Fisiologia

OMEOSTASI

L’omeostasi è un insieme di meccanismi che mantengono condizioni stabili del nostro organismo, cioè mantengono lo stato di benessere. È

un insieme di processi-meccanismi fisiologici che correggono tempestivamente le pertubazioni del sistema.

Il concetto di omeostasi si andato evolvendo nel tempo: all’inizio il fisiologo Costanza metteva lo stato di benessere ed equilibrio in

relazione soltanto all'ambiente interno, cioè a tutte le condizioni necessarie per mantenere la vita —>è come se si potevano compensare

tutte le variazioni considerando solo i meccanismi interni, cioè cellulari.

Successivamente Bernard ha messo in relazione l'ambiente interno (ambiente in cui vivono gli elementi che formano l’organismo, plasma e

liquidi corporei) con l'ambiente esterno (ambiente in cui vive l’organismo).

- Ambiente interno —> liquido intracellulare —> tutte le nostre cellule e quello è che all'interno delle nostre cellule; il liquido

intracellulare scambia con l'ambiente esterno (liquido extracellulare).

- Ambiente esterno —> liquido extracellulare —> scambia con l'ambiente esterno attraverso cellule di scambio e di protezione (es. cellule

cutanee).

La costituzione dell'ambiente esterno ed interno è differente nella loro composizione: la componente intracellulare rappresenta il 55-60%

del nostro peso corporeo mentre la componente extracellulare è del 40-45%.

- Ambiente intracellulare: tutto ciò che si trova all'interno della cellula sia i liquidi (es. citoplasma) che gli organuli.

- Ambiente extracellulare: contiene i liquidi corporei (es. acqua).

L'ambiente intracellulare scambia con l'ambiente extracellulare e quest'ultimo scambio con l’esterno. Abbiamo i cosiddetti organi

interfaccia come il sistema gastroenterico, i polmoni, i reni ecc…

I liquidi intracellulari sono minoritari rispetto ai liquidi extracellulari, infatti costituiscono solo il 20% del peso corporeo. La maggior parte

del liquido extracellulare è costituito dal plasma mentre la maggior parte del liquidò intracellulare lo ritroviamo a livello del citoplasma

delle cellule.

Mediante questi scambi è fondamentale mantenere l’equilibrio fra tutti i nostri compartimenti —> il concetto di omeostasi si è andato

evolvendo: non dobbiamo tenere in equilibrio solo alcuni parametri fissi in quanto le condizioni non sono fisse ma si trovano in un

equilibrio dinamico, che va continuamente bilanciato.

Il problema reale della fisiologia è la conoscenza dei meccanismi di regolazione dell’organismo, quindi meccanismi di

controllo feedback e feedforward.

- Feedback —> mettere in moto una serie di correzioni dopo che è successo qualcosa.

- Feedforward —> prevenire una variazione di un qualche parametro evitando che si esca dall’equilibrio.

Nel 1988 è stato introdotto il concetto di allostasi, in cui i parametri fisiologici del nostro organismo variano in continuazione e questa

variazione permette la regolazione del funzionamento che viene richiesto dal nostro sistema. È un concetto dinamico in cui non si tiene

conto solo delle variazioni interne ma anche delle variazioni di adattamento al di fuori di noi. È un concetto dinamico che tiene conto degli

adattamenti (all’ambiente) anche predittivi (feedforward).

Per mantenere l'omeostasi due grossi sistemi collaborano e interagiscono continuamente: il sistema nervoso e il sistema endocrino. Il

sistema nervoso riesce a comunicare con tutti i tessuti e gli organi dell'organismo mentre il sistema endocrino ha una coordinazione molto

fine delle risposte fisiologiche ogni volta che c’è un disturbo dell’equilibrio.

Le regolazioni omeostatiche avvengono con meccanismi a:

- Feedback Negativo: la risposta antagonizza lo stimolo iniziale. La maggior parte dei meccanismi di controllo dell’organismo sono a

feedback negativo.

- Feedback Positivo:la risposta aumenta lo stimolo iniziale e sposta il punto di riferimento (set point) della variabile (parametro). A lungo

andare può essere dannoso per l’organismo.

ADATTAMENTO: condizioni fisiche e capacità funzionali migliori; piccoli aumenti di affaticamento e debolezza in seguito ad esercizio

fisico sono seguiti da ipercompensazione durante il recupero.

Il nostro sistema di controllo cerca di proteggere la produzione eccessiva di radicali liberi mediante la regolazione endocrina. L'ipotalamo

produce degli ormoni, detti fattori rilascianti (releasing hormones, RH) che agiscono sull'ipofisi e stimolano la produzione di ormoni

particolari ipofisari (le ....tropine) che, a loro volta, agiscono sulle ghiandole bersaglio regolandone la produzione dei rispettivi ormoni che

agiscono sugli organi bersaglio variandone l’attività cellulare.

FISIOLOGIA CELLULARE

La cellula è la più piccola unità funzionale. Ogni tipo di cellula è specializzata per svolgere compiti specifici, ma tutte le cellule hanno

alcune caratteristiche in comune.

In particolare ci occuperemo delle cellule eccitabili (neurone, cellula muscolare) che hanno la capacità di reagire ad uno stimolo adeguato

con una variazione delle proprietà di membrana.

La membrana plasmatica:

- è formata da un bistrato lipidico, isolante e idrofobico, con immerse glicoproteine e proteine-canale che sono idrofiliche e permettono il

passaggio di cariche elettriche ed acqua da una parte all’altra della membrana stessa. Ci sono poi proteine strutturali che danno la forma

alla cellula stessa.

- separa l’ambiente intracellulare da quello extracellulare; i due ambienti sono qualitativamente simili, cioè contengono le stesse sostanze

(ioni, proteine, acqua) ma la distribuzione di queste sostanze da una parte all’altra della membrana è quantitativamente differente;

- è semipermeabile e dunque permette il passaggio di sostanze che avvengono secondo le leggi chimico-fisiche: diffusione passiva,

trasporto facilitato, trasporto attivo.

Trasporti transmembrana:

- Alcuni avvengono grazie a una proteina chiamata recettore, cioè capace di riconoscere una molecola che definiamo ligando; quando il

ligando si lega al recettore si forma il complesso “ligando-recettore” che dà inizio ad una risposta cellulare. In questo modo il complesso

ligando-recettore apre le proteine canale che consentono il passaggio dall’interno verso l’esterno o viceversa.

- Se le sostanze che devono attraversare la membrana hanno un peso molecolare più grande hanno bisogno di trasportatori di membrana

per poterla attraversare. Questi trasportatori sono definiti carrier (i carrier non formano mai un canale aperto tra i due versanti della

membrana vedi slide 5).

Diffusione passiva e diffusione facilitata: entrambe avvengono secondo gradiente, cioè il passaggio di sostanze da una parte all’altra della

membrana avviene dalla parte con concentrazione maggiore verso quella con concentrazione minore.

- Nella diffusione passiva (che implica l’utilizzo di canali ionici, quindi complesso ligando-recettore) il rapporto “gradiente di

concentrazione-velocità di diffusione” ha una relazione lineare.

- Nella diffusione facilitata (che implica l’utilizzo di proteine carrier) il rapporto “gradiente di concentrazione-velocità di diffusione” sarà

lineare solo fino a quando non si raggiunge la saturazione del trasportatore, cioè la diffusione dipende dalla disponibilità del

trasportatore e se esso è esaurito o saturato il trasporto non avverrà più.

Trasporto attivo: avviene anche contro gradiente di concentrazione o contro gradiente elettrico, ma ha bisogno di energia.

- La maggiore proteina fonte di energia è la pompa sodio-potassio che consuma ATP per permettere il passaggio del sodio dall’interno

verso l’esterno e del potassio dall’esterno verso l’interno della cellula (quindi contro gradiente), scambiando 3 ioni sodio per 2 ioni

potassio con consumo di 1 molecola di ATP.

- Trasporto attivo con simporto sodio/glucosio: sfrutta la bassa concentrazione di sodio, creata dalla pompa Na+/K+. Il carrier trasporta il

sodio all’interno della cellula legando contemporaneamente una molecola di glucosio, che entra all’interno della cellula contro gradiente

senza consumo diretto di energia. (vedi slide 8)

Trasporto delle macromolecole:

- Esocitosi: dall’interno della cellula verso l’esterno. Le molecole a grosso peso molecolare vengono impacchettate in vescicole

secretorie; successivamente la membrana della vescicola si fonde con quella plasmatica e il contenuto viene rilasciato all’esterno della

cellula. Il punto cruciale è l’aumento della concentrazione interna del calcio ionico.

- Endocitosi: dall’esterno della cellula verso l’interno. Le molecole a grosso peso molecolare che devono entrare nella cellula si

avvicinano alla membrana cellulare, la quale si rigonfia e le ingloba chiudendosi nuovamente in vescicole cosi che queste molecole

possono entrare a livello del citoplasma.

Distribuzione degli ioni ai lati della membrana:

La membrana plasmatica è semipermeabile, ovvero si fa facilmente attraversare da alcune sostanze e ioni ma non da altre. Questa

semipermeabilità crea una differente distribuzione di ioni e cariche elettriche all’interno e all’esterno della cellula. In particolare:

- All’interno della cellula si accumulano ioni potassio mentre all’esterno si accumulano ioni sodio;

- All’esterno avremo un’alta concentrazione di ioni cloro mentre all’interno una bassissima concentrazione;

- All’interno troviamo una grande concentrazione di cariche elettriche negative rappresentate dagli anioni proteici, che essendo molto

grandi non riescono ad attraversare la membrana cellulare.

Questa differente distribuzione di ioni e di cariche, (in particolare per quanto riguarda lo ione sodio e lo ione potassio è mantenuta dalla

pompa sodio-potassio che grazie al consumo di ATP mantiene un’altra concentrazione dello ione sodio all’esterno della cellula e un’alta

concentrazione dello ione potassio all’interno), è molto importante perché costituisce la base per creare una differenza di potenziale

elettrico tra interno ed esterno della cellula, con interno negativo dell’ordine di -70/-80 milliVolt che costituisce la base della nostra vita e

delle nostre cellule perché è questo che rende le nostre cellule capaci di rispondere a degli stimoli di qualsiasi tipo. La membrana cellulare,

specie quella delle cellule eccitabili, è come un condensatore: il doppio strato fosfolipidico non si fa attraversare da cariche elettriche

perché in condizioni di riposo i canali ionici che si fanno attraversare da acqua e ioni sono chiusi; la membrana accumula cariche elettriche

di segno opposto ai due lati, all’interno cariche negative (date dagli anioni proteici) e all’esterno cariche positive. Questo costituisce il

potenziale di riposo della nostra cellula che è di -70 millivolt (nelle cellule più grandi come quelle muscolari può arrivare fino a -80

millivolt).

Ogni ione ha un suo potenziale di equilibrio:

- Potassio: -75 millivolt (molto vicino al potenziale elettrico di riposo della membrana, e per questo quando cambiamo di poco la

differenza di concentrazione esterno/interno dello ione potassio la nostra membrana cambia le sue caratteristiche di eccitabilità)

- Sodio: +55 millivolt;

Se andiamo da -75 a +55 millivolt in quel punto non ci sarà più passaggio di ioni sodio da una parte all’altra della membrana, cioè lo ione

ha raggiunto il suo punto di equilibrio e ci sarà un flusso netto pari a 0. Lo stesso accade per il potassio.

Meccanismi di apertura dei canali ionici

I canali ionici mettono in comunicazione l’ambiente extracellulare con quello intracellulare:

- Canali ionici voltaggio dipendenti: si aprono per variazioni del livello di voltaggio;

- Canali ionici a controllo di ligando: si aprono quando una sostanza chimica si lega al recettore di membrana;

- Canali ionici a controllo meccanico: possono essere aperti per trazioni sulla membrana (meccanismo di apertura dei canali dei recettori

muscolari che ci fanno capire qual’è la lunghezza iniziale del nostro muscolo e la tensione).

Questi canali aprendosi permetteranno il passaggio degli ioni, quindi cambieranno lo stato della membrana e risponderanno allo stimolo.

Nel caso dei canali che dipendono dal legame con una sostanza chimica possiamo distinguere sostanze chimiche prodotte dalle nostre

cellule o dall’esterno.

Distinguiamo:

- Recettori ionotropi, in cui il legame del ligando con il recettore fa aprire il canale ionico immediatamente per permettere il passaggio di

una determinata sostanza (ricordiamo che il canale che per esempio fa passare il sodio non può far passare altre sostanze se non il

sodio);

- Recettori metabotropi, molto più complessi: possono essere a risposta rapida (ma non rapida come quelli ionotropi) attraverso

l’attivazione della proteina G che apre o chiude il canale ionico o a risposta lenta, con una cascata di secondi messaggeri: l’attivazione

della proteina G attiverà un altra proteina facilitatore o inibitore su un altro messaggero che porterà all’apertura o alla chiusura del

canale ionico. Vedi slide 14

ECCITABILITA’ CELLULARE

L’eccitabilità cellulare è la capacità delle nostre cellule di rispondere a stimoli adeguati.

La caratteristica principale delle cellule nervose e di quelle muscolari è quella di generare un potenziale di equilibrio o di riposo con una

negatività all’intento di circa -70 millivolt.

Ciò è dovuto dal fatto che la nostra membrana cellulare:

- è impermeabile a tutti gli ioni

- presenta canali passivi per il K+ , che quando si aprono permettono il passaggio dello ione specifico per diffusione senza il consumo di

energia; gli ioni K+ quindi escono per gradiente chimico

- non possono uscire dalla cellula soluti con carica negativa come gli anioni proteici

- sicrea cosi una differenza di potenziale

- gli ioni potassio usciti per diffusione passiva possono rientrare all’interno della cellula per gradiente elettrico, dato che l’interno è

negativo e lo ione K+ è positivo

- flussi di K+ in entrata e in uscita si equivalgono quando le forze opposte chimiche ed elettriche sono uguali

Questa condizione crea il potenziale di riposo. Il potenziale di riposo dipende da un bilanciamento tra flussi di K+ e Na+ tenendo conto dei

gradienti elettrico e chimico.

Nella membrana esistono anche dei canali passivi specifici per lo ione sodio Na+, il quale è più concentrato all’esterno; quindi quando si

apre il suo canale specifico il sodio tende ad entrare dall’esterno verso l’interno sia per gradiente chimico sia per gradiente elettrico.

Quando parliamo di trasporti attraverso il canale ionico è necessario che tale canale venga aperto e inoltre tutti i flussi avvengono

attraverso il loro gradiente, quindi non comportano il consumo di energia.

Proprietà passive di membrana

La membrana cellulare può essere paragonata a un circuito elettrico costituito da una capacità e una resistenza. La resistenza viene

rappresentata dai canali ionici che aprendosi permettono il passaggio delle cariche elettriche. Quando la membrana viene stimolata

risponde a questo stimolo attraverso delle variazioni del voltaggio della membrana, quindi avremo una variazione del potenziale di riposo.

Se forniamo alla nostra cellula delle cariche elettriche positive essa avrà una variazione del suo potenziale di riposo in senso positivo e

questa variazione prende il nome di depolarizzazione. Se invece forniamo all’interno della cellula delle cariche negative abbiamo una

variazione del potenziale di membrana ancora più negativo rispetto al potenziale di riposo e quindi si parlerà di iperpolarizzazione. Le

variazioni del voltaggio che registriamo sono direttamente proporzionai all’intensità di corrente che forniamo e alla durata (prima legge di

Ohm).

Risposta attiva: potenziale d’azione

Le caratteristiche di membrana sopracitate cambiano completamente quando forniamo un’intensità di corrente molto più ampia, fino a

depolarizzare la membrana ad un punto di potenziale chiamato potenziale soglia (generalmente intorno ai -55 millivolt) in cui la membrana

non si comporta più come un circuito elettrico con resistenza e capacità ma subentra la parte biologica della membrana, si aprono tutti i

canali voltaggio dipendenti e si genera una risposta che definiamo del tipo tutto o nulla la quale costituisce il potenziale d’azione della

membrana che è per le nostre cellule un’informazione, una risposta attiva ad uno stimolo che abbiamo fornito alla cellula. Se non

raggiungiamo il potenziale di soglia possiamo avere dei potenziali depolarizzanti o iperpolarizzanti che definiamo potenziali elettrotonici i

quali sono più lenti e graduati e sono direttamente proporzionali all’intensità di corrente e alla durata dello stimolo fornito. Il potenziale

d’azione invece è una risposta tutto o nulla molto rapida, nel sistema nervoso questi durano 1-2 millisecondi (nel cuore invece durano un

po di più) e hanno la caratteristica di passare lo 0 e depolarizzarsi fino a far diventare l’interno della membrana positivo raggiungendo i

+55 millivolt (che è il potenziale di equilibrio dello ione sodio).

Fasi del potenziale d’azione

Il potenziale d’azione dipende da due conduttanze: la corrente del sodio e la corrente del potassio. Partiamo da un potenziale di riposo di -

70 millivolt, successivamente forniamo uno stimolo (per esempio uno stimolo chimico) cosi che si apriranno dei canali ligando-dipendenti

per il sodio; il sodio comincia ad entrare nella cellula ed essendo uno ione positivo depolarizza cosi da rendere l’interno della membrana

più positivo; si raggiunge il potenziale soglia, a questo punto si aprono i canali voltaggio-dipendenti dello ione sodio che dipendono dalle

variazioni del voltaggio; il sodio entra all’interno della cellula fino a raggiungere il punto di equilibrio dello ione sodio: se u