feto presenta farreo Rh diverso da quello materno).

Dopo un periodo di 120 giorni gli eritrociti vanno incontro a emocateresi (distruzione) da parte del famoso sistema reticolo-endoteliale: in questo sistema sono rilevate alcune componenti eritrocitarie quali lo ione ferro e Hb che viene metabolizzata a biliverdina bilirubina.

Leucociti

Promuovono le difese dell’organismo da organismi patogeni, tossine, sostanze estranee o molecole invecchiate. Le difese sono mediate da alcune azioni:

• Motilità ameboide – Consente ai leucociti di migrare all’esterno dell’endotelio capillare, per mezzo di specifici microtubuli citoplasmatici, al fine di giungere verso il focolaio dell’infezione (diapedesi). Questo evento è promosso da fattori dell’infezione (es. chemochine) che producono chemiotassi, in particolare dei leucociti.
• Fagocitosi – Inglobamento della molecola estranea all’interno di leucociti e altre cellule del sistema immunitario. Le molecole da fagocitare sono “segnalate” mediante opsonizzazione.
• Produzione di anticorpi – La capacità di produrre anticorpi, in presenza di molecole non-self, al fine di rendere queste ultime innocue.

Autoanticorpi

Anticorpi contro elementi self: può significare malattia auto-immune o sono prodotti transitoriamente per somiglianza elementi batterici con elementi self. In questa categoria di anticorpi sono identificati autoanticorpi specifici (es. anti-tiroide, anti-pancreatiche,…) o aspecifici (es. antinucleo).

• Anticorpi antinucleo (FAN) – Sono suddivisi in numerose categorie a seconda dell’elemento “attaccato” (es. RNA, DNA, anticentromero). Soggetti FAN-positivi non necessariamente sono affetti da patologia ma, in caso di elevata presenza di FAN si considerano quelli anti-dS DNA correlati al lupus e ACA (anticentromero) associati a sclerosi sistemica.
• Anticorpi antifosfolipidi (anticardiolipina e lupus anticoagulant) – Anticorpi contro i fosfolipidi di membrana o cofattori di queste molecole. La presenza di anticardiolipina dà luogo, in vivo, a fenomeni trombotici venosi o arteriosi.

Emostasi

Serie di reazioni biochimiche e cellulari volta ad impedire la perdita di sangue dai vasi. In questo processo sono coinvolti diversi sistemi (vasi, piastrine, cascata enzimatica della coagulazione e sistema fibrinolitico) che determinano quattro fasi (vascolare, piastrinica, coagulativa e fibrinolitica) che, agendo in parallelo e in stretta connessione consentono il fenomeno emostatico.

Affinché il fenomeno emostatico sia limitato alla sola sede di lesione osserviamo l’abbondante concentrazione di molecole di controllo della coagulazione: è importante, inoltre, considerare, che fenomeni emostatici avvengono di continuo nell’organismo pertanto, il fibrinogeno viene costantemente, in piccole dosi, convertito in fibrina che, a sua volta, viene rimossa per processo fibrinolitico. L’equilibrio tra eccesso e inibizione dell’emostasi è importante e scompensi determinano l’insorgere di fenomeni emorragici o trombolitici.

Trombosi

Processo per il quale si formano masse semisolide ancorate, in parte, all’endotelio. Tra i fattori coinvolti nella patogenesi dei trombi si individuano: alterazioni del flusso, alterazioni dell’endotelio e alterazione dei componenti ematici della coagulazione. Si distinguono trombi occlusivi (che ostruiscono il lume del vaso) dai trombi parietali (riducono il lume del vaso).

Emorragie

Patologie caratterizzate da fenomeni emorragici. Si distinguono quelle dovute a coinvolgimenti del sistema vascolare (congenite e acquisite) caratterizzate da porpore, ecchimosi o petecchie, quelle causate da difetto piastrinico (dato, a sua volta, da alterazioni midollari) e caratterizzate da porpore e sanguinamenti gravi e quelle caratterizzate da difetto nei fattori coagulativi (es. sindromi emolitiche, avitaminosi K).

Fase vascolare

Il primo fenomeno osservabile è la vasocostrizione, che correla con diminuzione del flusso ematico laddove è presente la lesione che, a sua volta, comporta maggior afflusso di piastrine e fattori della coagulazione, che è dovuta a risposta di fibrocellule muscolari allo stiramento applicato al vaso, attività dei nerva vasorum (sistema neurovegetativo vasomotore), liberazione di sostanze vasocostrittrici da parte di cellule endoteliali (all’inibizione del flusso turbolento) e da parte delle piastrine.

Fase piastrinica

La concentrazione piastrinica varia tra 150.000 e 400.000/mm³ e scompensi a questi valori sono indicati come piastrinopenia/trombocitopenia, nel caso di concentrazioni <100.000 o trombocitosi in caso di valori > 500.000/mm³.

Piastrine – Elementi anucleati derivati dalla frammentazione del megacariocito che, a sua volta, si sviluppa sotto l’azione stimolante della trombopoietina e dell’IL-11. Immesse in circolo durano sino a 12 giorni dopo le quali sono captate dai macrofagi del sistema R-E (reticolo-endoteliale). La forma discoidale delle piastrine è dovuta al citoscheletro (microfilamenti e microtubuli).

Sulla membrana piastrinica sono presenti lipo- e glicoproteine tra cui alcuni fosfolipidi di membrana (fattore piastrinico 3) responsabili dell’attività pro coagulante: questo fattore rende disponibile la fase solida su cui i fattori di coagulazione possono poggiarsi ed interagire al fine di attivare la cascata coagulativa. All’interno delle piastrine è presente il sistema tubulare denso (RE) ricco di Ca²⁺ e, inoltre, sono presenti lisosomi, granuli densi e granuli α.

Nella fase piastrinica è coinvolto anche l’endotelio vascolare: in condizioni fisiologiche stabilizza la fluidità del sangue affinché questo possa scorrere mentre a seguito di lesioni (si ha perdita di contatto tra le cellule endoteliali) esso stimola l’attività promeostatica. L’attivazione delle piastrine è causata dal contatto tra queste ed il sottoendotelio (normalmente entrano in contatto solo con le cellule endoteliali esposte sul lume del vaso). Una volta che le strutture sono entrate in contatto si distinguono diversi momenti:

• Adesione e attivazione piastrinica – L’adesione tra le piastrine ed il collagene sottoendoteliale dà l’avvio ai meccanismi di trasduzione del segnale. La diminuzione di flusso fa sì che le piastrine si spostino dal centro verso la periferia del vaso e, in tal modo, è facilitata la relazione tra piastrine-collagene. Il processo di adesione è inizialmente mediato da integrine, presenti sulla superficie piastrinica (quali l’integrina GpIa/Iia) capaci di legare il collagene: solitamente questi fattori non sono esposti sulla superficie delle piastrine e solo il contatto tra piastrina e sottoendotelio induce l’esposizione di tali fattori. Il ruolo di adesione più importante, tuttavia, è svolto da una proteina ricca di leucina nota come GpIb che, legando il fattore di von Willebrand (fattore solubile presente normalmente nel plasma)