Fisiologia

La fisiologia

La fisiologia è lo studio delle normali funzioni di un organismo vivente e delle parti che lo compongono. La fisiologia e l'anatomia furono introdotte nel mondo occidentale dagli antichi Greci e per secoli furono le uniche scienze mediche di base. Fisiologia significa letteralmente "studio della natura".

Mentre Aristotele (384-322 a.C.) usò tale parola per descrivere il funzionamento di tutti gli organismi viventi, Ippocrate (460-377 a.C.), il padre della medicina, associò a questa parola il significato di "potere curativo della natura". Attualmente il termine è di nuovo usato per riferirsi alle funzioni degli organismi viventi (uomini, animali, piante).

La fisiologia studia, in particolare, i meccanismi che regolano e controllano le più importanti proprietà dei sistemi viventi. Nel 500 a.C. Empedocle di Agrigento affermò che l’equilibrio determina la salute, mentre la mancanza di equilibrio determina la malattia. Secondo l’antica dottrina filosofica cinese (Taoismo) la salute è il risultato di un equilibrio tra forze yang e forze yin e la mancanza di equilibrio tra queste due forze conduce alla malattia.

Nella seconda metà dell’800, Claude Bernard formulò il concetto di ambiente interno, evidenziando che le cellule degli organismi multicellulari si trovano a contatto con un ambiente interno liquido, il liquido intracellulare, a composizione diversa dal mezzo extracellulare. Egli richiamò l’attenzione sull’importanza della costanza del mezzo interno introducendo il concetto di omeostasi.

Livelli di organizzazione

Per comprendere come il corpo umano funzioni bisogna esaminare le parti che lo compongono. È evidente però che la fisiologia comprende molteplici livelli di organizzazione e si occupa in particolare dell’integrazione funzionale tra i vari sistemi. Integrare significa unire fra loro vari elementi per creare un sistema unificato.

Nonostante il corpo umano sia adattato a confrontarsi con un ambiente esterno variabile, le singole cellule sono molto poco tolleranti ai cambiamenti. La maggior parte delle cellule è però separata dall’ambiente esterno da una zona cuscinetto rappresentata dal liquido extracellulare che è l’ambiente interno dell’organismo. Si sono perciò evoluti numerosi meccanismi finalizzati a mantenere costante la composizione del liquido extracellulare.

La capacità dell'organismo di mantenere una stabilità interna è definita omeostasi (homeo-, simile + stasis, condizione). L’omeostasi è la capacità di mantenere costanti alcune variabili fisiologiche, anche a fronte di significativi cambiamenti dell’ambiente interno ed esterno.

Nell’uomo numerose variabili fisiologiche sono mantenute entro limiti ristretti da processi attivi, come ad esempio pressione sanguigna, temperatura corporea, composizione ionica del plasma, livello ematico del glucosio, quantità di O₂ e CO₂ presenti nel sangue ecc. L'omeostasi viene mantenuta grazie a complessi meccanismi di controllo a feedback.

Feedback e omeostasi

Se una qualsiasi variabile esce dall’intervallo desiderato, si attivano sensori specializzati che inviano un segnale ad un centro di integrazione. Tale centro (cellula nervosa o endocrina) valuta l’informazione che arriva dai sensori e inizia una risposta finalizzata a riportare la variazione nell’intervallo corretto agendo sugli effettori. Esistono sistemi di controllo locale e vie di controllo riflesse. I meccanismi a feedback consentono di regolare e tenere costanti alcune variabili fisiologiche, anche a fronte di significativi cambiamenti dell'ambiente interno ed esterno.

Quando il sensore registra un cambiamento nello stato del sistema controllato, questo produce un segnale di errore proporzionale alla differenza tra il punto di regolazione al quale il sistema deve essere mantenuto e lo stato reale del sistema. Il segnale di errore è poi sia amplificato che invertito. Il segnale invertito che costituisce l’uscita dell’amplificatore viene rinviato al sistema dove provvede a compensare la perturbazione. Il sistema si oppone quindi alla variazione di un certo parametro e agisce riportando tale parametro nell’ambito fisiologico. Si mantiene così l’omeostasi.

Nei sistemi di controllo a feedback negativo, l’aumento di un parametro provoca la diminuzione del parametro stesso: mantenimento dell’omeostasi. Mentre per il feedback positivo, il segnale in uscita dall’amplificatore, quando ritorna al sistema controllato, produce lo stesso effetto della perturbazione originaria e pertanto causa un rafforzamento della perturbazione stessa sul sistema controllato. Il sistema amplifica la variazione di un certo parametro. Non viene mantenuta l’omeostasi, ma si tende al cambiamento progressivo in una direzione. Il feedback positivo porta al cambiamento progressivo in una direzione: es. insorgenza del potenziale d’azione.

La ricerca fisiologica si è posta come obiettivo principale lo studio dei meccanismi che governano l'omeostasi, a tutti i livelli di organizzazione in modo da avere una visione unificata della funzione dei tessuti, cellule, molecole che permetta di comprendere il comportamento dell'organismo nel suo complesso.

La fisiologia studia

• Molecole
• Cellule
• Tessuti
• Organi
• Interazioni dell’organismo con il mondo esterno

A tutti questi livelli di organizzazione, studio dell’esecuzione e del coordinamento funzionale: regolazione e comunicazione.

La fisiologia integra le funzioni individuali di tutte le varie cellule del corpo in un unico complesso funzionale che è l’organismo. Le proprietà dell’organismo nel suo complesso non sono date semplicemente dalla somma delle proprietà delle singole parti che lo compongono. L’organizzazione comporta la creazione di proprietà nuove. Un sistema organizzato ha proprietà che gli derivano sia dalle parti componenti sia dalla sua specifica organizzazione. La fisiologia integra funzione e processo (come e perché) in un quadro coerente.

Sistemi di scambio

Quattro sistemi scambiano materiale tra gli ambienti esterno ed interno:

• Sistema respiratorio: scambia gas
• Sistema digerente: assorbe nutrienti ed acqua ed elimina gli scarti
• Sistema urinario: rimuove l’eccesso di acqua e il materiale di scarto
• Sistema riproduttivo: produce i gameti

I principali organi di questi quattro sistemi sono cavi, cioè questi spazi interni sono essenzialmente un’estensione dell’ambiente esterno. Il sistema nervoso ed endocrino coordinano le funzioni dell’organismo.

Proprietà emergenti

La sfida attuale della fisiologia è quella di integrare l’informazione che origina da diversi sistemi in un quadro globale delle funzioni vitali.

Una proprietà emergente è una proprietà del sistema che non è deducibile dalla conoscenza delle proprietà delle singole parti del sistema stesso. Cioè le proprietà dell’organismo nel suo insieme non sono date semplicemente dalla somma delle proprietà delle singole parti che lo compongono. L’organizzazione comporta la creazione di proprietà nuove. Quindi un sistema organizzato ha proprietà che gli derivano sia dalle parti componenti che dalla sua specifica organizzazione. Ad ogni livello dell’organizzazione biologica si rinvengono particolari proprietà che non sono presenti ai livelli inferiori: le proprietà emergenti che hanno origine dell’interazione fra gli elementi costituenti.

Esempi di proprietà funzionali che “emergono” grazie allo stabilirsi di elaborate interazioni sono la memoria, l’apprendimento, la coscienza e le emozioni quali l’odio e l’amore. Queste prestazioni derivano da interazioni che si realizzano nel cervello umano tra 10¹² cellule nervose (neuroni) connesse tramite 10¹⁵ punti di contatto (sinapsi). Ovviamente, nessun neurone, da solo, può garantire tali prestazioni, quindi i neurobiologi non avrebbero mai potuto fare luce sulle emozioni umane se avessero limitato il loro studio al singolo neurone.

Il liquido extracellulare (LEC)

Il liquido extracellulare è composto da plasma sanguigno e dal liquido interstiziale.

Membrana cellulare

Dimensioni delle cellule: 1 m = 10¹⁰ Armstrong (Å) / 1 Å = 0.1 nm.

Le membrane plasmatiche: le membrane sono strutture dotate di notevole fluidità costituite da un doppio strato fosfolipidico in cui “fluttuano” gran parte delle molecole proteiche. La proporzione in cui lipidi e proteine sono presenti nella membrana dipende dal tipo di cellula o di organello al quale la membrana stessa appartiene.

Modello a mosaico fluido (Singer e Nicolson): doppio strato fosfolipidico (fluido a 37 °C) in cui sono immerse, parzialmente o totalmente, le molecole proteiche. La membrana plasmatica permette di mantenere la composizione intracellulare diversa da quella extracellulare. Contiene enzimi, recettori, canali e antigeni che permettono l’interazione con altre cellule e molecole. Le membrane sono strutture dinamiche.

Le funzioni della membrana plasmatica:

• Isolamento fisico: separazione tra liquido intracellulare (citosol) e liquido extracellulare
• Regolazione degli scambi con l'ambiente: ioni, nutrienti, cataboliti, prodotti di secrezione
• Comunicazione tra cellula e ambiente: la membrana contiene recettori, antigeni
• Supporto strutturale: alcune proteine della membrana cellulare sono legate a proteine del citoscheletro, allo scopo di mantenere la forma della cellula. Esistono poi giunzioni specializzate tra cellule adiacenti o tra cellule e matrice extracellulare

I lipidi di membrana

I fosfolipidi di membrana possono formare doppi strati, micelle o liposomi. I tre principali tipi di lipidi presenti nella membrana sono:

• Fosfogliceridi, caratterizzati da uno scheletro di glicerolo
• Sfingolipidi che hanno scheletri costituiti da sfingosina, le loro teste possono essere fosfolipidi o glicolipidi
• Steroli, come il colesterolo, che sono apolari e solo leggermenti idrosolubili

I fosfogliceridi e gli sfingolipidi sono anfipatici. I lipidi anfipatici possiedono un’estremità idrofilica (solubile in acqua) ed un’estremità idrofobica (insolubile in acqua). Le teste polari si orientano verso l’acqua mentre le code apolari si orientano l’una verso l’altra essendo attratte dalle forze di Van der Waals.

La molecola di sterolo si adatta perfettamente tra le code idrocarburiche dei fosfolipidi e dei glicolipidi e aumenta la viscosità della fase centrale idrocarburica delle membrane. In questo modo il colesterolo regola la fluidità della membrana rendendo il doppio strato meno fluido, ma più resistente. I fosfolipidi sono orientati verso il citosol o l’esterno della cellula, dove per “esterno” si intende sia l’ambiente extracellulare che il lume di vescicole o compartimenti interni. A causa della “testa” carica, i fosfolipidi non possono spontaneamente traslocare da un versante all’altro del doppio strato lipidico.

Sintesi e distribuzione dei fosfolipidi

La sintesi dei fosfofolipidi avviene unilateralmente (cioè su un solo versante del doppio strato lipidico) nel reticolo endoplasmatico: un enzima “scramblasi” ridistribuisce i neofosfolipidi equiparandone il numero tra i due strati lipidici di membrana. Un altro enzima, detto Flippasi, usa ATP per indurre specifiche traslocazioni (flip-flop) e generare la distribuzione asimmetrica dei fosfolipidi sulla membrana plasmatica.

L’orientamento della Sfingomielina (o dei gangliosidi, vedi immagini successive) è indotto dalla sua sintesi nel Golgi: poiché il lume del Golgi corrisponde topologicamente all’esterno della cellula (è un ambiente non citosolico), questo particolare fosfolipide è esposto sul versante extracellulare della membrana plasmatica (o di vescicole di esocitosi). La Sfingomielina è “più lunga” degli altri fosfolipidi e, per non lasciare esposti tratti alifatici all’ambiente acquoso del citosol, tende ad aggregarsi.

Asimmetria del doppio strato

1. Differenza significativa di carica fra le due metà del doppio strato.
2. L’asimmetria dei fosfolipidi nelle membrane è usata per distinguere fra cellule vive e morte.

Fluidità delle membrane cellulari

Come si forma un doppio strato a partire da un monostrato? Traslocatori di fosfolipidi: enzimi essenziali che catalizzano il rapido flip-flop dei fosfolipidi da un monostrato all’altro.

Ruolo del colesterolo: la fluidità del doppio strato dipende dalla sua composizione. Come si vede, il colesterolo si interpone tra fosfolipidi, esponendo il gruppo ossidrilico verso l’ambiente acquoso. La componente strutturale idrofobica interagisce con le catene aciliche dei fosfolipidi. Questa interposizione disturba il compattamento dei fosfolipidi e, quindi, la membrana risulta più fluida. Poiché, comunque, l’interazione coi fosfolipidi è forte, la membrana risulta anche più resistente agli stimoli meccanici (che tenderebbero a rompere l’assetto di doppi strati composti unicamente da fosfolipidi, con disfacimento della membrana).

È molto importante notare, però, che un accumulo di colesterolo può risultare in interazioni colesterolo-colesterolo, che sono talmente forti che la membrana diventa rigida: questa caratteristica non consente di assorbire la forza di un impatto meccanico mediante dissipazione nella fluidità; perciò, la rigidità acquisita con l’accumulo di colesterolo corrisponde a fragilità della membrana. Le malattie di accumulo del colesterolo sulla membrana plasmatica (che è proprio il sito dove viene inserito circa 80-90% del colesterolo cellulare) sono dovute ad aumentata sintesi endogena (che avviene nel fegato, nel cervello e nel surrene), esaurimento dei siti “di scorta” (granuli intracellulari), inefficiente allontanamento dalla cellula (con specifici meccanismi di rimozione e trasporto) e, infine, eccessiva deposizione di colesterolo esogeno (mediata da specifici trasportatori lipoproteici, come descritto sotto).

Colesterolo e trasporto

La deposizione del colesterolo sulle membrane è necessaria per la maggior parte delle cellule, che non sono in grado di sintetizzarlo; esso viene trasportato (assieme ad altri tipi di lipidi) da grandi lipoproteine, composte dal cargo lipidico e apoproteine (dette Apo; in particolare le lipoproteine che lo smistano a tutte le cellule si chiamano Low Density Lipoproteins, LDL, e contengono essenzialmente ApoB e ApoE); le LDL trasportano direttamente dal fegato colesterolo di origine sia epatica (endogeno) che alimentare (esogeno).

L’allontanamento dell’eccesso di colesterolo cellulare (“trasporto inverso del colesterolo”, detto RCT) comincia tramite proteine specifiche transmembranarie che richiedono ATP e si chiamano perciò ABC (ATP-Binding Cassette); le proteine ABC lo estirpano dalla membrana e lo cedono a particolari Apo: questo trasporto riguarda il colesterolo in forma libera e ApoA-I, ApoE e (nel cervello) ApoJ; queste specifiche Apo stimolano anche l’esterificazione del colesterolo (prodotta dall’enzima LCAT): gli esteri riempiono l’interno delle particelle lipoproteiche, che così riescono a trasportare in circolo una quantità maggiore di colesterolo. Queste lipoproteine portano un cargo lipidico inferiore a quello delle LDL e, perciò, sono più pesanti (dato che il peso dipende dal rapporto proteina/lipidi): esse sono dette High Density Lipoproteins (HDL) e veicolano con la circolazione il colesterolo al fegato, che lo trasforma in acidi biliari (che sono riversati nell’intestino con la bile) per l’eliminazione dal corpo.

Colesterolo

• Origine alimentare
• Sintesi de novo: fegato, intestino
• Precursore di: sali biliari, ormoni steroidei, vitamina D
• Funzioni: costituente essenziale delle membrane plasmatiche

Lipoproteine a bassa densità (LDL): “colesterolo cattivo”. Lipoproteine ad alta densità (HDL): “colesterolo buono”.

Esistono lipoproteine con densità più bassa delle LDL (e sono dette Very Low Density Lipoproteins, VLDL) o con densità intermedia tra LDL e HDL (Intermediate Density Lipoproteins, IDL). Il colesterolo alimentare deriva dall’intestino e viene immesso in circolo con grandi lipoproteine detta Chilomicroni. La eterogeneità della popolazione delle lipoproteine è dovuta ad interconversioni (promosse da enzimi come LCAT e CETP, che rispettivamente inseriscono nelle LDL colesterolo rimosso dalle HDL o scambiano esteri di colesterolo delle HDL con trigliceridi delle LDL) ed è caratterizzata dal tipo di Apo esposte su ciascuno specifico tipo di particella. Il tipo di Apo esposta, dunque, serve per l’interazione con ABC, enzimi, recettori di specifiche cellule bersaglio.

Lipoproteine a bassa densità (LDL): “colesterolo cattivo” (livelli ottimali < 100 mg/dl). Lipoproteine ad alta densità (HDL): “colesterolo buono”.

Trasporto inverso del colesterolo: l’Apolipoproteina B si trova sulle LDL ed è riconosciuta da specifici recettori cellulari coinvolti nella endocitosi mediata da recettore delle LDL. L’Apolipoproteina A-I promuove l’efflusso di colesterolo dalle cellule periferiche. Attiva LCAT, enzima che catalizza l’esterificazione del colesterolo rilasciato dalle cellule. L’Apolipoproteina E lega specifici recettori epatici, regolando lo smaltimento delle lipoproteine al fegato.

Aterosclerosi

L’aterosclerosi è la prima causa di morte nel mondo occidentale, causando più decessi del cancro. Diversi sono i fattori di rischio: fumo, ipertensione, obesità, diabete, eccesso di colesterolo.

Aterosclerosi: come si forma una placca? 1. Disfunzione endotelial